A u début des années 1980, la

re partie du dossier paru dans le Vol. VI - n 3 - juillet-août-septembre 26 La récidive de la maladie initiale après transplantation rénale Coordinateur : C. Loirat La récidive après transplantation hépatique pour hépatite chronique B : prévention et traitement B. Roche, D. Samuel (page 5) La récidive après transplantation hépatique pour hépatite chronique virale C T. Bizollon (page 2) 2 e partie La récidive de la maladie initiale après transplantation hépatique La récidive de l hépatite auto-immune, de la cirrhose biliaire primitive et de la cholangite sclérosante primitive après transplantation hépatique J.C. Duclos-Vallée (page 26) La récidive après transplantation hépatique pour tumeurs C. Duvoux, M. Hurtova, T. Decaens La récidive après transplantation hépatique pour tumeurs C. Duvoux*, M. Hurtova*, T. Decaens* Coordinateur : F. Saliba, AP-HP, hôpital Paul-Brousse, centre hépatobiliaire, université Paris-Sud, unité Inserm-Paris-IX 785, Villejuif A u début des années 98, la transplantation hépatique (TH) a suscité un espoir important pour le traitement des tumeurs hépatiques, primitives ou secondaires. En permettant de réaliser une hépatectomie totale, a priori carcinologiquement satisfaisante, la TH pouvait théoriquement apporter une solution thérapeutique aux tumeurs non résécables. Il est rapidement apparu cependant que l applicabilité de ce concept était limitée par le risque de récidive tumorale, sur le greffon hépatique ou en extrahépatique. La récidive tumorale conduisant dans l immense majorité des cas à la perte du greffon par décès du patient, il est apparu nécessaire de restreindre les indications de TH pour tumeurs aux lésions sélectionnées sur un risque de récidive limité. Cette politique, * Service d hépatologie et de gastroentérologie, unité de transplantation hépatique, hôpital Henri- Mondor-université Paris-XII, Créteil. visant à obtenir une survie des malades et des greffons idéalement voisine de celle observée après TH pour maladie non tumorale et dans tous les cas associée à une survie à 5 ans supérieure à 5, permet de garantir une utilisation rationnelle du greffon hépatique, ressource collective rare. Sur cette base, il est apparu que les lésions hépatiques secondaires, à l exception de certaines lésions secondaires neuro-endocrines, et le cholangiocarcinome devaient être considérés comme des contre-indications à la TH. En dehors de rares indications compassionnelles, la TH n est donc actuellement envisagée que dans le traitement de certains carcinomes hépatocellulaires (CHC) de taille limitée et peut être discutée dans le traitement d une tumeur hépatique primitive rare, l hémangioendothéliome épithélioïde, dans celui de certaines métastases de tumeurs neuro-endocrines et, chez l enfant, en cas d hépatoblastome non résécable. 32

Transplantation pour carcinome hépatocellulaire Risque de récidive tumorale et efficacité intrinsèque de la TH La TH est considérée comme le traitement idéal du CHC car elle permet, en réalisant une hépatectomie totale, de traiter en théorie la tumeur et l hépatopathie chronique prénéoplasique sousjacente habituellement associée. Pour cette raison, la TH a été proposée dès le début des années 98 dans le traitement du CHC. Les expériences initiales, qui visaient à traiter des tumeurs volumineuses, se sont cependant avérées décevantes, avec une incidence de récidive tumorale de 29 à 54 et une survie à 3 ans de 2 à 47 (-6). Ces mauvais résultats ont été à l origine d une restriction rapide des indications de TH pour CHC (figure ), car en raison de la pénurie d organes, une survie à 5 ans inférieure à 5, qui peut être considérée comme excellente en termes oncologiques, s avérait incompatible avec une utilisation rationnelle du greffon hépatique. Il est donc apparu indispensable d identifier les facteurs associés à la récidive tumorale de façon à augmenter l efficacité intrinsèque de la TH pour CHC, et proposer aux candidats à la TH pour CHC une probabilité de survie à moyen terme voisine de celle observée pour hépatopathie bénigne. L analyse des premières séries de CHC transplantés a ainsi permis d identifier, sur la base de l évaluation morphologique