BIOLOGIE DES ANOMALIES DE L HÉMOSTASE

RAPPORT D ÉVALUATION TECHNOLOGIQUE BIOLOGIE DES ANOMALIES DE L HÉMOSTASE TOME VI : DÉTECTION D UN ANTICOAGULANT DE TYPE LUPIQUE Juillet 2011 Service évaluation des actes professionnels - 1 -

Ce rapport d évaluation est téléchargeable sur www.has-sante.fr Haute Autorité de Santé Service communication 2, avenue du Stade de France 93218 Saint-Denis La Plaine CEDEX Tél. : +33 (0)1 55 93 70 00 Fax : +33 (0)1 55 93 74 00 Ce rapport a été validé par le Collège de la Haute Autorité de Santé en juillet 2011. Haute Autorité de Santé 2011. - 2 -

Cette évaluation de dix actes de biologie mesurant les anomalies de l hémostase a donné lieu à la rédaction de sept documents : Temps de saignement (épreuve de DUKE et tests d IVY) TOME I Temps de thrombine et correction du temps de thrombine TOME II Test photométrique d agrégation plaquettaire TOME III Recherche d anticorps antifacteur 4 plaquettaire dans le cadre d une thrombopénie induite par l héparine TOME IV Recherche et titrage d inhibiteur contre les facteurs anti-hémophiliques TOME V Détection d un anticoagulant de type lupique TOME VI Recherche de la mutation G1691A du gène du facteur V (FV de Leiden) et de la mutation G20210A du gène du facteur II TOME VII Le présent document est consacré à l évaluation de la détection d un anticoagulant de type lupique. - 3 -

L ÉQUIPE Ce document a été réalisé par M me le D r Aurélie PACULL, docteur en pharmacie, chef de projet au Service évaluation des actes professionnels, avec l orientation de M. le D r Denis Jean DAVID, docteur ès sciences, adjoint au chef de service, et de M me le D r Sun Hae LEE- ROBIN, chef de service. M me le P r Marie-Christine BENE, membre de la Commission nationale d évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé, a été le membre référent de cette évaluation. La recherche documentaire a été effectuée par M me Sophie DESPEYROUX, documentaliste, avec l aide de M me Renée CARDOSO, avec l orientation de M me Christine DEVAUD, adjoint au chef de service, et de M me le D r Frédérique PAGES, docteur ès sciences, chef de service. L organisation logistique et le travail de secrétariat ont été réalisés par M me Stéphanie BANKOUSSOU. Pour tout contact au sujet de ce rapport : Tél. : 01 55 93 71 12 Fax : 01 55 93 74 35 Courriel : contact.seap@has-sante.fr - 4 -

TABLE DES MATIÈRES L ÉQUIPE...4 LISTE DES ABREVIATIONS...7 TEXTE COURT DU RAPPORT D ÉVALUATION «BIOLOGIE DES ANOMALIES DE L HÉMOSTASE : RECHERCHE ET TIRAGE D INHIBITEUR CONTRE LES FACTEURS ANTI- HÉMOPHILIQUES»...11 INTRODUCTION...13 MÉTHODE D EVALUATION...14 I. RECHERCHE DOCUMENTAIRE...14 I.1 Méthode...14 I.1.1 Contexte...14 I.1.2 Evaluation...14 I.2 Résultats...15 II. SÉLECTION DES DOCUMENTS IDENTIFIÉS...15 II.1 PREMIÈRE SÉLECTION DES DOCUMENTS IDENTIFIÉS PAR LA RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE...15 II.2 SÉLECTION DES DOCUMENTS ANALYSÉS DANS CE RAPPORT : CRITÈRES DE SÉLECTION ET RÉSULTATS...15 II.2.1 Critères de sélection...15 II.2.2 Résultats...16 III. EXPERTS RELECTEURS...16 CONTEXTE...16 I. PATHOLOGIE...17 II. CONDITIONS ACTUELLES DE PRISE EN CHARGE PAR L ASSURANCE MALADIE...17 III. IDENTIFICATION DANS LES NOMENCLATURES ÉTRANGÈRES...18 RÉSULTATS DE L'ÉVALUATION...18 I. ANALYSE DE LA LITTÉRATURE...19 I.1.1 Littérature analysée...19 I.1.2Résultats de l analyse de la littérature relatifs à l intérêt diagnostique de la technique...20 I.1.3 Sécurité et complication de l acte...28 II. COMMENTAIRES DES EXPERTS RELECTEURS...29 CONCLUSION...29 ANNEXES...30 I. MÉTHODE GÉNÉRALE D ELABORATION D UN RAPPORT D ÉVALUATION D UNE TECHNOLOGIE DE SANTÉ...31 II. METHODE D ELABORATION DE L ARGUMENTAIRE DE LA CNAMTS...32 II.1 Actes inscrits à la NABM...32 II.2 Actes non inscrits à la NABM...32 II.3 Constitution d un dossier de saisine de la HAS en vue d inscription/modification/suppression d un acte à la NABM - Données à fournir...33 II.3.1 Pathologie ou acte concerné...33 II.3.2Année d introduction à la NABM (en cas de suppression)...33 II.3.3 Chiffres d activité :...33 II.3.4 Performances des actes anciens et nouveaux...33 II.3.5 Méthodes analytiques...33 II.3.6 Interprétation et rédaction du résultat...33-5 -

II.3.7 Références...33 III. ARGUMENTAIRE DE LA CNAMTS - FÉVRIER 2010...34 IV. RECHERCHE DOCUMENTAIRE DE LA HAS...37 IV.1 Bases de données bibliographiques...37 IV.2 Sites consultés (pour l ensemble de la demande d évaluation)...38 IV.3 Veille...38 V. EXPERTS RELECTEURS...40 RÉFERENCES...40-6 -

