La prévalence des ovaires polykystiques

Revue Le syndrome des ovaires polykystiques : quels protocoles en FIV et hors-fiv? C. Decanter Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 46.3.193.170 le 01/08/2017. Tirés à part : C. Decanter Service de Gynécologie endocrinienne et médecine de la Reproduction, hôpital Jeanne de Flandre, CHU de Lille, avenue Eugène Avinée, 59037 Lille Cedex <c-decanter@chru-lille.fr> Mots clés : ovaire polykystique, induction de l ovulation, fécondation in vitro La prévalence des ovaires polykystiques (OPK) dans le recrutement d un centre de prise en charge de l infertilité est importante : 7 % pour le syndrome complet (SOPK), 16 à 25 % pour l OPK exclusivement échographique. Les écueils de stimulation (annulation de cycles pour hyper ou non-réponse ovarienne) sont très fréquents et rendent parfois difficile la gestion de ces patientes. Néanmoins, les résultats en termes de taux de grossesse avec ou sans fécondation in vitro (FIV) sont suffisamment satisfaisants (et les risques suffisamment importants) pour que l on s attache à définir une attitude thérapeutique spécifique et adaptée. Bases physiologiques Les protocoles de stimulation ovarienne dans l OPK, qu ils soient dévolus à la FIV ou non, doivent s accommoder d un statut folliculaire décidément complexe. Ces troubles de la folliculogenèse tellement caractéristiques du syndrome se décomposent en deux entités distinctes avec, d une part, une augmentation du nombre et de l activité des follicules en croissance, et, d autre part, des troubles de sélection-dominance ( follicular arrest ) [1,2]. Excès de follicules en croissance Les ovaires polykystiques, comparativement aux ovaires normaux, contiennent deux à trois fois plus de follicules en croissance issus du pool de follicules quiescents. Ces follicules ne sont pas, contrairement aux idées reçues, atrétiques : ils représentent dans leur ensemble tous les stades de la folliculogenèse et sont à l origine d une sécrétion excessive en estrogènes, progestérone et VEGF. C est vraisemblablement l excès d androgènes intra-ovariens qui est à l origine du caractère polyfolliculaire des ovaires, de par les propriétés anti-atrétiques qu ils possèdent ainsi que leurs effets de promotion de la croissance folliculaire [2,3]. Les situations d hyperinsulinisme contribuent à majorer le nombre de follicules en croissance en renforçant l hyperandrogénie, de par les effets pro-lh exercés par l insuline sur la cellule thécale. Ce phénomène de promotion de la folliculogenèse via la production 196

Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 46.3.193.170 le 01/08/2017. d androgènes ovariens concerne tous les petits follicules jusqu au stade de 5 mm et expose, lors des traitements inducteurs, au risque d hyperstimulation ovarienne (HSO). Anomalies de «sélection-dominance» Il existe classiquement dans l OPK, une inhibition des mécanismes de sélection et de progression vers la dominance des petits follicules conduisant par conséquent à l arrêt de leur maturation ainsi qu à leur accumulation (follicular arrest) (figure 1). Ce phénomène n est pas constant et les mécanismes qui en sont à l origine demeurent aujourd hui encore peu connus. Il existe en tout cas un parallélisme net entre troubles de l ovulation et l excès folliculaire. L hypothèse principale fait intervenir une insuffisance de l effet FSH doublée d un effet prématuré de la LH sur la cellule de la granulosa (GC). Effet prématuré de la LH L acquisition des récepteurs à la LH sur les GC se fait de façon prématurée dans l OPK : leur mise en évidence se fait sur des follicules de 5à8mm(10-12 mm dans l ovaire normal). Cette sensibilité prématurée à la LH favorise l accumulation d AMPc, stimule la production d estradiol et fait courir le risque d une lutéinisation précoce des follicules avec altération de la qualité ovocytaire [4]. OVAIRE NORMAL Recrutement Insuffisance de l effet FSH L insuffisance de l effet FSH est inconstante, difficile à mettre en évidence et, qui plus est, mal expliquée ; elle résulterait à la