préopératoire, trois facteurs pronostiques indépendants essentiels, significativement associés à la récidive tumorale : le nombre de lésions tumorales, la taille de la lésion la plus volumineuse, la présence d une invasion vasculaire veineuse macroscopique. À la suite du groupe de H. Bismuth (7), Mazzaferro et al. (8), se fondant sur ces facteurs pronostiques, ont ainsi montré, à partir d une série prospective de 48 malades, que la TH chez des malades ayant une tumeur unique de diamètre maximal égal ou inférieur à 5 cm, ou 2 ou 3 tumeurs de diamètre maximal égal ou inférieur à 3 cm, sans thrombose tumorale portale ou veineuse hépatique, était associée à un risque de récidive tumoral de 8 et à une survie de 74 à 4 ans. Ces résultats, reproduits par plusieurs équipes, ont été par la suite largement adoptés, aux États-Unis et par de nombreux programmes de TH, car ils offrent un compromis apparemment satisfaisant entre risque de progression sur liste pendant la phase d attente, risque de récidive et survie à long terme. On doit cependant noter que la survie à moyen terme obtenue par l application de ces critères varie en fonction de la proportion de malades ayant des tumeurs très limitées (TNM, un nodule < 2 mm de diamètre), qui représentaient 8 des malades de la série de Mazzaferro. En pratique courante, l application des critères de Milan s associe à une survie à 5 ans voisine de 6-65 (9, ). Limites des critères de Milan L application stricte des critères de Milan n est cependant pas complètement satisfaisante, en particulier en raison de leur valeur prédictive négative insuffisante. Des travaux américains estiment que 27 à 49 des malades ayant une tumeur hors critères de Milan, actuellement exclus aux États-Unis de la TH cadavérique, étaient guéris par la TH avant l adoption de ces critères (). De façon similaire, en France, sur une série rétrospective de 467 malades transplantés dans quatorze centres, la survie observée chez 65 malades transplantés hors critères de Milan, sans envahissement veineux préopératoire, était de 42,8 (2) (figure 2). 8 6 4 2 Janvier 988-juin 2 68-8 8 82 83 84 85 86 87 88 89 9 9 92 93 94 95 96 97 98 99 Juin Cirrhoses : 2 5 Cancers : 4 Insuffisance hépatique aiguë grave : 3 296 Figure. Restriction progressive des indications de transplantation hépatique pour tumeurs en Europe. (Source : European Liver Transplantation Registry 2). Ces données montrent que l application stricte des critères de Milan conduit à exclure à tort de la TH 3 à 4 des candidats hors Milan qui pourraient être guéris par la greffe et pour lesquels aucune alternative thérapeutique n est disponible. Ces résultats illustrent le fait que les critères de Milan, confortables pour le programme ou l équipe qui les adoptent en transplantation cadavérique, car compatibles avec une utilisation apparemment optimisée des greffons, sont assez peu acceptables du point de vue du malade hors Milan auquel une chance globale de survie de 4 à 5 ans, excellente d un point de vue oncologique, est refusée. 33

,8,6,4,2, 42,8 9, 2 3 4 5 6 Milan - avec envahissement veineux Milan - sans envahissement veineux L amélioration de la prédiction de la récidive est donc essentielle pour identifier, parmi les malades ne satisfaisant pas aux critères de Milan, ceux qui pourraient bénéficier de la TH avec un risque de récidive acceptable et compatible avec une utilisation rationnelle du greffon. Figure 2. Survie observée après transplantation hépatique hors critères de Milan avec ou sans envahissement veineux. L analyse des explants hépatiques a ainsi permis d identifier d autres facteurs prédictifs de récidive avec, par ordre de valeur prédictive décroissante (3), la présence d une micro-invasion vasculaire (4-9), la présence de nodules tumoraux satellites (2) et la différenciation tumorale (5-7, 9, 2) [figure 3]. D autres facteurs pourraient également intervenir comme la distribution bilobaire (4, 8) ou la somme des diamètres tumoraux (22), mais leur impact est débattu et n est pas apparu déterminant dans une large analyse multivariée française (9). dirigée. Un travail récent de l équipe de Padoue (23) portant sur 33 malades transplantés pour CHC, dont 4 hors Milan, a