LISTE DES ABRÉVIATIONS AAP ACC ACCF ACCP acl ACOG AICE AINS AFSSAPS AHRQ AL AHA AHCDC AMM : Médicament antiagrégant plaquettaire : American College of Cardiology : American College of Cardiology Foundation : American College of Chest Physicians : Anticorps anticardiolipide : American College of Obstetrics and Gynecology : Italian Association of haemophilia centers : Anti-inflammatoires non stéroïdiens : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé : Agency for Healthcare Research and Quality : Anticoagulant lupique : American Heart Association : Association of Hemophilia Clinic Directors of Canada : Autorisation de mise sur le marché Anti-β2GP1 : Anticorps anti-β2glycoprotéine 1 apl ASH AVK BCSH BSH CAP CHAP CIVD CLSI : Anticorps antiphospholipides : American Society of Hematology : Antivitamines K : British Committee for Standards in Haematology : British Society of Haematology : College of American Pathologists : Commission de hiérarchisation des actes et prestations : Coagulation intravasculaire disséminée : Clinical and Laboratory Standard Institute - 7 -

CHU CNAMTS CRPP drvvt ELISA EP ESC FII : Centre hospitalier universitaire : Caisse nationale d assurance maladie des travailleurs salariés : Centre de référence des pathologies plaquettaires : Temps de venin vipère Russel dilué : Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay : Embolie pulmonaire : European Society of Cardiology : Facteur II F4P/PF4 : Facteur 4 plaquettaire/platelet Factor 4 FV FVL FAH FBR GEHT HBPM HELLP HIPA HMZ HNF HTZ Ig ISTH ITI JCPA MTEV : Facteur V : Facteur V de Leiden : Facteur antihémophilique : Facteur biologique de risque : Groupe d étude sur l hémostase et la thrombose : Héparine de bas poids moléculaire : Hemolysis Elavated Liver Enzymes and Low Platelets : Test d activation plaquettaire induite par l héparine : Homozygote : Héparine non fractionnée : Hétérozygote : Immunoglobuline : International Society on Thrombosis and Haemostasis : Induction d une tolérance immune : Journée cumulée en présence d antigène : Maladie thromboembolique veineuse - 8 -

NA NABM NASCOLA NHLBI NP NR QMP-LS PCa PCI PCS PDF PL PPP PRP RCP ROC RPCa SAPL SCAI SFAR SFH SFMV SISET SRA SSC : Non applicable : Nomenclature des actes de biologie médicale : North American Specialized Coagulation Laboratory Association : National Heart Lung and Blood Institute : Numération plaquettaire : Non renseigné : Quality management Program-Laboratory Service : Protéine C activée : Angiographie coronaire percutanée (Percutaneous Coronary Intervention) : Polish Cardiac Society : Produit de dégradation du fibrinogène : Phospholipides : Plasma pauvre en plaquettes : Plasma riche en plaquettes : Recommandations pour la pratique clinique : Receiver Operating Characteristic : Résistance à la protéine C activée : Syndrome des antiphospholipides : Society for Cardiovascular Angiography and Intervention : Société française de réanimation : Société française d hémotologie : Société française de médecine vasculaire : Italian Society for Thrombosis and Haemostasis : Test de libération de sérotonine radiomarquée : Scientific and Standardization Committee - 9 -

TCA TIH TQ TS TT TVP UB UKHCDO UNCAM VWD VWF : Temps de céphaline + activateur : Thrombopénie Induite par l Héparine : Temps de Quick : Temps de saignement : Temps de thrombine : Thrombose veineuse profonde : Unité Bethesda : United Kingdom Haemophilia Centre Doctors' Organization : Union nationale des caisses d assurance maladie : Maladie de Willebrand (Von Willebrand Disease) : Facteur Willebrand (Von Willebrand Factor) - 10 -

TEXTE COURT DU RAPPORT D ÉVALUATION : «BIOLOGIE DES ANOMALIES DE L HÉMOSTASE : DÉTECTION D UN ANTICOAGULANT DE TYPE LUPIQUE» L hémostase constitue l ensemble des mécanismes qui assurent la prévention des saignements spontanés et l arrêt des hémorragies par réparation de la brèche vasculaire. La CNAMTS a saisi la HAS afin d évaluer l intérêt de différents tests biologiques des anomalies de l hémostase, en vue de l actualisation du chapitre de la Nomenclature des actes de biologie médicale (NABM), regroupant les actes de biologie médicale consacré à mesurer les anomalies de l hémostase (sous-chapitre 5-02). Ces tests sont : le temps de saignement (épreuve de Duke, test d Ivy incision ou test d Ivy 3 points), le temps de thrombine et la correction du temps de thrombine, le test photométrique d agrégation plaquettaire, la recherche d anticorps antifacteur 4 plaquettaire, dans le cadre d une suspicion de thrombopénie induite par l héparine de type II, la recherche et le titrage d inhibiteur contre les facteurs antihémophiles, la recherche et l identification d un anticoagulant de type lupique, la recherche de la mutation G1691A du gène du facteur V (facteur de Leiden) et de la mutation G20210A du gène du facteur II, dans le cadre de la recherche de facteurs de risque de la maladie thromboembolique veineuse. Cette évaluation est fondée sur l analyse critique de la littérature réalisée par la Haute Autorité de Santé, et relue par des experts en hémostase. Elle prend également en compte les arguments d un groupe d experts réunis par la CNAMTS, et sur lesquels la CNAMTS a fondé sa saisine. Ce document présente l évaluation de la recherche et l identification d un anticoagulant de type lupique. La maladie thromboembolique veineuse (MTEV), dont les deux formes principales sont les thromboses veineuses profondes (TVP) et les embolies pulmonaires (EP), est une affection complexe, résultant de l interaction de nombreux facteurs de risque génétiques et environnementaux qui constituent une prédisposition individuelle aux événements thrombotiques. En France, l incidence annuelle de la TVP serait de 120 pour 100 000, et celle de l EP entre 60 et 111 pour 100 000. La MTEV serait responsable d une mortalité de 7,2 pour 100 000. Chez les femmes enceintes, la prévalence de la MTEV serait de 1 cas pour 1 000 à 2 000 grossesses. De nombreuses études ont démontré une association entre la MTEV et certains facteurs biologiques de risque (FBR), dont le syndrome des antiphospholipides (SAPL) qui est une des causes acquises de thrombophilie et donc de MTEV. L évaluation de cet acte est fondée sur l analyse critique de la littérature composée de 6 documents, dont 4 recommandations, un rapport d évaluation technologique de la HAS de 2006 et un document de prise de position 1, ainsi que la relecture de 3 experts en hémostase. Le SAPL est défini par l association : - d un critère clinique : thrombose vasculaire ou pathologie obstétricale ; - et d un critère biologique mettant en évidence la présence d anticorps antiphospholipides hétérogènes : anticorps anticardiolipide (acl), anticorps anti-β2glycoprotéine 1 (antiβ2gpi) ou anticoagulant lupique (AL). 1 Document de prise de position type «position paper.» - 11 -