fois d un défaut de sécrétion hypophysaire et d un certain degré de résistance des follicules aux effets de la FSH. L excès de sécrétion en estrogènes et inhibine B par les nombreux follicules en croissance pourrait rétroagir de façon négative sur l hypophyse, justifiant ainsi l absence d augmentation intercyclique de FSH nécessaire au recrutement folliculaire. L hypothèse de l existence d inhibiteurs locaux des effets de la FSH au niveau de la GC est également avancée [2]. La préparation du «terrain» En FIV comme en hors-fiv, dans la population générale et à plus forte raison dans la population OPK, la préparation du terrain métabolique se doit d être le préalable indispensable à l élaboration d un protocole de stimulation, quelles qu en soient sa nature et sa finalité. Le poids et la répartition des graisses Les effets péjoratifs du surpoids sur l issue des traitements pour infertilité sont largement documentés dans la population générale. Sélection-dominance Androgènes FSH FSH/LH Pic LH 5 mm Prolifération Différenciation 20 mm OPMK FSH Androgènes LH Insuline Figure 1. Les troubles de sélection-dominance dans l OPK. Le stock de follicules primordiaux, déterminé génétiquement est identique dans les ovaires normaux et les OPK. En revanche, la cohorte de follicules recrutables est plus importante dans l OPK (hypersécrétion d androgènes par la cellule thécale sous l influence conjointe de la LH et de l insuline). Les mécanismes intimes du «follicular-arrest» restent, quant à eux, encore mal expliqués ; l hypothèse des troubles de sélection-dominance qui sont, quant à eux, déterminés par des facteurs extra-ovariens (d après Dewailly et al. [1]). 197

Revue Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 46.3.193.170 le 01/08/2017. Wang et al. montrent une diminution de 30 % des taux de grossesse en FIV pour les femmes ayant un index de masse corporelle (IMC) supérieur ou égal à 35, [5]. Plus récemment, les équipes de Fedorcsak et Lintsen, sur de très grandes populations (5 019 et 8 457 cycles), confirment ces données pour des valeurs d IMC supérieures ou égales respectivement à 30 et 27! [6,7]. Dans la population OPK, davantage prédisposée à l insulinorésistance, il est possible que ces effets s expriment de façon plus marquée, même s il n existe pas, à ce jour, d étude comparative OPK versus non-opk concernant l influence du poids sur les résultats des traitements. Les conclusions d une telle étude seraient d ailleurs difficiles à interpréter du fait de la plus grande prévalence de l adiposité abdominale et de son cortège de conséquences métaboliques dans le groupe OPK. C est en effet la répartition abdominale des graisses, plus que le surpoids lui-même, qui conditionne l insulinorésistance et l hyperinsulinisme qui en découle. Ces anomalies métaboliques peuvent d ailleurs être mises en évidence chez des patientes OPK de poids normal. Fedorcsak et al. mettent en évidence, dans le cadre de l OPK en FIV, un effet négatif de l obésité, s exerçant de façon indépendante des troubles de sécrétion de l insuline [8]. Il existerait donc un effet propre du poids sur l issue des traitements. L amaigrissement est donc indispensable, même en cas de prescription de thérapeutiques insulinosensibilisantes. La méta-analyse de Mulders (13 études) s intéressant aux prédicteurs de la réponse aux gonadotrophines dans l OPK, confirme la supériorité de l obésité et de l insulinorésistance sur la LH, les androgènes et le comptage folliculaire [9]. L insulino-résistance et la metformine L hyperinsulinisme aggrave et pérennise les troubles de la folliculogenèse dans l OPK : le nombre de follicules en croissance est majoré par le biais d une augmentation de l hyperandrogénie ovarienne (effet pro-lh de l insuline) tandis que la sensibilité de ces mêmes follicules aux effets de la FSH serait diminuée [2,10]. Ce concept de coexistence à la fois d une insulinosensibilité de la cellule thécale et d une insulinorésistance de la cellule de la granulosa reste à l heure actuelle très controversée car peu documenté. Néanmoins, il