montré que la TH des malades hors Milan s accompagnait d excellents résultats (survie à 5 ans 75, probabilité de récidive 8 ) lorsque la biopsie pré opératoire de la tumeur ne montrait pas de contingent tumoral mal différencié. De façon similaire, la construction d un modèle pronostique de la récidive tumorale après TH pour CHC intégrant la taille de la lésion principale, le nombre de lésions et la différenciation tumorale nous a permis d identifier un groupe de malades hors Milan mais ayant un bon pronostic en cas de tumeur bien différenciée (24) [figure 4]. Cela suggère donc qu en cas de tumeur hors critère de Milan, la biopsie tumorale devrait permettre de proposer avec une sécurité acceptable l utilisation d un greffon si un contingent tumoral mal différencié n est pas identifié. L intérêt clinique des différents facteurs prédictifs de récidive identifiés sur l explant hépatique est cependant limité par leur non-accessibilité en pré-th et, en pratique courante, seule la différenciation tumorale pourrait être prise en compte par le recours à la biopsie tumorale Le recours systématique à la biopsie tumorale doit cependant s affranchir de deux obstacles : Le risque d ensemencement tumoral sur le trajet de ponction, toujours de mauvais pronostic après TH. Ce risque A B C Rôle des anticorps antilymphocytaires Rôle de la différenciation tumorale Rôle de la taille tumorale,8,8,8,6,6,6,4,4,4,2 p =,2 2 4 6 8 2 Mois post-th ATG/OKT3- (n = 356) ATG/OKT3+ (n = 55),2 p =, 2 4 6 8 2 Mois post-th Bon (n = 248) Moyen (n = 9) Faible (n = 9),2 p <, 2 4 6 8 2 Mois post-th < 3 cm (n = 26) 3-5 (n = 9) > 5 cm (n = 82) Figure 3. Influence de l immunosuppression A, de la différenciation tumorale B et du diamètre du plus gros nodule C sur la survie sans récidive (9). 34

Survie sans récidive () 8 6 4 2 2 24 36 48 6 72 84 96 8 2 32 44 56 68 8 Temps depuis inscription sur liste (mois) Score à : -2 3 4+ Score : tumeur unique 2 cm bien différenciée Score 2 : 2-3 nodules 2-3 cm bien différenciés Score 3 : nodule 3-5 cm moyennement différencié, ou 4 nodules 2-3 cm bien différenciés Figure 4. Score pronostique de survie sans récidive après TH pour CHC (24). [Les survies observées pour des scores à 3 sont données à titre d exemple]. a néanmoins probablement été surévalué. L analyse poolée de quatre études totalisant 55 malades ayant eu une biopsie tumorale dirigée permet d évaluer ce risque à,6 (9 patients sur 55) [25], et dans tous les cas inférieur à 5 (26). La balance bénéficerisque de la biopsie tumorale paraît donc excellente dans les situations où son objectif est d offrir l accès à la transplantation à un malade sans alternative thérapeutique. Le faible risque d ensemencement sur le trajet biopsique pourrait alors être intégré dans le risque opératoire global. La possible mauvaise relation entre différenciation évaluée par la biopsie tumorale à l aiguille et sur l explant hépatique. Cette relation doit être déterminée avec précision, mais les données préliminaires de l équipe de Padoue indiquent une concordance supérieure ou égale à 85 (23) entre ces deux méthodes d évaluation. La place de la biopsie dans l arbre décisionnel des candidats à la greffe pour CHC hors Milan doit donc être rapidement redéfinie (3), ce d autant qu à l avenir, la biopsie pourrait permettre de caractériser le profil moléculaire des tumeurs, meilleur prédicteur potentiel du comportement biologique tumoral (27). D autres facteurs pourraient être utiles. L alpha-fœtoprotéine, qui a été montrée comme étant liée à la micro-invasion vasculaire (28) et à la perte de différenciation tumorale (29), est un facteur pronostique indépendant lorsque les marqueurs anatomopathologiqes ne sont pas pris en considération dans les modèles pronostiques (3). La difficulté est cependant de déterminer la valeur seuil au-delà de laquelle le risque de récidive devient inacceptable. Une valeur de ng/ml pourrait être discriminante pour les tumeurs volumineuses (28). La valeur prédictive de récidive d autres marqueurs, tels que l AFP-L3, la DCP, l ARN messager de la GGT ou de la transcriptase inverse de la télomérase humaine, le VEGF ou l IL-8, mérite également d être précisée (3). Le rôle sur la