Selon les différents documents analysés, la détection de l anticoagulant lupique se fait en plusieurs étapes : le dépistage, la démonstration d un effet inhibiteur, et la confirmation. Il nécessite la réalisation de deux tests de coagulation (lors de l étape de dépistage) basés sur des principes différents : - les tests recommandés sont en premier le temps de venin de vipère Russel dilué, et en second le temps de céphaline activée par la silice en présence de faibles concentrations de phospholipides ; - les indications de la détection d un anticoagulant lupique, de manière générale, sont les thromboses vasculaires (accident thromboembolique veineux ou artériel chez des patients âgés, accident thromboembolique veineux provoqué chez le sujet jeune, accident thromboembolique veineux non provoqué ou accident thromboembolique artériel non expliqué chez le sujet jeune de moins de 50 ans, thrombose dans des sites inhabituels, thrombose chez des patients atteints de maladie auto-immune, premier épisode de MTEV non provoquée survenu avant 60 ans, MTEV provoquée ou non chez les femmes en âge de procréer, toute récidive de TVP proximale et/ou EP provoquée ou non dont le premier épisode est survenu avant 60 ans, toute récidive de TVP distale non provoquée, épisode de thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire sans cause apparente, récidive de thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral ou thrombose artérielle périphérique en l absence de facteur de risque, thromboses artérielles récidivantes malgré un traitement anticoagulant préventif, lupus érythémateux systémique) et/ou les pathologies obstétricales (fausses couches spontanées précoces multiples, mort intra-utérine tardive chez des patients atteints de maladie auto-immune, pré-éclampsie précoce ou sévère ou insuffisance placentaire sévère, mort intra-utérine inexpliquée, retard de croissance intra-utérin sévère inexpliqué chez des femmes ayant un antécédent de MTEV ainsi que chez les femmes enceintes asymptomatiques avec une histoire familiale de MTEV ou de thrombophilie héréditaire) ; - il est recommandé de répéter un test positif au moins 12 semaines après le test initial pour vérifier la persistance de l anticoagulant lupique ; - le résultat doit toujours comporter une évaluation biologique complète du profil de SAPL avec recherche des anticorps anticardiolipides et anti-β2 glycoprotéine 1 (code NABM 1460) ; - les comptes-rendus de résultats doivent être aisément interprétables. Il est important que ces tests soient réalisés dans des laboratoires expérimentés et répétés dans le même laboratoire. En conclusion, en se fondant sur la littérature identifiée et analysée, il est estimé que la détection d un anticoagulant lupique est nécessaire comme élément diagnostique du SAPL qui est une maladie grave, et permet d adapter la prise en charge thérapeutique des patients. La détection de l anticoagulant lupique se fait en trois étapes : le dépistage, la démonstration d un effet inhibiteur (étape du mélange) et la confirmation (étape de neutralisation de l AL). Il nécessite la réalisation de deux tests de coagulation (lors de l étape de dépistage) basés sur des principes différents : le temps de venin de vipère Russel dilué et le temps de céphaline activé par la silice. Ces tests doivent être complétés par la recherche d anticorps anticardiolipides et anti-β2gpi. - 12 -

INTRODUCTION L hémostase constitue l ensemble des mécanismes qui assurent la prévention des saignements spontanés et l arrêt des hémorragies par réparation de la brèche vasculaire. L hémostase est constituée de l hémostase primaire conduisant au thrombus plaquettaire, de l hémostase secondaire ou coagulation plasmatique qui consolide le thrombus plaquettaire par la constitution d un réseau de fibrine et de la fibrinolyse, qui conduit à la dégradation enzymatique de la masse fibrinoplaquettaire à l issue de la réparation vasculaire. Les pathologies de l hémostase sont nombreuses, et peuvent toucher l hémostase primaire (anomalies plaquettaires : thrombopénies acquises centrales ou périphériques, thrombopénies constitutionnelles, thrombopathies : anomalies plasmatiques constitutionnelles ou acquises) ou la coagulation (hémophilies, déficit en facteur de la coagulation, etc.). L'étude de l'hémostase est donc extrêmement importante en clinique. Elle peut relever de l'urgence ou faire appel à des investigations sophistiquées en cas de diagnostic complexe. Les tests d'hémostase sont utilisés pour le diagnostic étiologique d'un syndrome hémorragique, afin de tenter d évaluer un risque hémorragique avant une intervention chirurgicale, ainsi que dans le cadre de thromboses à répétition, pour déterminer la cause de ces maladies invalidantes et graves, puisque certaines peuvent entraîner la mort par embolie pulmonaire. L étude biologique de l hémostase fait appel à des tests dits de première intention comme le temps de céphaline + activateur ou TCA et le temps de Quick ou TQ ainsi que la numération plaquettaire (NP), et en fonction du contexte clinique et des résultats obtenus, à des tests complémentaires et/ou à des dosages spécifiques (1). Les tests réalisés sont des actes de biologie médicale qui doivent être mis au point et exécutés dans le respect des règles générales régissant ces analyses (GBEA). La CNAMTS a saisi la HAS afin d évaluer l intérêt de différents tests biologiques des anomalies de l hémostase, en vue de l actualisation du chapitre de la Nomenclature des actes de biologie médicale (NABM), regroupant les actes de biologie médicale consacré à mesurer les anomalies de l hémostase (sous-chapitre 5-02). Ces tests sont : le temps de saignement (épreuve de Duke, test d Ivy incision ou test d Ivy 3 points), le temps de thrombine et la correction du temps de thrombine, le test photométrique d agrégation plaquettaire, la recherche d anticorps antifacteur 4 plaquettaire, dans le cadre d une suspicion de thrombopénie induite par l héparine de type II, la recherche et le titrage d inhibiteur contre les facteurs antihémophiles, la recherche et l identification d un anticoagulant de type lupique, la recherche de la mutation G1691A du gène du facteur V (facteur de Leiden) et de la mutation G20210A du gène du facteur II, dans le cadre de la recherche de facteurs de risque de la maladie thromboembolique veineuse. Ce document présente l évaluation de la recherche et l identification d un anticoagulant de type lupique. - 13 -

