SYNOPSIS PROTOCOLE UC- 0140/1308 A) IDENTIFICATION DE L ETUDE CLINIQUE NUMERO DE CODE DU PROTOCOLE PROMOTEUR : UC-0140/1308 VERSION ET DATE: VERSION DU 08 SEPTEMBRE 2014 TITRE DE L ESSAI: Etude de phase III randomisée comparant une hormonothérapie adjuvante standard +/- chimiothérapie chez des patientes atteintes de cancer du sein localisé avec 1-3 N+, RH+ et Her2- dont le score de rechute selon Oncotype DX est inférieur ou égal à 25 TITRE ABRÉGÉ: RXPONDER INVESTIGATEUR COORDONNATEUR EN FRANCE : Docteur Suzette DELALOGE Service de Pathologie Mammaire Gustave Roussy 114 rue Edouard Vaillant 94805 Villejuif Cedex Tél: +33 (0)1 42 11 42 11 Fax : +33 (0)1 42 11 53 00 Email : suzette.delaloge@gustaveroussy.fr NOMBRE DE CENTRES ESTIMES : environ 50 NOMBRE DE PATIENTES: 4000 AU TOTAL, DONT 1000 EN FRANCE B) IDENTIFICATION DU PROMOTEUR NOM DU PROMOTEUR: UNICANCER PERSONNE A CONTACTER : Jérôme LEMONNIER R&D UNICANCER 101 rue de Tolbiac - 75654 PARIS Cedex 13 Tél. : 01.71.93.67.02 - Fax : 01.44.23.55.69 E-mail : j-lemonnier@unicancer.fr C) INFORMATION GENERALE SUR L ESSAI INDICATION: Cancer du sein localisé, non métastatique, RH+ et Her2-, avec envahissement ganglionnaire 1-3 N+. METHODOLOGIE: Essai de phase III randomisé, ouvert, international, multicentrique comparant une chimiothérapie adjuvante standard associée à une hormonothérapie standard versus une hormonothérapie adjuvante standard seule chez des patientes dont le score de rechute selon Oncotype DX est inférieur ou égal à 25. OBJECTIF PRINCIPAL : Déterminer l effet de la chimiothérapie adjuvante chez des patientes atteintes de cancer du sein localisé avec 1 à 3 ganglions envahis, des récepteurs hormonaux positifs et Her2 négatif, qui ont un score de récurrence Oncotype DX faible ou intermédiaire. Si le bénéfice sur la survie sans maladie dépend du score de récurrence (RS), l étude déterminera le point à partir duquel une chimiothérapie adjuvante est recommandée. RxPONDER_synopsis_FR_v08sept14 1 / 6
C) INFORMATION GENERALE SUR L ESSAI (SUITE) OBJECTIF(S) SECONDAIRE(S) : 1 - efficacité : - Comparer la survie globale, la survie sans rechute métastatique et l intervalle sans maladie locale selon l administration ou non d une chimiothérapie adjuvante et son interaction avec le RS. 2 - toxicité : - Comparer la toxicité observée selon le bras de traitement 3 - biologie : - Développer d autres tests biologiques pour mesurer le bénéfice potentiel de la chimiothérapie adjuvante et prédire la survie sans rechute, la survie sans rechute métastatique, l intervalle sans maladie locale et comparer en fonction du score RS. 4 Etudes de la qualité de vie - Evaluations prospectives de l anxiété, la qualité de vie, la fatigue, la cognition selon le bras de traitement. RxPONDER_synopsis_FR_v08sept14 2 / 6
ETAPE 1 - POST-OPERATOIRE PRINCIPAUX CRITERES D INCLUSION: - Femme de 18 ans et plus - Cancer du sein de type adénocarcinome infiltrant localisé opéré, T < T4D, - 1 à 3 ganglions envahis (pn1 ; incluant pn1mi) - M0 : Absence de métastase à distance - Récepteurs hormonaux positifs (estrogène et/ou progestérone) Note : la positivité des récepteurs est déterminée selon les recommandations de l ASCO/CAP (ER ou PR 1%) - Absence de surexpression ou d amplification de HER2 Note : le résultat du test HER2 doit suivre les recommandations ASCO/CAP 2013. Le résultat HER2 sera considéré négatif si le score est 0 ou 1+ en IHC ou négatif en ISH. Si le score est 2+ en IHC alors un test en ISH doit être effectué. - Statut de performance 2 - Fonctions rénale, hématologique, cardiaque et hépatique adéquates - Patiente pouvant recevoir une chimiothérapie à base de taxane et/ou d anthracycline. - Patiente n ayant pas débuté un traitement par chimiothérapie ou hormonothérapie pour son cancer du sein - Enregistrement dans les 56 jours de la chirurgie définitive - Consentement éclairé (pour la partie 1) signé - Disponibilité d un échantillon de tissu tumoral fixé en paraffine pour la détermination du score de rechute selon Oncotype DX PRINCIPAUX CRITERES D EXCLUSION: - Cancer du sein inflammatoire - Patiente sous traitement chronique avec des agents stéroïdiens ou immunosuppresseurs - Patiente ayant reçu un inhibiteur de l aromatase ou un modulateur sélectif des récepteurs