Des lésions aux symptômes : le paradigme de la sclérose en plaques. La Sclérose en Plaques Maladie Chronique acquise multifocale du système nerveux central Bruno Brochet, CHU Bordeaux Inflammatoire Localisations des lésions IRM Modes de révélation de la SEP classique Forme rémittente (85%): sujet jeune Syndrome cliniquement isolé (monofocal): Névrite optique inflammatoire (NOI) Myélite Tronc cérébral Autres rares (encéphaliques) Début multifocal Forme progressive primaire (15%): vers 40-50 ans Myélopathie progressive (80%) Autres rares (ataxie cérébelleuse) 1
Signes et symptômes Poussées: sensitives, motrices, n. optique, diplopie, vertiges etc Séquelles des poussées Signes de la progression: myélopathie, atteinte cérébelleuse Signes paroxystiques Autres symptômes: «handicap invisible» Signes et symptômes Fatigue Troubles moteurs (déficit, spasticité, équilibre, coordination, tremblement ) Troubles sensitifs (déficits, douleurs, troubles subjectifs) Troubles sphinctériens, sexuels, digestifs Troubles du sommeil Troubles cognitifs SEP: Etiologie Multifactorielle Maladie acquise: pas héréditaire mais prédisposition génétique (HLADR2, Nbx gènes immunité etc ) Rôle des facteurs de l environnement: vitamine D, tabac, EBV Hérédité Maladies rares 1 gène anormal 1 maladie 1 mutation Plusieurs cas familiaux Concordance jumeaux = 100% PAS LA SEP Génétique Susceptibilité Maladies fréquentes plusieurs gènes de susceptibilité Variants d un gène NORMAL Dépend de l environnement rares cas familiaux Gènes de l immunité HLA-DR2 RIL2, RIL7 GWAS etc. 2
Epidémiologie 90 000-100 000 patients en France 1ère cause de handicap chez le sujet jeune (en dehors des causes traumatiques) 2,3 Millions de cas dans le monde (2013) 10 Global prevalence of multiple sclerosis (MS) in 2013 La SEP en France Global prevalence of multiple sclerosis (MS) in 2013Figure. (C) www.atlasofms.org, MSIF 2013. Reproduced with permission. 2014 American Academy of Neurology.??diteur American Academy of Neurology. 2 3
Mécanismes Des poussées: lésions focales inflammatoires périvasculaires De la progression: atteinte diffuse (inflammation diffuse, atrophie) Du handicap invisible Mécanisme des poussées: nouvelles lésions focales inflammatoires IRM T1 gadolinium phase précoce de la constitution des lésions: rupture BHE Rupture BHE Normal SEP IF des jonctions sérrées (ZO) en micro-scopie confocale Plumb et al., Brain Pathol 2002 Rupture BHE visualisée par Gadolinium: phase précoce des nouvelles lésions (parfois réactivation d anciennes) 4
Périphérie BHE Système Nerveux Central Activation Migration Réactivation I nflammation Démyélinisation Atteinte axonale Adhésion Pénétration Macrophage Microglie Macrophage Neurone Oligodendrocyte Cibles du processus pathologique C + Ag CMH-II RLT Ag molécules d adhésion protéinases chémokines TNFa CMH-II Ag SNC INFg NO CT activées RLT TNFa Myéline Axones LT autoréactif Th1 INFg IL2 CB activées Ct Section axonale AC démyélinisants C effectrices C cibles Les traitements sont actifs sur l inflammation périphérique (d après Pelletier, 2006)? lésion tissulaire myélinique et axonale La cascade physiopathologique dans la SEP A. Immune Attack leading to Demyelination Activated T cells Differentiation of Astrocytes and activation of Microglia Microglia products Myelin specific Ab + Complement NO ROS Glutamate MMPs Cytokines 5