MÉTHODE D ÉVALUATION La méthode d évaluation utilisée dans ce rapport par la HAS (cf. Annexe I) est fondée sur : l analyse critique des données identifiées de la littérature scientifique ; la position argumentée de professionnels de santé, ici la relecture par trois experts en hémostase. L argumentaire de la saisine de la CNAMTS a également été pris en compte pour définir le champ de l évaluation (cet argumentaire ainsi que la méthode de son élaboration figurent en Annexes II et III). I. RECHERCHE DOCUMENTAIRE Elle a été effectuée de manière globale pour l ensemble de la demande d évaluation «Biologie des anomalies de l hémostase», et pas seulement pour la détection d un anticoagulant de type lupique. I.1 Méthode I.1.1 Contexte Pour le contexte, une analyse non systématique des recommandations, rapports d évaluation, méta-analyses, revues systématiques, documents de prise de position 2, EMC et ouvrages a été réalisée. I.1.2 Évaluation La recherche a porté sur les sujets et les types d études définis en accord avec le chef de projet, et a été limitée aux publications en langue anglaise et française. La recherche a porté sur la période de 2000 à août 2010. Une veille a été réalisée jusqu en mai 2011. Les sources suivantes ont été interrogées : pour la littérature internationale : la base de données Medline ; pour la littérature francophone : la Banque de données en santé publique ; la Cochrane Library ; les sites internet publiant des recommandations, des rapports d évaluation technologique ou économique ; les sites internet des sociétés savantes compétentes dans le domaine étudié. Cette recherche a été complétée par la bibliographie fournie par le demandeur et les références citées dans les documents analysés. 2 Document de prise de position «type position paper.» - 14 -

I.2 Résultats Pour l ensemble de la demande d évaluation, la recherche ainsi décrite a permis d identifier 1 286 références pour l ensemble de l évaluation «Biologie des anomalies de l hémostase». La stratégie de recherche et la liste des sources interrogées sont détaillées dans l Annexe IV. II. SÉLECTION DES DOCUMENTS IDENTIFIÉS Au vu de l objectif de cette évaluation, qui est l actualisation de la nomenclature des actes de biologie médicale, et compte tenu de l étendue du sujet ainsi que de l existence d une littérature très abondante, il a été décidé de ne retenir dans la sélection bibliographique que les documents synthétiques, à savoir les recommandations, les rapports d évaluation, les documents de prise de position 3, les revues systématiques et les méta-analyses. II.1 Première sélection des documents identifiés par la recherche bibliographique La recherche bibliographique a permis d identifier 1 286 documents pour l ensemble de la demande d évaluation. Lors d une première étape de sélection, l analyse des résumés des documents identifiés par la recherche bibliographique sur bases de données automatisées a été réalisée. Elle visait à retenir uniquement les recommandations internationales publiées, les rapports d évaluation et assimilés, les revues systématiques ainsi que les méta-analyses portant sur le sujet, et à exclure tous les documents ne traitant pas directement du champ de l évaluation. À l issue de cette première sélection, 538 documents ont été retenus pour l ensemble de l évaluation. II.2 Sélection des documents analysés dans ce rapport : critères de sélection et résultats Une seconde sélection, reprenant les critères précédents, a été réalisée lors de la lecture des articles provenant de la recherche bibliographique sur bases de données automatisées ainsi que sur les documents issus d autres sources. De plus, les revues systématiques n étaient pas retenues lorsqu elles avaient déjà été incluses dans des recommandations sélectionnées. II.2.1 Critères de sélection Ont été exclus de l analyse de la littérature, tous documents correspondant à au moins un critère d exclusion ci-dessous : Critère n 1 : tout document autre que recommandati ons, rapport d évaluations, métaanalyses, revues systématiques, ou article de prise de position 3 ; Critère n 2 : tout document sans méthode explicité e (au sein du même document ou dans un document différent) ; Critère n 3 : tout document publié dans une périod e supérieure à 20 ans i.e. avant 1990 ; Critère n 4 : versions anciennes de recommandation s mises à jour ultérieurement ; 3 Document de prise de position de type «position paper.» - 15 -

Critère n 5 : documents hors sujet ou sans précisi ons suffisantes. II.2.2 Résultats À l issue de cette dernière sélection, 49 documents ont été retenus pour l ensemble de l évaluation «Biologie des anomalies de l hémostase», dont 14 documents pour l analyse détaillée de l intérêt diagnostique de la détection d un anticoagulant de type lupique. III. EXPERTS RELECTEURS Trois experts (cf. Annexe V) ont relu et commenté le rapport, sans statuer sur les conclusions finales de la HAS. Leurs commentaires ont été recueillis par écrit, puis analysés par la HAS. Les commentaires, validés, ont été intégrés soit directement dans le corps du texte, soit dans un chapitre dédié (cf. chapitre II de la partie «Résultats de l évaluation»). - 16 -