œstrogène (SERM), comme le tamoxifène ou le raloxifène, dans les 5 ans avant l enregistrement, - Femme enceinte ou allaitante - Antécédent de cancer dans les 5 ans précédents l enregistrement. ETAPE 2 - RANDOMISATION PRINCIPAUX CRITERES D INCLUSION: - Score de récurrence Oncotype DX 25 - Randomisation à 84 jours maximum de la chirurgie - Patiente n ayant pas débuté un traitement par chimiothérapie ou hormonothérapie pour son cancer du sein Note : Les patientes incluses et randomisées dans le bras sans chimiothérapie peuvent être aussi incluses dans d autres essais, incluant traitements locaux ou thérapies ciblées, mais à l exclusion d études de chimiothérapie. Les patientes incluses et randomisées dans le bras avec chimiothérapie peuvent aussi entrer dans des études de comparaison de chimiothérapies. - Consentement éclairé (pour la partie 2) signé RxPONDER_synopsis_FR_v08sept14 3 / 6
C) INFORMATION GENERALE SUR L ESSAI (SUITE) CRITERES D EVALUATION : PRINCIPAL (EFFICACITE) : - Détermination de la survie sans rechute invasive après randomisation. La rechute invasive inclut rechute locale, régionale ou à distance avec une composante invasive. Un diagnostic de DCIS homolatéral ou controlatérale sans composante invasive ne sera pas considéré comme une rechute. SECONDAIRES : 1. Efficacité : o Comparaison de la survie globale : temps entre la date de randomisation dans la seconde partie de l étude et la date du décès (toute cause). o Comparaison de la survie sans métastase à distance : temps entre la date de randomisation dans la seconde partie de l étude et la date de maladie distante invasive, deuxième cancer primaire invasif (sein ou autre) ou décès (toute cause) o Comparaison de l intervalle sans maladie locale : temps entre la date de randomisation dans la seconde partie de l étude et la date de récidive locale ou régionale. 2. Toxicité o Echelle CTC-AE version 4.0. 3. Qualité de vie o Questionnaires HRQL. RxPONDER_synopsis_FR_v08sept14 4 / 6
D) DESCRIPTION DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX MEDICAMENTS : Divers schémas de chimiothérapie sont autorisés, de seconde ou troisième génération. Le choix de la chimiothérapie est laissé à l investigateur, selon les pratiques standards. Toutes les patientes recevront une hormonothérapie. Le choix de l hormonothérapie est laissé à l investigateur, selon le statut ménopausique de la patiente et les pratiques standards. SCHEMA THERAPEUTIQUE: Toutes les femmes éligibles à l étape 1 se voient proposer un test Oncotype DX centralisé pour déterminer le score de récurrence (RS). - Les femmes ayant un RS > 25 reçoivent une chimiothérapie selon les pratiques standards - Les femmes ayant un RS 25 se voient proposer une randomisation pour chimiothérapie versus pas de chimiothérapie. N+ (1-3) RH-positif HER2-négatif Pre et Post Ménopausée. Test Oncotype DX Etape 1 N=10 000 au total RS > 25 RS 25 Etape 2 Chimiothérapie Discussion avec la patiente Refus -> suivi Accepte (N=5000 au total, 1000 en France) Durée du traitement: Toutes les patientes recevront une hormonothérapie pour au moins 5 ans adaptée aux standards en cours et à leur statut ménopausique. RxPONDER_synopsis_FR_v08sept14 5 / 6
E) ANALYSE STATISTIQUE Nous prévoyons que 10 000 femmes devraient être testées pour le score Oncotype Dx. Basé sur la distribution des scores RS dans l étude SWOG-8814 pour les femmes présentant un envahissement ganglionnaire 1-3, on s'attend à ce que 7 000 femmes aient un RS 25. De ce groupe, 5 000 femmes devraient accepter la randomisation, soit 2 500 recevant et 2 500 ne recevant pas de chimiothérapie. L étude est construite pour pouvoir démontrer un bénéfice éventuel de la chimiothérapie même dans certains sous-groupes de RS et pour évaluer le rapport bénéfice/risque de la chimiothérapie adjuvante selon le RS. Les randomisations seront stratifiées sur : - RS 0-13 (bas) vs 14-25 (intermédiaire) - Statut ménopausique (pré- versus post) - Type de geste axillaire : ganglion sentinel seul versus curage ganglionnaire F) DUREE DE L ESSAI DUREE TOTALE D INCLUSION : 6 ANS (DEMARRAGE EN 2011 AUX ETATS-UNIS) DUREE DU TRAITEMENT : 5 ANS D HORMONOTHERAPIE AU MINIMUM DUREE DU SUIVI: 15 ANS AU TOTAL DUREE GLOBALE DE L ESSAI : 21 ANS RxPONDER_synopsis_FR_v08sept14 6 / 6