est vite apparu séduisant d envisager le recours aux thérapeutiques insulinosensibilisantes comme traitement adjuvant des inducteurs de l ovulation. L efficacité de la metformine en induction hors-fiv a été largement décrite et n est semble-t-il plus à remettre en cause : elle améliore les taux d ovulation spontanée, la sensibilité aux traitements inducteurs et diminuerait (via la réduction de l hyperandrogénie) les risques de croissance plurifolliculaire [11 14]. Néanmoins, certaines questions restent posées : la metformine est-elle un simple traitement adjuvant permettant l optimisation d autres thérapeutiques préalablement mises en œuvre (citrate de clomiphène, FSH recombinante ou drilling) ou bien peut-elle également être considérée comme un traitement de première intention? Les récentes études de Palomba sont, concernant ce dernier point, intéressantes ; la première compare de façon randomisée les résultats du drilling ovarien versus metformine seule (850 mg x 2/j pendant 6 mois) dans un groupe d OPK résistant au citrate de clomiphène (CC) ; les taux d ovulation sont identiques dans les 2 groupes mais les taux de grossesse sont meilleurs, du fait d une moindre incidence des fausses couches dans le groupe metformine [15]. Dans une 2 e étude, la même équipe compare, toujours de façon randomisée, l efficacité de la metformine seule en 1 re intention à celle du CC, dans un groupe d OPK anovulantes de poids normal ; les taux d ovulation sont superposables, mais les taux de grossesses cliniques évolutives sont largement supérieurs dans le groupe metformine seule (15 % vs 7 % ; taux de FC 9 % vs 37,5 %). Le taux cumulatif de grossesses au terme des 6 mois de traitement est de 69 % dans le groupe metformine, contre 34 % dans le groupe CC seul, avec des taux d accouchement de 83 % vs 56 % [16]. Les auteurs proposent logiquement la metformine comme traitement de première intention. En FIV, la preuve d un effet bénéfique est moins évidente ; les études sont encore trop peu nombreuses pour conclure. Stadtmauer et al. montrent un effet bénéfique sur l issue-fiv dans une étude rétrospective portant sur 60 cycles, avec prise de metformine pendant 6 semaines (500 mg x 3) [17]. La seule étude randomisée metformine vs placebo montre des résultats significatifs dans le seul groupe des OPK de poids normal ; aucune différence n est reconnue concernant l HSO et le taux de fausses couches [18]. La poursuite de la metformine pendant la grossesse diminuerait de façon significative l incidence des FC, mais l innocuité d un tel traitement sur le développement embryonnaire n est pas démontrée [11 14]. L ensemble de ces études plaide en faveur d un rôle clé de l hyperinsulinisme dans les troubles de la mécanique ovulatoire, caractéristiques de l OPK. L indication du recours à une molécule insulinosensibilisante ne concerne sans doute pas les seules patientes obèses ; toutes les patientes à LH élevées, hyperandrogénie ovarienne marquée, répartition abdominale des graisses sont également de bonnes candidates. Les gonadotrophines FSH ou HMG? D un point de vue conceptuel, les effets négatifs de l excès de LH endogène ayant été largement documentés, il semblerait plus logique d opter pour une préparation sans LH. Pourtant il n y a aucune preuve, à ce jour, dans le cadre de l OPK d une quelconque supériorité de la FSHrec par rapport aux gonadotrophines postménaupausi- 198

Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 46.3.193.170 le 01/08/2017. ques humaines (HMG) ou à la FSH urinaire dans les protocoles FIV ou hors-fiv ; les seules méta-analyses comparatives réalisées pour la population OPK concernent l induction hors-fiv [19,20]. L avantage des recombinantes tient surtout à leur présentation permettant un ajustement des doses beaucoup plus fin et précis, très utile voire déterminant notamment dans les stimulations hors- FIV et dans le cadre de l OPK. Adaptation des doses/poids L adaptation des doses par rapport au poids est fondamentale dans l OPK. S il existe une obésité, il yaune diminution de la concentration