CONTEXTE I. PATHOLOGIE La maladie thromboembolique veineuse (MTEV) est une affection complexe, résultant de l interaction de nombreux facteurs de risque génétiques et environnementaux qui, isolés ou associés, constituent une prédisposition individuelle aux événements thrombotiques (2). La thrombophilie désigne les anomalies de l hémostase prédisposant à la MTEV, dont les deux formes principales sont les thromboses veineuses profondes (TVP) et les embolies pulmonaires (EP) (3,4). En France, l incidence annuelle de la TVP serait de 120 pour 100 000, et celle de l EP entre 60 et 111 pour 100 000. La MTEV serait responsable d une mortalité de 7,2 pour 100 000. Chez les femmes enceintes, la prévalence de la MTEV serait de 1 cas pour 1 000 à 2 000 grossesses (3). De nombreuses études ont démontré une association entre certains facteurs biologiques de risque (FBR), encore appelés thrombophilie biologique (déficit en antithrombine [AT], protéine C [PC], protéine S [PS], mutation Leiden du facteur V, facteur V Leiden [FVL], mutation G 20210A du gène de la prothrombine [FII], syndrome des antiphospholipides [SAPL], élévation du FVIII, hyperhomocystéinémie [Hhcy]) et la MTEV (2). Selon l International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) (5), le SAPL est défini par l association : d un critère clinique : thrombose vasculaire ou pathologie obstétricale ; et d un critère biologique mettant en évidence la présence apl hétérogènes : anticorps anticardiolipide (acl), anticorps anti-β2glycoprotéine 1 (anti-β2gp1) ou anticoagulants lupiques (AL). II. CONDITIONS ACTUELLES DE PRISE EN CHARGE PAR L ASSURANCE MALADIE L acte «Recherche complémentaire et identification d un anticoagulant lupique» n existe pas dans la nomenclature française (NABM). Il existe actuellement deux libellés dans la NABM : - le premier qui permet de rechercher un anticoagulant circulant, mais ne permet pas d en préciser le type et est dans le chapitre «Hématologie», code 0182 : «La recherche et l orientation diagnostique d un anticoagulant circulant (en dehors d un traitement anticoagulant) comporte les épreuves suivantes : temps de céphaline + activateur (code : 1117) et temps de Quick (code : 0126). Correction du temps de céphaline + activateur, en cas d allongement du test initial (code : 1117). En cas d allongement du temps de Quick (code : 0126), effectuer un temps de thrombine (code : 0128)» ; - 17 -

- le second permet de rechercher et titrer les auto-anticorps antiphospholipides ; il est dans le chapitre «Immunologie», code 1460 : «Titrage des auto-anticorps antiphospholipides (anticardiolipide, etc.)» qui est précisé par le commentaire suivant : «en cas de dépistage d un anticoagulant circulant» (code : 0182) «ou d une sérologie de syphilis dissociée» (code : 1306) «et s il y a confirmation d un syndrome des antiphospholipides, le directeur de laboratoire peut de sa propre initiative pratiquer les examens 1460 et 1461». III. IDENTIFICATION DANS LES NOMENCLATURES ÉTRANGÈRES L acte «Recherche et identification d un anticoagulant lupique» a été identifié dans les trois nomenclatures étrangères consultées (australienne, belge et québécoise). Deux de ces nomenclatures (australienne et belge) précisent le terme d anticoagulant lupique dans le libellé de l acte (Tableau 1). Tableau 1. Prise en charge de l acte «Recherche et identification d un anticoagulant lupique» par les nomenclatures australienne, belge et québécoise. Nomenclature Code Libellé Nomenclature australienne MBS 2010 65137 Test for the presence of lupus anticoagulant not being a service associated with any service to which items 65175, 65176, 65177, 65178 and 65179 apply 65175 Test for the presence of antithrombin III deficiency, protein C deficiency, protein S deficiency, lupus anticoagulant, activated protein C resistance - where the request for the test(s) specifically identifies that the patient has a history of venous thromboembolism - quantitation by 1 or more techniques - 1 test 65142 Confirmation or clarification of an abnormal or indeterminate result from a test described in item 65175, by testing a specimen collected on a different day - 1 or more tests Nomenclature belge INAMI 2010 554072-554083 554035-554046 Recherche d'un anticoagulant lupique (minimum trois tests) Recherche d un inhibiteur acquis spécifique 554050-554061 Identification et dosage d un anticoagulant spécifique acquis Nomenclature québécoise RAMQ 2010 51050 Recherche d un anticoagulant (non médicamenteux) circulant - 18 -

RÉSULTATS DE L ÉVALUATION I. ANALYSE DE LA LITTÉRATURE I.1.1 Littérature analysée La recherche et l identification d un anticoagulant lupique ont fait l objet d un rapport d évaluation par la HAS en 2006. La présente évaluation sera donc mise à jour. La littérature analysée comprend : des références spécifiques à la détection d un AL ou du SAPL ; le rapport 2006 de la HAS (3) dont la méthode était fondée sur les données scientifiques identifiées (3 études multicentriques nationales évaluant la validité de l acte (6-8), 6 recommandations (9-14), 1 revue systématique (15) et 2 études cliniques randomisées (16,17), ainsi que sur l avis de professionnels de santé, les recommandations de 2009 de l ISTH (18) mettant à jour les recommandations précédentes de l ISTH de 1995 (10) sur la détection de la présence d AL (ellesmêmes basées sur une version antérieure de 1991 (19)). La méthode d élaboration de ces recommandations n est pas précisée, mais il s agit d une communication officielle du Scientific and Standardization Committee (SCC) de l ISTH. Le consensus international de 2006 (5) sur le SAPL, établi lors de la conférence de l ISTH de Sydney mettant à jour la version de 1999 établie lors de la conférence de Sapporo (20). Une session de travail précédant le 11 e congrès international sur les apl a permis de procéder à la révision des critères internationaux de définition et de classification du SAPL. Le groupe de travail était formé de 39 membres, dont 15 auteurs ayant travaillé sur des sujets particuliers, ainsi que de 4 coordonateurs. Certains auteurs ont présenté des données selon leur expertise fondée sur les données pertinentes de la littérature. Les niveaux d évidence ont été gradés selon une méthode, présentée dans la publication par les 3 membres du comité non impliqués dans la réalisation et la présentation des données. Une discussion ouverte a été menée afin d obtenir un consensus ; des références globales sur la détection des facteurs de risque biologique (FRB) de la MTEV ; les recommandations pour la pratique clinique (RPC) (2) et le document de prise de position (21) de 2009, sous l égide du groupe d étude sur l hémostase et la thrombose (GEHT) de la Société française d hématologie (SFH) et de la Société française de médecine vasculaire (SFMV). Les recommandations (2) définissent les indications possibles de la recherche des facteurs biologiques de risque de la maladie thromboembolique veineuse, dans ses formes les plus habituelles (thromboses veineuses profondes et embolies pulmonaires) et les paramètres biologiques dont la détermination peut avoir un intérêt clinique. La méthode d élaboration est constituée par l analyse critique des données scientifiques disponibles et le jugement argumenté des experts au sein d un groupe de travail. La recherche bibliographique a été fondée sur l interrogation de la base de données Medline, sur la période 1990-janvier 2007, le suivi prospectif de la littérature entre janvier 2007 et janvier 2009, ainsi que la prise en compte des données analysées par les groupes de consensus déjà existants et leurs - 19 -