«Les tubes nerveux paraissent plus distants les uns des autres ;... les cylindres d'axe... le sont amoindris,...» JM Charcot. Leçons sur les maladies du SNC, 1880 «Les tubes nerveux paraissent plus distants les uns des autres ;... les cylindres d'axe... le sont amoindris,...» JM Charcot. Leçons sur les maladies du SNC, 1880 A. Immune Attack leading to Demyelination A. Immune Attack leading to Demyelination Activated T cells Differentiation of Astrocytes Activated T cells Differentiation of Astrocytes and activation of Microglia and activation of Microglia Microglia products Microglia products Myelin specific Myelin specific Ab + Complement NO ROS Glutamate MMPs Cytokines Ab + Complement NO ROS Glutamate MMPs Cytokines B. Loss of Axonal Trophic Support B. Loss of Axonal Trophic Support Disturbed axon-glia interaction Mitochondrial dysfunction Disturbed axon-glia interaction Mitochondrial dysfunction CD8 + CTL + Perforin CD8 + CTL + Perforin C. Axonal Transection and Wallerian Degeneration N-type Ca-channel Ca++ influx Ca overload Cytoskeleton disintegration Apoptosis Mécanisme des symptômes des poussées: nouvelles lésions focales Bloc de conduction Démyélinisation Souffrance axonale aiguë Physiopathologie des poussées Etude des nouvelles lésions par Imagerie par transfert de magnétisation (aimantation) Principe : MTR = (1 - Ms/Mo) x 100 Dousset et al., 1992 6
Démyélinisation pendant les poussées Bloc de conduction et démyélinisation Dousset et al. Neurology 1998 Restauration de la fonction Restauration de la conduction Remyélinisation Compensation Remyélinisation Shadow plaque Mais limites à remyélinisation 7
Souffrance axonale aiguë Lien inflammation focale/ neurodégénérescence Zaraoui et al., 2010 Réduction réversible pic NAA Trapp et al. NEJM 1998 Les macrophages sont associés au sein des lésions à la souffrance axonale aiguë et entourent les dilatations axonales (vert). Production NO Trapp et al., NEJM, 1998 Neurofilament non-phosphorylé : en vert macrophages en rouge (D) Cellules microgliales en rouge (E) Cross et al., 1994 Expression inos dans lésion SEP Touil et al., Neuroreport, 2001 Rôle direct? Par Peroxynitrite? 8
Lien entre sévérité de l inflammation précoce et l atteinte axonale tardive: démonstration expérimentale La neurodégénerescence de la SEP est secondaires aux lésions axonales Visualisation infiltrats macrophagiques par Perte IRM axonale EAE à rechutes Avec USPIO Des lésions aux symptômes? Poussées Progression Seuil Clinique Dégénérescence Axonale Inflammation (plaques)? Inflammation chronique Du SNC 9
Mécanismes de la progression Atrophie Cérébrale Dégénérescence des axones, atrophie Rôle de l inflammation? Simon et al., 2006 Voxel-wise statistical analysis Corrélations cliniques: étude pivot avonex, suivi 8 ans (Fisher et al., 2002) 10
SEP PP/SP: rôle de l inflammation diffuse Activation microgliale dans SEP P dans SBAN Inflammation in the brain is linked to axonal injury Kutzelnigg et al., 2005 T cells HLAD+ microglial cells and macrophages Follicules lymphoïdes méningés Maggliozzi et al., Brain 2007: 130; 1089-1104 11
Atteinte laminaire du cortex Mécanismes handicap invisible Troubles cognitifs: Ralentissement cognitif Troubles de la mémoire Etude du MTR global de la substance blanche d apparence normale Suivi longitudinal 48 12
IRMf IRmf Compensation pendant une performance normale Compensation liée à atteinte diffuse Additional brain activation in CIS patients versus controls during normal PASAT: Evidence of brain compensatiion CG Audoin et al., 2005 Staffen et al., 2002 Parry et al., 2003 Wishart et al., 2003 Penner et al., 2003 Maneiro et al., 2004 Audoin et al., 2005 Forn et al., 2007 Bonnet et al., 2010 Audoin et al., 2005 NABT MTR correlates with greater medial prefrontal activations Bonnet et al., 2010 13
Atrophie du cortex à un stade plus avancé DD #6-7 y 14