effective de FSH, une augmentation des doses requises ainsi qu un problème «d effet flaque» (= inégalité de vitesse de résorption) inhérent au caractère sous-cutané des injections. La constatation d un aspect plurifolliculaire des ovaires doit conduire à réduire de moitié la dose initiale prévue si la patiente est de poids normal. Si la patiente est au contraire obèse, il faut prévoir une augmentation de 50 à 75 UI de la dose initiale prévue pour la FIV et de 25 UI pour l induction hors-fiv. Imani et al. mettent en évidence la prépondérance de l influence de l IMC sur tous les autres prédicteurs de la réponse à la FSH-rec. et proposent un modèle mathématique de prédiction de la dose de départ : FSHr DOSE = 4,5 x BMI (kg/m 2 ) + 1,5 [21]. Protocoles FIV La gestion des OPK en FIV est souvent complexe, parfois périlleuse. Néanmoins, les résultats sont satisfaisants, au moins identiques à ceux des indications tubaires pures, à la condition d opter pour une prise en charge adéquate et spécifique. La problématique L excès de follicules recrutables expose au risque d HSO de façon notable : selon les études, la prévalence du SOPK dans les hyperstimulations sévères observées pendant un parcours FIV serait de 37 à 60 % [22]. L hétérogénéité des seuils de sensibilité à la FSH conduit à un recrutement folliculaire par vagues ; ce phénomène renforce les risques d HSO et explique l obtention d une cohorte ovocytaire de qualité et de degré de maturité inégaux (spécificité de l OPK ou asynchronisme physiologique de la cohorte rendu plus évident par le grand nombre de follicules?) [4]. La qualité ovocytaire pourrait être influencée par l effet de lutéinisation précoce des follicules en croissance. L ensemble de ces processus explique les diminutions significatives des taux de clivage des ovocytes habituellement observées chez les patientes avec SOPK. Néanmoins, le grand nombre d ovocytes obtenus semble compenser avantageusement ces aléas de qualité. Protocoles agonistes La révolution qu a pu produire l introduction des agonistes en FIV n est plus à démontrer. La réduction significative des taux de fausses couches précoces est un avantage indéniable chez les patientes avec OPK. En revanche, l augmentation de l incidence des hyperstimulations reste problématique. Intérêts théoriques La réduction des taux circulants et l abolition des pics de LH permettent une diminution significative des androgènes plasmatiques et surtout intra-ovariens tandis que les effets de lutéinisation précoce des follicules sont réduits. En pratique Les conséquences pratiques, dans une «population générale» de centre FIV ont été l harmonisation de la cohorte folliculaire, l augmentation significative du nombre d ovocytes fécondables, du taux de clivage, du nombre d embryons obtenus et du taux de grossesse. Le taux de fausse couche précoce est, quant à lui, réduit de moitié. Les effets conjugués à la fois de la réduction de l atmosphère androgénique et de la diminution des taux de LH sont pour beaucoup dans la constatation de ces résultats. En revanche, l incidence de l HSO sous-agoniste a augmenté (in [23]). Protocoles préconisés Chez la femme ayant des cycles réguliers, les agonistes doivent être injectés en milieu de phase lutéale, soit à J20-J21 d un cycle de 28-30 jours. Cette stratégie permet surtout de limiter la survenue de kystes à la faveur de l effet «flare-up» très souvent constatés quand l agoniste est injecté en début de phase folliculaire. Dans le cadre de l OPK dysovulant voire anovulant, il est difficile de préciser le moment idéal du début des injections. Par conséquent, plusieurs options sont proposées : déclenchement des règles par une séquence progestative ou estroprogestative puis injection des agonistes à partir de J2 des saignements (qui n est donc pas un vrai J2 de cycle menstruel) ; prétraitement par estroprogestatifs pendant 21 jours et administration des agonistes à partir des 7 derniers jours de la prise de pilule. Les études comparatives randomisées concernant ces différents schémas manquent encore pour pouvoir définir une attitude consensuelle adaptée. Damario et al. proposent une alternative intéressante pouvant permettre à la fois de réduire l incidence d HSO sévère, d améliorer la qualité ovocytaire et les taux de 199