recommandations, à savoir la SFAR 2005 (22), la 8 e Conférence d experts de l ACCP, juin 2008 (dont la partie sur la thrombophilie et la grossesse (23)) et la publication de l American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) de novembre 2007 (24). Chaque article sélectionné a été analysé selon les principes de lecture critique de la littérature, et un niveau de preuve scientifique a été affecté selon les recommandations de la HAS. Les recommandations ont également été cotées selon les grilles de la HAS. En l absence d étude, les recommandations sont fondées sur un accord professionnel. La première version des recommandations a été soumise à un groupe de lecture formé d experts indépendants à l aide d une grille de lecture basée sur la grille AGREE. Les commentaires ont été compilés et analysés par le groupe de travail, avant leur intégration dans le document final des recommandations. Le document de prise de position s intéresse aux modalités de la recherche au laboratoire des facteurs biologiques de risque (FBR) établis de maladie thromboembolique veineuse, et présente un état détaillé des connaissances ainsi qu une stratégie diagnostique (21). La méthode d élaboration de ce document d avis repose sur l analyse critique des données scientifiques disponibles et le jugement argumenté des experts au sein du groupe de travail. La recherche d informations pertinentes a consisté à interroger la base de données Medline sur la période 1990- octobre 2008, rechercher des textes de consensus et des recommandations, consulter des sites internet et recueillir des informations auprès des fournisseurs de réactifs et d organismes de contrôle de qualité. Une première version du texte a été soumise à un groupe de lecture formé d experts indépendants. Les commentaires ont été compilés et analysés par le groupe de travail, avant leur intégration dans le document final ; les recommandations de bonne pratique de l Afssaps (25) ; Les recommandations de bonne pratique résultent de l'analyse des données actuelles de la science issues de la littérature. Le groupe de travail de l Afssaps a regroupé des experts de compétence (cardiologie, pneumologie, médecine interne, pharmacologie clinique, médecine vasculaire et médecine générale, méthodologie et statistiques), de mode d'exercice (libéral, hospitalo-universitaire ou hospitalier) et d'origine géographique divers, ainsi que des représentants de l Assaps. Les experts ont analysé la littérature et rédigé le document, sous la direction d un président de groupe et l encadrement d un responsable de projet. Plusieurs sociétés savantes (Société française de médecine vasculaire, Collège national des généralistes enseignants, Société française de phlébologie, Société française de pharmacologie, Société française d anesthésie et de réanimation, Société de réanimation de langue française, Société française de cardiologie, Fédération française de cardiologie, Société française de gériatrie et de gérontologie, le Groupe d étude sur l hémostase et la thrombose de la Société française d hématologie, Société française de médecine générale, Société nationale française de médecine interne, Société nationale de médecine interne, Société de pneumologie de langue française) ont été consultées par courrier pour proposer des représentants susceptibles de participer à l élaboration de cette recommandation. La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données Medline et Cochrane, s appuyant sur un algorithme de mots-clefs et l utilisation de termes du MESH. Elle a identifié préférentiellement les recommandations thérapeutiques, les conférences de consensus, les essais cliniques, les méta-analyses et les revues de synthèse publiés en langue française ou anglaise après 1980. Elle a été complétée par une recherche manuelle. Au total, 391 références d articles originaux, revues de la littérature ou ouvrages de référence ont été utilisées pour l élaboration définitive du texte. L'argumentaire et les recommandations de ce travail ont été établis par le - 20 -

groupe, selon la méthodologie de la médecine fondée sur les preuves proposée par l'anaes (26,27). Les grades A, B et C sont attribués aux recommandations selon le niveau de preuve scientifique attribué aux études sur lesquelles elles reposent. Lorsque les données de la littérature sont insuffisantes ou incomplètes, les recommandations sont basées sur un accord professionnel pour prendre en compte l'état des pratiques et les opinions d'experts. Le texte a été soumis à un groupe de lecture avant d'être finalisé par le groupe de travail. Le groupe de lecture était composé d experts de compétence, de mode d'exercice et d'origine géographique divers. Les experts de ce groupe de lecture, consultés par courrier, ont apprécié la qualité méthodologique et la validité scientifique des propositions, ainsi que la lisibilité, la faisabilité et l'applicabilité du texte. Le texte a été soumis à l approbation du Comité de validation des recommandations de bonne pratique de l Afssaps ; les recommandations de l Italian Society for Haemostasis and Thrombosis (SISET) (28) sur la détection de la thrombophilie et la prévention antithrombotique chez la femme enceinte. La méthodologie employée pour les recommandations du SISET fait l objet d une publication séparée (29). Le groupe de travail était composé de 2 méthodologistes, 9 experts dans le domaine et 1 spécialiste en médecine légale. La recherche de littérature supportant les recommandations a été réalisée sur Medline, Embase et Cochrane Library, sur les listes de références des publications sélectionnées. Une mise à jour a été réalisée en décembre 2008. La méthode des niveaux de preuve du SIGN a été utilisée pour les points relatifs au traitement et celle du NICE pour les points relatifs au diagnostic. La méthode du SIGN/NICE a été utilisée pour la gradation. Les recommandations ont été discutées et approuvées au cours de 3 réunions à Bologne entre juin 2006 et mai 2008. L objectif était d évaluer l utilité des tests de détection de la thrombophilie pour identifier les femmes à haut risque, de définir les tests à inclure dans la détection de la thrombophilie chez les femmes enceintes et de définir la prise en charge pharmacologique optimale dans le but de prévenir une MTEV et des complications obstétriques. I.1.2 Résultats de l analyse de la littérature relatifs à l intérêt diagnostique de la technique I.1.2.1 Technique Les AL sont détectés par un allongement des tests de coagulation (3,21) qui, d après les recommandations de l ISTH (18) et le rapport HAS (3), doivent être réalisés en plusieurs étapes : le dépistage, la démonstration d un effet inhibiteur, et la confirmation. Étape de dépistage en présence d une faible concentration de phospholipides Il est recommandé par l ISTH (18) et indiqué dans l article de position du GEHT de 2009 et le rapport HAS de 2006 (3,21) d effectuer deux tests de dépistage sensibles basés sur des principes différents explorant deux segments différents de la cascade classique de la coagulation. En effet, compte tenu de la grande hétérogénéité des AL, aucun test unique ne permet à lui seul de détecter l ensemble des AL. Toutefois, d après l ISTH (18), le risque de faux positifs est augmenté à un niveau non acceptable par l utilisation de plus de deux tests. - 21 -