récidive tumorale d autres facteurs intervenant avant ou après la transplantation doit également être analysé, en particulier le rôle de l immunosuppression et des traitements adjuvants pré- et postopératoires. L impact négatif de l intensité de l immunosuppression a été suggéré par une étude retrouvant un risque de récidive tumorale proportionnel aux concentrations sanguines de ciclosporine (32). Récemment, nous avons également rapporté un risque de récidive tumorale significativement plus élevé et un délai de récidive significativement plus bref en cas d utilisation d une immunosuppression d induction par anticorps antilymphocytaires (9) (tableau I). Ces données incitent donc à réduire le niveau d immunosuppression initial et au long cours après TH pour CHC. Elles incitent également à réévaluer périodiquement les critères de transplantabilité des CHC en prenant en compte les modifications de stratégie d immunosuppression, comme la moindre utilisation des anticorps antilymphocytaires ou le recours à de plus faibles concentrations d anticalcineurines, qui pourraient contribuer à une amélioration générale du pronostic de la TH pour CHC. Tableau I. Améliorer la prédiction de la récidive : prise en compte de la différenciation. (D après T. Decaens, Journées francophones 24). Diamètre tumoral Nombre de nodules Différenciation 2 cm 2-3 cm 3-5 cm 2 > 5 cm 5 nodule 2-3 nodules 4 nodules ou + 2 bonne moyenne mauvaise 3 Score de à À l inverse, la rapamycine est un immunosuppresseur doué de propriétés antiproliférantes et antiangiogéniques (33) qui exerce un effet antitumoral sur plusieurs lignées cellulaires de carcinome hépatocellulaire in vitro (34). De plus, des cas de régression de métastases de CHC après TH ont été récemment 37

rapportés (35-36). Ces données suggèrent que la rapamycine pourrait avoir une application dans la prévention et la prise en charge des récidives tumorales post-greffe. Ce dernier point est en cours d évaluation. L intérêt du traitement préopératoire du CHC est controversé. En particulier, la chimioembolisation pré-th ne semble pas réduire le risque de récidive, avec, dans la plus importante série cascontrôle publiée (37), des survies sans récidive strictement superposables, que les malades aient été traités ou non par chimioembolisation. En revanche, le down-staging, ou le contrôle préopératoire de la croissance tumorale par chimioembolisation, radiofréquence ou chirurgie de résection, pourrait avoir un intérêt en réduisant l incidence des sorties de liste pour progression tumorale pendant la phase d attente. L intérêt des traitements néoadjuvants postopératoires n est pas clairement établi dans la mesure où aucune étude contrôlée n a analysé leur impact sur la récidive avec précision. Certaines études ouvertes, utilisant une chimiothérapie néoadjuvante postopératoire en cas de tumeur hors critères de Milan, rapportent toutefois des survies intéressantes à moyen terme, de l ordre de 6 à 3 ans (38). L intérêt de cette approche doit donc être évalué de façon prospective et contrôlée. Transplantation hépatique pour hémangioendothéliome épithélioïde L hémangioendothéliome épithélioïde (HEE) est une tumeur mésenchymateuse hépatique rare, de faible grade de malignité, développée à partir des cellules endothéliales. Lorsqu elle se développe primitivement au niveau hépatique, la TH peut être discutée en cas de tumeur non résécable. Sa place est cependant difficile à définir, car des survies prolongées sans TH ont été observées chez 2 des malades mais, à l opposé, des survies prolongées après TH ont été constatées chez des malades transplantés avec métastases préexistantes à la TH. Enfin, en raison de la rareté de cette tumeur, aucune étude contrôlée n a évalué le gain de survie apporté par la TH. Sur l ensemble des séries rapportées, incluant généralement moins de malades, des survies à 5 ans de 48 à ont été rapportées, en moyenne de l ordre de 6 à 7. Une récidive tumorale est cependant observée dans à 5 des cas ; elle survient au niveau hépatique, pulmonaire ou osseux, dans un délai de 4 mois à 4 ans, en moyenne 3 ans, après la TH. Aucun facteur prédictif de la récidive n a cependant été identifié. Dans la série la