Collaboration avec statisticien et data manager Raphaël Porcher, DBIM, Hôpital Saint-Louis DU Chef de Projet en Recherche Clinique 4 novembre 2011
Rôle du statisticien dans une étude clinique Responsable des aspects directement liés à la méthodologie statistique de l étude Intervient lors des phases de l étude Conception de la recherche (avant) D expérimentation (pendant) Clôture (après)
Rôle dans la conception (1) Transposer les objectifs en termes d hypothèses à tester Proposer ou valider le schéma expérimental de l étude Établir la stratégie d analyse: Type d analyse Tests statistiques Analyses intermédiaires éventuelles Populations analysées (ITT, PP, ) Règles de prise en compte des déviations (mineures, majeures, )
Rôle dans la conception (2) Calculer le nombre de sujets nécessaire Dépend des hypothèses testées Et des risques d erreur consentis Repose de préférence sur les résultats d études antérieures (interaction avec l investigateur +++) Vérifier la faisabilité du recrutement en regard du nombre de sujets Déterminer la méthode de randomisation adaptée (le cas échéant) Définir l échéancier des analyses
Rôle dans la conception (3) Vérifier que les variables recueillies (et les temps de mesure) permettent de répondre aux objectifs de l étude Vérifier que les scores ou échelles utilisés sont bien validés Lors de la conception du CRF: Vérifier que les variables sont en adéquation avec celles du protocole (qualité/quantité) En particulier leur intitulé et leur format doivent permettre de répondre aux objectifs (exemple: délais d évts ou mesure répétées)
Rôle pendant l étude (1) Réaliser les analyses intermédiaires telles que prévues au protocole Valider la diffusion des résultats pour décision d arrêt / continuation par les comités ad-hoc Réaliser des analyses particulières à la demande d un comité Par exemple Comité indépendant de surveillance Analyses intermédiaires non prévues Analyses de futilité Réévaluation du nombre de sujets
Rôle pendant l étude (2) Mettre à jour les règles de prise en compte des déviations en fct des problèmes rencontrés Intervenir sur la partie «méthodologie statistique» d un amendement si nécessaire
Rôle à la fin de l étude Réaliser l analyse statistique Rédiger le rapport statistique Participer à la rédaction du rapport final de l étude Participer à l élaboration d éventuelles communications scientifiques (articles, congrès, )
Rôle du data manager dans une étude clinique Responsable des aspects liés à la gestion et au traitement des données de l étude (hors analyse statistique) Intervient aussi lors des différentes phases de l étude Conception de la recherche (avant) D expérimentation (pendant) Clôture (après)
Plus spécifiquement en charge de La gestion des données cliniques de l étude Mais aussi La mise en place du tirage au sort La déclaration CNIL (si besoin) Les modalités de passage des données entre ARC et saisie La prise en compte des déviations au protocole Le suivi et la constitution de la documentation Les relations avec le prestataire si tout ou partie de la gestion des données est externalisée
Relations avec prestataire extérieur Le cas échéant Responsabilité ou co-responsabilité du choix Élaboration du cahier des charges précis des prestations Mise en concurrence ou marché (secteur public) Suivi de la prestation Vérification de la prestation et des modifications éventuelles Validation de la prestation
Rôle lors de la phase de conception (1) Participer à la définition des modalités de recueil des données (CRF, e-crf, ) et s assurer de la mise en œuvre Vérifier l adéquation des variables du CRF au protocole Mettre en place la procédure de tirage au sort (si besoin) Effectuer les déclarations CNIL si besoin Définir les modalités de saisie des données (fréquence, délai, )
Rôle lors de la phase de conception (2) Créer la base de données (si pas e-crf) Pour saisie, codification et validation des données Mise en place de contrôles automatiques (tests de cohérence) Définir la méthodologie du codage des variables Liste des variables à coder Méthodologie de codification (automatique ou manuelle, avant ou après saisie, ) Thésaurus Validation du processus de codification Établir des queries types et les réponses attendues