D après les recommandations de l ISTH (18), le temps de venin de vipère Russel dilué (drvvt) doit être le premier test considéré. En effet, il est estimé être le test le plus spécifique de la détection d AL chez les patients à haut risque de thrombose. Toujours d après l ISTH (18), un programme externe international d évaluation de la qualité a montré que le drvvt est le test le plus robuste dans la détection des AL. D après l article de positionnement du GEHT (21), le drvvt évalue sélectivement la conversion par les facteurs Xa et Va de la prothrombine en thrombine, alors que dans les tests plus globaux, les étapes de la coagulation en amont du facteur X interviennent. Le drvvt n est pas sensible aux déficits en facteurs de la voie endogène ni au déficit en facteur VII. Ces éléments peuvent expliquer que le drvvt soit plus sensible à la présence d un AL que des tests plus globaux. D après les recommandations de l ISTH (18), le second test doit être un temps de céphaline activé (TCA) sensible en présence de faibles concentrations de phospholipides et avec de la silice comme activateur. Le kaolin et l acide élagique ne sont pas recommandés comme activateurs par l ISTH dans le cadre de la détection des AL (18). Selon l ISTH (18), le temps de prothrombine diluée, le temps de coagulation d écarine ou de texarine et le temps de coagulation kaolin ne sont pas recommandés. Étape de démonstration de l effet inhibiteur (test du mélange) Comme précisé par les recommandations analysées, il s agit de démontrer l existence d un effet inhibiteur par la mise en évidence de la persistance d un résultat anormal, lors de la répétition du test de dépistage sur un mélange à parties égales de plasma de patient et de plasma normal (3,18,21). Étape de confirmation (test de neutralisation de l AL) D après les recommandations analysées, il s agit de démontrer le caractère phospholipidesdépendant de cet inhibiteur dans un test de même principe que celui utilisé dans l étape de dépistage. Il consiste en une neutralisation de l AL, présent dans le plasma du patient par de fortes concentrations de phospholipides qui doivent corriger les tests de coagulation (3,18,21). Selon l ISTH, la positivité d un seul test après l étape de confirmation suffit pour affirmer la présence d un AL (5) Au total, selon les recommandations analysées, la détection de l anticoagulant lupique se fait en plusieurs étapes : le dépistage, la démonstration d un effet inhibiteur et la confirmation, et nécessite la réalisation de deux tests de coagulation (lors de l étape de dépistage) basés sur des principes différents. D après les recommandations analysées, et en particulier celles de l ISTH (18), les tests recommandés sont en premier le temps de venin de vipère Russel dilué, et en second le temps de céphaline activé par la silice en présence de faibles concentrations de phospholipides. - 22 -

I.1.2.2 Performance diagnostique D après l analyse de trois études multicentriques évaluant la validité de l acte réalisée dans le rapport HAS de 2006 (3), la sensibilité et la spécificité de la recherche de l anticoagulant lupique en général (avec différentes combinaisons de tests) varient respectivement de 82 % à 99 % et de 88 % à 99 % selon le type et la composition des plasmas utilisés. D après le GEHT (21), selon l étude de Triplett de 2000, la sensibilité du drvvt est comprise entre 96 et 100 %, et la spécificité entre 60 et 73 %. I.1.2.3 Indications Les indications préconisées par les différentes recommandations sont présentées dans le tableau 2. - 23 -

Tableau 2. Indications de la détection d un anticoagulant lupique. Recommandations ISTH (18) GEHT (2) SISET de 2009 (28) HAS 2006 (3) Indications SAPL faible probabilité : accident thromboembolique veineux ou artériel chez des patients âgés ; probabilité modérée : TCA allongé (découvert accidentellement) chez des sujets asymptomatiques, fausses couches spontanées précoces multiples, accident thromboembolique veineux provoqué chez le sujet jeune ; forte probabilité : accident thromboembolique veineux non provoqué ou accident thromboembolique artériel non expliqué chez le sujet jeune (< 50 ans), thrombose dans des sites inhabituels, mort intra-utérine, thrombose ou mort intra-utérine tardive chez des patients atteints de maladie auto-immune. FBR en cas de premier épisode de thrombose veineuse profonde (TVP) proximale et/ou embolie pulmonaire (EP) : en cas de premier épisode d une maladie thromboembolique veineuse (MTEV) non provoquée survenu avant 60 ans (dans le but d adapter éventuellement la durée de traitement, et de définir les conduites à tenir pour les apparentés) (grade C) ; chez les femmes en âge de procréer, que l épisode soit provoqué ou non, compte tenu de l impact sur la prise en charge des grossesses (grade C) ; en cas de récidive ; toute récidive de TVP proximale et/ou EP provoquée ou non, dont le premier épisode est survenu avant 60 ans (accord professionnel) ; toute récidive de TVP distale non provoquée (accord professionnel). FBR chez les femmes enceintes asymptomatiques, avec une histoire familiale de MTEV (grade D) ; chez les femmes enceintes asymptomatiques, avec une histoire familiale de thrombophilie héréditaire (Grade C). Il est suggéré de rechercher la déficience familiale et au moins deux des mutations les plus communes : le facteur V de Leiden et la mutation G20210A du gène de la prothrombine ; chez les femmes enceintes ayant un antécédent de MTEV (grade C) ; chez les femmes enceintes ayant un antécédent de fausses couches multiples ou de mort intra-utérine fœtale inexpliquée (grade C) ; chez les femmes enceintes ayant un antécédent de pré-éclampsie, de syndrome HELLP (Hemolysis Elevated Liver enzymes and Low Platelets), d abruptio placentae, de retard de croissance fœtal (grade D). SAPL épisode de thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire sans cause apparente ; récidive de thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire (même en présence d autres facteurs de risque de thrombose) ; accident vasculaire cérébral ou thrombose artérielle périphérique en l absence de facteur de risque ; thromboses artérielles récidivantes malgré un traitement anticoagulant préventif ; lupus érythémateux disséminé, pour évaluer le risque de thrombose ; fausses couches multiples ; pré-éclampsie précoce ou sévère ou insuffisance placentaire sévère ; mort intra-utérine inexpliquée ; retard de croissance intra-utérin sévère inexpliqué. - 24 -