Revue Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 46.3.193.170 le 01/08/2017. grossesse tout en permettant de ne plus se poser la question du moment idéal d injection des agonistes [24]. L idée est celle d un freinage gonadotrope prolongé obtenu par l action combinée d un estroprogestatif et des agonistes, d où le nom de «dual suppression», soit «double freinage» (figure 2). L hypothèse émise est celle d une réduction plus profonde de l hyperandrogénie ovarienne avec, par voie de conséquence, un meilleur contrôle de la cohorte folliculaire en croissance. L étude initiale de ces auteurs s est intéressée aux patientes avec SOPK, OPK exclusivement échographiques ou hyper-répondeuses dites «idiopathiques». Les résultats sont concluants avec seulement 8 % d HSO, toutes modérées, et en regard, des taux de grossesse cliniques évolutives par cycle de 40 %. Là encore, une étude randomisée comparant un protocole agoniste classique à celui du double freinage serait la bienvenue. Questions en suspens... La question de savoir s il faut jouer plutôt sur la durée et/ou la profondeur du freinage reste ouverte à ce jour. Faut-il 15 ou 30 jours de freinage? Doit-on utiliser préférentiellement les formes rapides ou les formes retard? Vaut-il mieux prolonger l agoniste ou l associer à une autre thérapeutique antigonadotrope? Le jour d injection de l agoniste est-il vraiment crucial? Quoi, de la diminution des androgènes, de la LH, de l harmonisation de la cohorte, conduit le plus à l optimisation des résultats en FIV dans le cadre de l OPK? Protocole antagoniste Le «double freinage» = EP 35 γ + ago (lupron 1 mg/j) + 150 UI FSH Intérêts théoriques S ils sont à même d écrêter un pic de LH même important, les antagonistes ne résolvent pas le problème d hypertonie de sécrétion basale de la LH dans le contexte particulier de l OPK, à moins peut-être de les débuter dès le début de la stimulation, ce qui revient en somme à les utiliser comme des agonistes! En pratique Très peu d études se sont intéressées à l usage des antagonistes en FIV dans l OPK. Dès lors, tout ce qui peut être affirmé concernant une éventuelle supériorité ou une plus grande innocuité des antagonistes (concernant notamment le risque d HSO) relève plus de la spéculation intellectuelle que de la preuve scientifique. Une seule étude randomisée comparative entre agonistes et antagonistes, est à ce jour disponible, le bras antagoniste étant précédé d un prétraitement par estroprogestatifs (25 patientes par groupe) [25]. Aucune différence significative n est constatée entre les 2 groupes en terme de nombre d ovocytes, de taux de clivage ni de taux de grossesse. Kolibianakis et al. appliquent un protocole antagoniste flexible à 110 patientes, réparties en 2 groupes selon leur index de masse corporelle (IMC) ; les taux de grossesse sont 2 fois moins importants dans le groupe en surcharge malgré des taux de clivage similaires et une qualité embryonnaire superposable. Un décalage endométrial plus prononcé est suspecté dans ce groupe, l antagoniste ayant été introduit significativement plus tard. Par ailleurs, l incidence d hyperstimulation ovarienne est 5 fois plus importante dans le groupe avec surpoids (16 % vs 3 %), mais les doses de départ étaient doubles de celles du groupe nonobèse [26]. Protocoles proposés Aucun des nombreux protocoles proposés avec les antagonistes n a été étudié de façon spécifique dans l OPK. La logique voudrait que l on débute les antagonis- J1 EP J25 AGO J21 «J3» FSH 150 UI Figure 2. Protocole double freinage. Les gonadotrophines sont débutées à J3 des saignements post-pilule. Récemment, l équipe de Rosenwaks a apporté quelques modifications en augmentant la durée de prise de l estro-progestatif à 28 jours (données non publiées). 200

Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 46.3.193.170 le 01/08/2017. tes dès J2 de façon contemporaine à la stimulation pour réduire l hypersécrétion de LH endogène mais il semble que ce type de schéma ne fasse pas la preuve de sa supériorité chez la patiente «tout-venant» [27]. Plus séduisante et plus logique est l option du prétraitement systématique par estrogènes, estroprogestatifs ou progestatifs avant le traitement de stimulation. L équipe de Hwang, dans son étude randomisée comparative agoniste-antagoniste propose un schéma original (figure 3) [25]. Le prétraitement se fait avec Diane 35 pendant 3 cycles consécutifs. L idée étant de réduire la sécrétion ovarienne d androgènes et de réduire les effets périphériques de ceux-ci, notamment au niveau endométrial. Les antagonistes sont débutés à J3 des saignements post-pilule, la stimulation à J4. Cette étude, bien que portant sur un petit nombre de cas, a le mérite de tenir compte des spécificités endocriniennes du syndrome. Les résultats en terme de taux de G cliniques évolutives sont identiques ; la seule différence entre les 2 groupes (n = 25 pour chaque groupe) est une durée de stimulation moindre avec des doses en FSHr réduites dans le groupe Diane 35. Questions en suspens La question se pose, comme pour les agonistes, de définir le moment idéal pour l introduction des antagonistes. Doit-on adopter des protocoles avec prétraitement systématique ; si oui, lesquels? Quels sont les effets sur l endomètre chez ce type de patientes? Le recours aux antagonistes peut-il permettre un moindre risque d hyperstimulation sans pour autant diminuer les chances de conception? Le coasting Il est fréquent d avoir recours au coasting durant la stimulation ; le but est de suspendre les injections de gonadotrophines quand l estradiolémie excède les 4 000 pg/ml alors que les critères de déclenchement ne sont pas encore atteints. La durée du coasting varie entre 1 et 11 jours ; les résultats sont très aléatoires avec régulièrement une diminution du nombre et de la qualité des ovocytes, du nombre des embryons et du taux de grossesse. Pour éviter ces écueils, Egbase et al. proposent le «early coasting» : la suspension du traitement se fait dès l obtention des critères suivants : estradiolémie comprise entre 1 500 et 3 000 pg/ml existence de plus de 10 follicules d environ 15 mm par ovaire. L HCG est injecté systématiquement à J3 du coasting. Les 102 patientes de la série ont toutes été ponctionnées. Le taux de grossesse est de 45 % ; il n y a eu aucun cas d hyperstimulation sévère [28]. Protocoles hors-fiv - étude comparative randomisée agoniste vs antagoniste avec prétraitement - 25 patientes dans chaque groupe HMG 150 UI Bases théoriques L administration de gonadotrophines a pour but de restaurer artificiellement l augmentation intercyclique de FSH. La recherche du seuil minimal efficace de FSH constitue la condition indispensable à l obtention d une croissance folliculaire idéalement unique. Toute la difficulté réside alors dans la définition précise de ce seuil, éminemment variable d une patiente à l autre et même d un cycle sur l autre chez la même patiente. Il faut également tenir compte du seuil d hyper-réponse ovarienne qui a la particularité, dans l OPK, d être très proche du seuil de recrutement (figure 4). L hyperinsulinisme est l un des (nombreux) candidats à l explication de ce phénomène. Autant dire qu en pratique, le nombre d unités séparant ces 2 seuils est peu important [29]. Diane 35 x 3 Cétrorelix J3 0,25 J4 0,125 J10 0,25 Figure 3. Protocole antagoniste avec prétraitement prolongé. 201