plus importante (39), portant sur 6 cas, une invasion vasculaire ou ganglionnaire hilaire était retrouvée chez plus de la moitié des malades, mais aucune récidive n était observée chez la moitié des malades présentant ces critères histologiques. En raison d une survie à long terme habituellement supérieure à 5, la Conférence de consensus française sur les indications de la TH a autorisé la TH dans cette indication (4), mais il paraît raisonnable de la réserver aux HEE symptomatiques (hépatomégalie invalidante, hypertension portale ). En cas de récidive tumorale, le traitement chirurgical d une récidive localisée peut s accompagner d une survie prolongée. Le traitement par interféron (4) de récidives plus diffuses pourrait également s avérer intéressant. Enfin, la place d une immunosuppression par rapamycine mérite d être évaluée en raison des propriétés antiangiogéniques de ce médicament. Transplantation hépatique pour hépatoblastome L hépatoblastome représente 75 des tumeurs hépatiques primitives de l enfant. Le diagnostic est souvent tardif, mais il s agit d une tumeur très chimiosensible. La chimiothérapie par cisplatine et doxorubicine a considérablement modifié le traitement de cette tumeur et les approches combinant chimiothérapie et chirurgie de résection s associent à des survies à 5 ans de 8. La TH peut être envisagée pour les malades chez lesquels la tumeur n a pas pu être complètement réséquée après réduction tumorale par chimiothérapie, ou comme traitement chirurgical de première intention suivant la chimiothérapie. Les données les plus complètes sur les résultats de la TH dans cette indication sont issues d un rapport incluant 47 enfants transplantés dans plusieurs centres européens (42). La survie globale à 6 ans post-th était de 82 en l absence de résection hépatique antérieure à la TH et de 3 à 6 ans chez les enfants transplantés après échec d une première résection. Ces résultats font de l hépatoblastome non résécable une excellente indication de TH. Transplantation pour cholangiocarcinome Le cholangiocarcinome (CC) est une tumeur du sujet âgé, à stroma fibreux, développée à partir des cellules épithéliales biliaires. Il s agit d une tumeur très lymphophile, infiltrant fréquemment les structures nerveuses et vasculaires de voisinage. Pour cette raison, au moment du diagnostic, deux malades sur trois ont un envahissement métastatique ou ganglionnaire. En présence d un CC périphérique ou hilaire, la TH ne se conçoit qu en cas de tumeur non résécable. Cependant, les résultats de la TH pour CC périphérique font état de survies à 5 ans comprises entre et 23, sans qu il soit possible à partir des données disponibles d identifier en préopératoire des facteurs de bon pronostic. Le CC périphérique est donc actuellement considéré comme une contre-indication à la TH (4). Les séries historiques de TH pour CC hilaire font également état de survies à 5 ans médiocres, comprises entre et 38, avec, en analyse multiva- 38

riée, l identification de deux facteurs pronostiques péjoratifs qui sont l invasion vasculaire et le stade TNM III et IVa (43). La TH pour CC hilaire de stade I/II, sans invasion vasculaire ou ganglionnaire, pourrait cependant s associer à de meilleurs résultats (43), avec, dans deux séries récentes couplant la TH à un traitement néoadjuvant par radiochimiothérapie (44) ou par radiothérapie externe (45 grays), curiethérapie endobiliaire et chimiothérapie préopératoire (45), des survies à 5 ans sans récidive de respectivement 45 et 82. L incidence de la récidive tumorale était dans ces deux séries de 2 et 3 respectivement. Il est à noter que, dans la série de la Mayo Clinic (45), l indication était validée par une laparotomie exploratrice éliminant envahissement ganglionnaire et péritonéal et ne concernait que 2 des CC recensés. Ces résultats, obtenus au prix d une sélection rigoureuse des candidats et d un traitement combiné complexe, pourraient faire rediscuter l indication de TH pour CC hilaire de stade TNM I-II (4). Transplantation pour métastases hépatiques de tumeurs neuro-endocrines L incidence très élevée de récidive après TH pour métastases hépatiques d adénocarcinome a rapidement conduit à abandonner