Selon l ISTH, les critères cliniques pouvant être associés à un SAPL sont (5) : les thromboses vasculaires (au moins un épisode confirmé de thrombose veineuse, artérielle ou des petits vaisseaux, quel que soit le tissu ou l organe) et les pathologies obstétricales (au moins une mort fœtale à 10 semaines ou au-delà sans cause morphologique ; au moins un accouchement prématuré avant la 34 e semaine d un enfant morphologiquement normal associé à une éclampsie ou pré-éclampsie sévère ou à une insuffisance placentaire ; au moins trois fausses couches spontanées inexpliquées sans cause anatomique, génétique ou hormonale retrouvée). D après les recommandations de l ISTH de 2009 (18), le test de détection d un AL doit être limité aux patients qui ont une probabilité significative d avoir un SAPL ou qui ont un TCA prolongé inexpliqué au cours d une recherche de routine. Les indications de détection d un AL peuvent être gradées en fonction des caractéristiques cliniques des patients (18) : faible probabilité : accident thromboembolique veineux ou artériel chez des patients âgés ; probabilité modérée : TCA allongé (découvert accidentellement) chez des sujets asymptomatiques, fausses couches spontanées précoces multiples, accident thromboembolique veineux provoqué chez le sujet jeune ; forte probabilité : accident thromboembolique veineux non provoqué ou accident thromboembolique artériel non expliqué chez le sujet jeune (< 50 ans), thrombose dans des sites inhabituels, mort intra-utérine, thrombose ou mort intra-utérine tardive chez des patients atteints de maladie auto-immune. Des recherches systématiques, sur des échantillons obtenus de sujets asymptomatiques ou d autres catégories que celles mentionnées ci-dessus comme présentant une probabilité significative (faible, modérée et forte), sont hautement déconseillées afin d éviter le risque de faux positifs qui sont relativement communs en regard de la faible spécificité des tests. Les AL pouvant être transitoires, une fois qu un patient a été identifié, il est impératif de répéter le test à une seconde occasion au moins 12 semaines après le test initial. Il est préférable d obtenir les échantillons avant ou en l absence d un traitement anticoagulant qui pourrait interférer avec le test (18). D après les recommandations du GEHT (2), une recherche de facteur biologique de risque (FBR) (déficit en antithrombine, protéine C ou protéine S, mutation du facteur V de Leiden, mutation G 20210A du gène de la prothrombine, SAPL dont la détection d AL) est recommandée : devant un premier épisode de thrombose veineuse profonde (TVP) proximale et/ou d embolie pulmonaire (EP) ; en cas de premier épisode d une maladie thromboembolique veineuse (MTEV) non provoquée survenu avant 60 ans (dans le but d adapter éventuellement la durée de traitement et de définir les conduites à tenir pour les apparentés) (grade C), chez les femmes en âge de procréer, que l épisode soit provoqué ou non, comptetenu de l impact sur la prise en charge des grossesses (grade C) ; en cas de récidive ; toute récidive de TVP proximale et/ou EP provoquée ou non, dont le premier épisode est survenu avant 60 ans (accord professionnel), toute récidive de TVP distale non provoquée (accord professionnel). - 25 -

D après les recommandations du SISET de 2009 (28), la recherche de thrombophilie chez la femme enceinte doit inclure les tests suivants : déficit en antithrombine, protéine C ou protéine S, mutation du facteur V de Leiden, mutation G20210A du gène de la prothombine, hyperhomocystéinémie modérée et anticorps antiphospholipides (SAPL) (grade A). D après le SISET, la recherche de thrombophilie est indiquée : chez les femmes asymptomatiques, avec une histoire familiale de MTEV (grade D) ; chez les femmes asymptomatiques, avec une histoire familiale de thrombophilie héréditaire (grade C). Il est suggéré de rechercher la déficience familiale et au moins deux des mutations les plus communes : le facteur V de Leiden et la mutation G20210A du gène de la prothrombine ; chez les femmes ayant un antécédent de MTEV (grade C) ; chez les femmes ayant un antécédent de fausses couches multiples ou de mort intrautérine fœtale inexpliquée (grade C) ; chez les femmes ayant un antécédent de pré-éclampsie, de syndrome HELLP (Hemolysis Elevated Liver enzymes and Low Platelets), d abruptio placentae, de retard de croissance fœtal (grade D). De plus, le SISET préconise la recherche de SAPL chez les femmes ayant un antécédent de fausses couches multiples (grade B). En revanche, d après le SISET, la recherche de thrombophilie n est pas indiquée chez les femmes asymptomatiques sans histoire familiale de MTEV (grade C) ou avec une histoire familiale de complications obstétriques (grade D). D après le rapport HAS de 2006 (3), les indications de la détection d un AL sont les suivantes : épisode de thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire sans cause apparente ; récidive de thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire (même en présence d autres facteurs de risque de thrombose) ; accident vasculaire cérébral ou thrombose artérielle périphérique en l absence de facteur de risque ; thromboses artérielles récidivantes malgré un traitement anticoagulant préventif ; lupus érythémateux disséminé, pour évaluer le risque de thrombose ; fausses couches multiples ; pré-éclampsie précoce ou sévère ou insuffisance placentaire sévère ; mort intra-utérine inexpliquée ; retard de croissance intra-utérin sévère inexpliqué. Au total, d après les recommandations analysées, les indications de la détection d un anticoagulant lupique, de manière générale, sont : les thromboses vasculaires : accident thromboembolique veineux ou artériel chez des patients âgés, accident thromboembolique veineux provoqué chez le sujet jeune, accident thromboembolique veineux non provoqué ou accident thromboembolique artériel non expliqué chez le sujet jeune (< 50 ans), thrombose dans des sites inhabituels, thrombose chez des patients atteints de maladie auto-immune, premier épisode de MTEV non provoquée survenu avant 60 ans, MTEV provoquée ou non chez les femmes en âge de procréer, toute récidive de TVP proximale et/ou EP provoquée ou non, dont le premier épisode est survenu avant 60 ans, toute récidive de TVP distale non provoquée, épisode - 26 -