Rôle lors de la phase de conception (3) Élaborer le Manuel de Gestion des Données (Data Handling Manual) Description des variables Leur nom (dans le CRF et dans le fichier) Leur format et leur codage Les tests de cohérence (valeurs possibles, bornes, liens logiques) Les réponses que les ARCs doivent apporter aux demandes de clarification Ce manuel est mis à jour en fonction des modifications apportées en cours d étude
Rôle pendant l étude Vérifie que la saisie est effectuée selon les modalités définies a priori Valide les résolutions des problèmes rencontrés durant la double saisie Met en œuvre les tests de cohérence Édite et envoie à l ARC les demandes de clarification (queries) Valide les données saisies après corrections itératives Gèle la base de donnée et l exporte si besoin pour d éventuelles analyses intermédiaires Transmet aux différents comités les données qui leurs sont nécessaires
Rôle dans la phase de clôture Met en place un audit des données, avec un rapport d audit Gèle la base de données finale Exporte la base finale vers le statisticien Rassemble toute la documentation correspondant aux différentes étapes du data management Responsable de l archivage des données
Audit de la base de données Confrontation BDD/CRF Sur un pourcentage des données saisies par ex. 100% critères de jugement et 10% du reste, par tirage au sort Règle sur un taux d erreur acceptable (par ex. 5 p. 1000) pour valider la BDD Correction des erreurs trouvées
Documentation de la gestion des données Programmation (code, logiciel, validations, modifications et dates, ) Manuel de gestion des données Bordereaux d envoi/retour des CRF et fiches de corrections différées Listings des codes attribués et listings de validation Rapports d audit de données Gels de la base de données Dates et listings des exports (partiels, final)
Chef de projet En ce qui concerne la méthodologie et le data management, le chef de projet S assure que tous les aspects de méthodo et de gestion des données ont été pris en compte Sollicite les différents acteurs et organise les réunions nécessaires S assure de la mise en œuvre des circuits logistiques relatifs à la gestion et à l analyse des données Assure le suivi budgétaire
Collaboration nécessaire entre ces différents acteurs Interactions du chef de projet avec le statisticien et le DM (et ARC, TEC, ) Lors des différentes phases de l étude Rôle d organisateur et de facilitateur du chef de projet
Avant le début de l étude Le CP organise les réunions de construction du projet de recherche (avec invest., stat., DM, ARC) Participe à la conception du CRF (avec DM & TEC) Variables recueilles, codage, format, Idem e-crf S assure que tous les aspects ont été pris en compte
Réunions de construction du projet de recherche Investigateur coordonnateur, statisticien, DM, CP, ARC Objets Valider la faisabilité du projet scientifique (adéquation méthodo-objectifs) pratique (budget, capacités d inclusion, circuits, ) Définir précisément le rôle de chacun Définir les aspects techniques, logistiques, méthodologiques
Pendant l étude: avec le DM CRF/BDD: modification des variables Queries Assure le lien ARC/DM/(stat) S assure de la résolution des queries Fait la synthèse des problèmes qui se sont posés dans l essai Suivi contrat de prestation si besoin Organise les délais d export pour analyse intermédiaire
Pendant l étude: avec le statisticien Veille à ce que les données pour analyse intermédiaire soient disponibles Organise les réunions des comités (indépendant, scientifique, ) Éventuellement collaboration sur des projets d amendement (d analyse, d échantillonnage, )
A la fin de l étude Toujours le rôle de vérification/coordination Avec le DM Audit & validation BDD Documentation +++ Avec le statisticien Rapport final de l étude
Élément important à ne pas négliger Le recueil de données inutiles est délétère Pénalise recueil et validation des données pertinentes baisse de la qualité de l essai Données ressenties comme non essentielles par certains investigateurs = variabilité supérieure du recueil interprétation plus difficile ou biais CNIL: recueil des données nécessaires uniquement Données inutiles = données qui ne répondent pas aux objectifs scientifiques de l étude