la TH dans cette indication. Actuellement, la TH peut cependant être envisagée dans le cas de métastases hépatiques de tumeurs neuro-endocrines (NE) rigoureusement sélectionnées. En effet, après TH pour ces métastases de croissance lente, les récidives peuvent être fréquentes et la survie sans récidive très inférieure à la survie globale. Globalement, l analyse des principales séries de TH pour métastases NE fait état d une survie à 5 ans de 45 (ELTR) à 8 (46). Plusieurs facteurs pronostiques ont pu être proposés : un âge supérieur à 5 ans et des résections multiviscérales (cluster) ou duodénopancréatiques sont considérés comme des facteurs péjoratifs (47). Dans la série collective française de Le Treut et al. (48), la survie à 5 ans après TH dans cette indication était très supérieure après TH pour métastases hépatiques carcinoïdes à celle après TH pour métastases neuroendocrines pancréatiques (69 versus 8 ; p <,). La survie très inférieure dans le groupe de métastases pancréatiques était en rapport avec la gravité des récidives tumorales (médiane de survie 6 mois versus > 7 ans en cas de tumeur carcinoïde) et au recours plus fréquent aux résections multiviscérales, source de surmortalité opératoire. La résection avant la TH de la tumeur primitive semble également réduire le risque de récidive. Plus récemment, l analyse immunohistochimique de marqueurs associés au comportement tumoral a été proposée pour identifier les malades à faible risque métastatique (46). Dans ce travail, les 5 malades ayant des tumeurs avec un index mitotique faible (Ki67 < 5 ) et une expression normale de la E-cadhérine avaient une survie à 7 ans de, alors que la survie à 7 ans chez les 2 malades ayant un Ki67 > 5 ou une expression anormale de la E-cadhérine était de. Ces marqueurs pourraient ainsi faciliter la sélection des malades à faible risque de récidive. La TH pourrait donc raisonnablement être considérée dans les situations suivantes (49) : lésions hépatiques symptomatiques, inaccessibles à une chirurgie de résection et ayant échappé aux traitements médicaux habituels, à distance de l éradication de la tumeur primitive, en l absence de métastases extrahépatiques et si possible après caractérisation immunohistochimique du comportement biologique tumoral. La TH devrait alors être proposée sans recourir à une technique de résection multiviscérale pour garantir un risque opératoire minimal et une utilisation rationnelle du greffon. Ces critères de sélection permettent d envisager la TH plus volontiers en cas de tumeur carcinoïde que de métastases neuroendocrines de tumeurs pancréatiques. Conclusion Vingt-cinq à trente ans après les premières tentatives de TH pour tumeurs non résécables, les indications de TH pour tumeurs sont actuellement mieux codifiées. Elles reposent sur l identification préopératoire des malades à faible risque de récidive tumorale pour lesquels une survie à 5 ans supérieure à 5 et au mieux voisine de celle observée après TH pour hépatopathie bénigne doit être recherchée. Chez l enfant, l hépatoblastome doit être considéré comme une excellente indication de transplantation. Chez l adulte, les meilleurs résultats sont obtenus après TH pour CHC précoce. Cependant, les critères de sélection actuels dans cette indication sont trop restrictifs et l identification de facteurs prédictifs de récidive autres que la taille et le nombre des lésions doit être un objectif essentiel afin d en faire profiter des malades considérés actuellement comme non candidats au bénéfice thérapeutique offert par la greffe. La TH peut être discutée au cas par cas dans quelques indications rares (hémangioendothéliome épithélioïde, certaines métastases de tumeurs neuroendocrines), voire dans de rares cas de cholangiocarcinome hilaire non résécables à un stade précoce. L évaluation stricte des résultats de la TH dans ces indications rares, à l échelon national ou international, est cependant indispensable. R é f é r e n c e s b i b l i o g r a p h i q u e s. Iwatsuki S, Gordon R, Shaw BJ, Starzl T. Role of liver transplantation in cancer therapy. Ann Surg 985;22:4-7. 2. Ismail T, Angrisani L, Gunson B et al. 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