Troubles de la coagula.on observés au cours de hémorragies sous AOD L Camoin Lab.Hématologie - CHU Timone - APHM

Troubles de la coagula.on observés au cours de hémorragies sous AOD L Camoin Lab.Hématologie - CHU Timone - APHM

Troubles de la coagula.on observés au cours de hémorragies sous AOD L Camoin Jau Lab.Hématologie CHU Timone APHM Marseille

Voie orale FT/VIIa Voie parentérale AVK X IX Facteurs II, VII, IX, X hypo- γ- carboxylés VIIIa IXa AT fondaparinux rivaroxaban Apixaban Xa Complexe prothrombinase Va AT danaparoïde II AT HBPM HNF dabigatran IIa argatroban bivalirudine Fibrinogène Fibrine

dabigatran etexilate rivaroxaban apixaban Prodrogue Oui (estérases) Non Non Cible Anti-IIa direct sélectif Anti-Xa direct sélectif Anti-Xa direct sélectif Biodispo. 6,5% 80% 50% Pic 1-3h 0,5-4h 1-3h Demi-vie 7-17h 7-11h 8-15h Liaison prot. 35% 90-95% 85% Métabolisme Transport Non P-gp CYP3A4, CYP2J2 P-gp CYP3A4, CYP1A1/2 P-gp Elimination 80% rénale inchangée 20% fèces (glycuroconjuguée) 1/3 rénale inchangée 1/ 3 rénale métabolisée 1/3 fèces 25% rénale inchangée 75% fèces (inchangée) Interactions Inhib P-gp : amiodarone, vérapamil, (quinidine) Antifongiques azolés, Inhibiteurs protéases VIH CYP3A4, P-gP CYP3A4 Antidote Non Non Non

Des tests d Hémostase: Quand? ABSENCE DE SURVEILLANCE DE LEUR EFFET ANTI COAGULANT EN ROUTINE Bilan d Hémostase si : Saignements Thrombose sous traitement Overdose Acte invasif urgent quand le pa.ent a pris sa dernière dose dans les 24 heures (ou avant si clairance Creat <50 ml/min) Insuffisance rénale

Des tests d Hémostase: Lesquels? Dabigatran Rivaroxaban Apixaban TP î î î - TCA ì ì ì - Temps de Thrombine ì ì - - An.- Xa - ++ ++ An.- IIa ++ - -

Varia.on des paramètres au cours de 24h

Cuker et al. Laboratory Testing of Anticoagulants Pharmacociné.que des AOD TABLE 1 Expected Steady-State Peak and Trough Concentrations of Dabigatran, Rivaroxaban, and Apixaban Derived From Pharmacokinetic Studies Drug Dose Study Population Peak, ng/ml Trough, ng/ml Ref. # Dabigatran 150 mg bid Patients with AF 184* 90* (9,10) Rivaroxaban 20 mg qd Patients with AF 274 30 (33) Apixaban 5 mg bid Healthy male volunteers 129 50 (52) Only standard doses approved for AF are shown. *Median. Median estimated by mathematical modeling. Mean. AF ¼ atrial fibrillation; bid ¼ twice daily; qd ¼ once daily. Study selec articles. Nine from bibliog excluded: 13 study, 14 di LC-MS/MS, a The remaini criteria (Figu conducted in dabigatran c Only 4 studie treated patie JACC VOL. 64, NO. 11, 2014 healthy volu in vitro wi

Quels tests pour le dabigatran? Reference Range of drug concenra3ons (ng/ml) Indica3on Dose Coagula3on test R 2 Van Ryn et al, Am J Med 2012, 125 Antovic et al, Eur J Pharmacol 2013,69 Gosselin et al, Ann Pharmacother 2013, 47 <0.5-586 AF (n=70) APTT DILUTE TT PT/INR 0.58 0.97 0.48 AF 150 bid DILUTE TT 0.96-0.97 18-487 AF APTT DILUTE TT 0.64-0.72 0.92

Quels tests pour le rivaroxaban? Reference Range of drug concenra3ons (ng/ ml) Indica3on Dose Coagula3on test R 2 Asmis et al, Thromb Res 2012, 129 Dinkelaar et al, J Thromb Haemost 2013,11 1.9-283 MOS 10 qd An.- Xa 1 AT, VTE An.- Xa PT 1 0.5