Revue Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 46.3.193.170 le 01/08/2017. En pratique réponse FSH HSO Hyperinsulinisme Figure 4. La fenêtre de FSH dans l OPK : les seuils de recrutement et d hyperréponse sont très proches; l hyperinsulinisme contribue à renforcer ce phénomène (d après Dewailly et al. [1]). Les protocoles joueront sur l amplitude ou la durée d ouverture de la fenêtre de FSH avec pour principal but une croissance mono ou pauci-folliculaire. Les protocoles low dose sont reconnus comme étant les protocoles de référence ; ils ont été conçus dans les années 1980. L avènement des recombinantes qui, seules, peuvent permettre un ajustement très fin et précis des doses administrées, a contribué à faciliter la mise en œuvre de ce type de protocoles. Le step-up low dose est de loin le protocole le plus utilisé, de par sa simplicité d application et de son caractère moins risqué en terme de croissance plurifolliculaire. Le step-up low dose Le step-up low dose [30] consiste en quelque sorte en la recherche patiente et minutieuse du seuil minimal efficace de FSH susceptible d induire la croissance folliculaire. La posologie de départ fait encore l objet de débats ; elle se situe en tout cas entre 50 et 75 UI/j, en rappelant qu elle doit impérativement être adaptée au poids ainsi qu au nombre de follicules notés sur l échographie de début de cycle. Cette posologie initiale, même en l absence d ébauche de réponse ovarienne, ne doit pas être modifiée avant le 14 e jour, de façon à jouer davantage sur la durée que sur l intensité du traitement. S il existe, lors du 1 er contrôle échographique un follicule d au moins 10 mm, la posologie ne sera pas modifiée ; sinon, il conviendra d augmenter d un nombre d unités égal à la moitié de la dose de départ. Les résultats de ce protocole sont excellents avec 70 % d ovulation le plus souvent mono-folliculaires, 50 % de grossesse à 6 mois [30]. Le step-up low dose est sans doute le protocole induisant le moins de grossesses multiples et d hyperstimulations. Le step-down low dose Avec le step-down low dose [31], le principe de recrutement folliculaire repose ici sur l intensité d ouverture ainsi que la fermeture de la fenêtre de FSH avec l administration d emblée de 100 à 150 UI de FSH-rec. pendant une durée brève (5 jours maximum). L accès à la dominance est rapide et concerne en général plusieurs follicules, puis la diminution brutale des doses de FSH conduit à l arrêt de développement de la plupart d entre eux et autorise en théorie la maturation finale d un seul follicule [31]. Le protocole step-down low dose, dans des mains expertes, donne de bons résultats avec néanmoins un usage un peu plus difficile que le step-up et un plus grand nombre d annulation de cycles du fait d une croissance plurifolliculaire (38 % vs 15 %) [32]. Conclusion Le socle commun de prise en charge de l OPK en FIV ou en hors-fiv est représenté par le contrôle préalable indispensable du poids et de l hyperinsulinisme. En induction hors-fiv, les protocoles sont à présent bien codifiés et leur efficacité n est plus à démontrer. En FIV, les études s intéressant de façon spécifique à l OPK sont encore trop peu nombreuses pour pouvoir dégager une idée consensuelle du protocole idéal... celui qui permettrait d optimiser sans trop risquer. References 1. Dewailly D, Cortet-Rudelli C, Decanter C. The polycystic ovary syndrome. Reproductive Aspects. In : Wass JAH, Shalets SM, eds. The Oxford Textbook of Endocrinology. Oxford University Press, 2003 : 1135-42. 2. Jonard S, Dewailly D. The follicular excess in polycystic ovaries, due to intra-ovarian hyperandrogenism, may be the main culprit for the follicular arrest. Hum Reprod Update 2004 ; 10 : 107-17. 3. Vendola KA, Zhou J, Adesanya OO, Weil SJ, Bondy CA. Androgens stimulate early stages of follicular growth in the primate ovary. J Clin Invest 1998 ; 101 : 2622-9. 4. Franks S, Roberts R, Hardy K. Gonadotrophin regimens and oocyte quality in women with polycystic ovaries. Reproductive Biomedicine Online 2003;6:181-4. 5. Wang JX, Davies M, Norman RJ. Body mass and probability of pregnancy during assisted reproduction treatment : retrospective study. BMJ 2000 ; 25(321) : 1320-1. 6. Lintsen AM, Pasker-de Jong PC, de Boer EJ, et al. Effects of subfertility cause, smoking and body weight on the success rate of IVF. Hum Reprod 2005. 7. Fedorcsak P, Dale PO, Storeng R, et al. Impact of overweight and underweight on assisted reproduction treatment. Hum Reprod 2004 ; 19 : 2523-8. 202

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