Quels tests pour l Apixaban? Reference Range of drug concenra3ons (ng/ml) Indica3on Coagula3on test R 2 Mueck et al, Clin Pharmacokinet 2011, 50 Barret et la, Cli Appl Thromb Haemost 2013, 19 Becker et al, J Thromb Thrombolysis 2011,32 <10- >1000 VTE An.- Xa PT 0.88-0.89 0.36 1-933 ACS An.- Xa 0.97 0-2500 PT 0.41

Laboratory Measurement of the An.coagulant Ac.vity of the Non Vitamin K Oral An.coagulants JACC VOL. 64, NO. 11, 2014 Cuker et al. SEPTEMBER 16, 2014:1128 39 Laboratory Testing of Anticoagulants 1137 TABLE 6 Suggestions for Laboratory Measurement of Non Vitamin K Oral Anticoagulants Determine If Clinically Relevant Below On-Therapy Drug Levels Are Present Clinical Objective Estimate Drug Levels Within On-Therapy Range Determine If Above On-Therapy Drug Levels Are Present Drug Suggested Test Interpretation Dabigatran TT Normal TT likely excludes clinically relevant drug levels Rivaroxaban Anti-Xa Normal anti-xa activity likely excludes clinically relevant drug levels Apixaban Anti-Xa Normal anti-xa activity likely excludes clinically relevant drug levels Suggested Test Dilute TT, ECA, ECT Interpretation Suggested Test APTT, dilute TT, ECA, ECT Interpretation Normal APTT likely excludes excess drug levels; only dilute TT, ECA, and ECT are suitable for quantitation Anti-Xa Anti-Xa, PT Normal PT likely excludes excess drug levels; only anti-xa is suitable for quantitation Anti-Xa Anti-Xa Suggestions for laboratory measurement of the anticoagulant activity of dabigatran, rivaroxaban, and apixaban are based on the clinical objective. Typical on-therapy drug levels are shown in Table 1. Abbreviations as in Table 2. < Zone thérapeu.que Zone thérapeu.que Surdosage JACC VOL. 64, NO. 11, 2014 activity (whether the standard curve is established derived from pharmacokinetic analyses. We resisted

Interpréta.on Délai entre heure de prise et heure du prélèvement Traitement et indica.on (posologie) Fonc.on rénale An. IIa /an.- Xa TP- TCA - TT Poids, fonc.on hépa.que

Saignement Pa3ent 1 Pa3ent 2 Pa3ent 3 Sexe/Age H/73 F/56 F/85 AOD Indica.on Pradaxa 110*2 FA Rivaroxaban 20 FA Rivaroxaban 15 FA <1mois Hémorragie Diges.ve Cérébrale Diges.ve Pronos.c vital engagé? Oui Oui Non Co- médica.on Chimio K poumon Non Zolpidem Clairance (ml/min) 70 141 31 Ac.vité spécifique Délai/prise 3500 an.- IIa 5h 116 an.- Xa 9h 395 an.- Xa 22h TP (%) 25 78 38 TCA (sec) Témoin : 33 sec 150 33 49 TT (sec) > 60 NR NR

Geste invasif Pa3ent 1 Pa3ent 2 Pa3ent 3 Sexe/Age F/79 H/78 H/ 77 AOD Indica.on Rivaroxaban 15 FA Rivaroxaban 20 FA Dabigatran 110*2 FA Chirurgie Diges.ve Neurochirurgie PTH Saignement Non Non Non Co- médica.on Non Aspirine Aspirine Clairance (ml/min) 25 63 57 Ac.vité spécifique Délai/prise 356 25h 134 36h 287 26 TP (%) 57 82 74 TCA (sec) Témoin : 33 sec TT (sec) 38 33 45 >60

Dosage spécifique des ac.vités an.- IIa et an.- Xa 1 tube citraté ( bouchon bleu) Réalisa.on de l analyse sur Timone 24/24h Délai rendu résultat : 40 minutes.` Prescrip.on type : An.- IIa ou an.- Xa ++++ TP- TT Au laboratoire de biochimie : Evalua.on de la fonc.on rénale

Conclusion U.lisa.on des dosages spécifiques an.- II et an.- X Limites d interpréta.on des tests de première inten.on Interpréta.on et évalua.on du risque à un instant donné