Ariane MALLAT. Tabac, cannabis et foie

Ariane MALLAT Tabac, cannabis et foie Connaître le rôle du tabac et du cannabis dans le développement de la fibrose Savoir l évaluer Connaître les conséquences pratiques chez un malade porteur d une hépatopathie chronique

Tabac, cannabis et foie Ariane Mallat Service d hépatologie et de Gastroentérologie, INSERM U841, Hôpital Henri Mondor, Créteil

Le tabagisme en France Prévalence tabagisme quotidien c/o l adulte : 30 % ( avec âge)

Impact du tabagisme Fibrose hépatique? Carcinogenèse hépatique?

VHC : facteurs prédictifs de fibrose Sexe masculin Age de contamination Durée de l infection Immunosuppression Diabète, surpoids (insulino-résistance) Consommation d alcool Stéatose Activité nécrotico-inflammatoire Tabac?

Tabac et fibrose au cours des HCC Tabac = facteur prédictif indépendant de cirrhose (alcool ou VHB) dans 3 études rétrospectives Relation tabac fibrose chez 310 patients VHC + RR p Sexe masculin 1,8 (1,1 3,0) 0,001 Tabac > 15 PA 1,9 (1,1-3,6) 0,03 Alcool > 40g/j 2,2 (0,9 5) 0,06 (Pessione, Hepatology 2001)

Tabac et fibrose au cours des HCC Relation tabac- fibrose disparaît si l activité histologique est prise en compte Hypothèse Tabac activité nécrotico-inflammatoire? Fibrose?

Tabac et fibrose au cours des HCC N = 244 VHC ACTIVITE RR p Age 5,4 (2,41 12,40 0,0001 Tabac > 15 PA 3,6 (1,5-8,8) 0,007 Alcool > 20g/j 2,7 (1,3 6,2) 0,007 FIBROSE RR p Age 8,8 (3,91 20,0) 0,0001 Activité 7,9 (3,5 18,0) 0,0001 Alcool > 30g/j 3,4 (1,4 9,0) 0,03 (Hezode, Gut 2003)

VHC : facteurs prédictifs de fibrose Sexe masculin Age de contamination Durée de l infection Immunosuppression Consommation d alcool Diabète, surpoids (insulino-résistance) Stéatose Activité nécrotico-inflammatoire (Tabac)

Impact du tabagisme sur la fibrose associée aux autres hépatopathies chroniques? Le tabac est un facteur prédictif indépendant de fibrose sévère au cours de la cirrhose biliaire primitive Zein C et al. Hepatology 2006

Tabagisme et carcinome hépatocellulaire? Impact Chen 2003 Cohorte, R 36000 CHC VHB ++ Chine + Int J Cancer 17000 cirrhoses Evans 2002 Cancer Epid Biomark Rev Cohorte, P 8 ans 585450 H 25140 F 15 % VHB Chine + c/o F Yuan 2004 Cancer Cas-témoin 295 CHC 435 Témoins OH/VHB /VHC USA + Jee 2004 JNCI Cohorte, P 9 ans 1 283 111 dont 3807 CHC Corée + c/o H Marrero 2004 J Hepatol Cas-témoin, P 70 CHC, 70 cirrhoses, 70 T VHC++/ OH/VHB USA + Wang 2004 Canc Case Cont Cohorte, P 11837 dont 115 CHC VHB Taiwan + Fujita 2006 Br J Cancer Cohorte, P 10 ans 10792 dont 150 CHC VHC Japon +

Résumé : Impact du tabagisme Le tabac est associé à : Sévérité de la fibrose au cours de l hépatite C et de la cirrhose biliaire primitive risque de CHC associé aux hépatopathies chroniques? Favoriser le sevrage tabagique (consultation spécialisée, substitut nicotinique.)

Cannabis Sativa (marijuana) Connue depuis l antiquité Psychotrope, analgésique, orexigène Drogue illicite la plus répandue au monde France : - Consommation en progression - 1,4 % de la population adulte de 18 à 44 ans consomme du cannabis plus de 10 fois par mois.

Mécanisme d action des cannabinoïdes Endocannabinoïdes (dérivés lipidiques) Anandamide 2-arachidonylglycerol > 60 cannabinoïdes (THC+++) CB1 CB2 Système nerveux central et périphérique Cellules du système immunitaire (macrophages++) Effets psychoactifs

Mécanisme d action des cannabinoïdes Endocannabinoïdes (dérivés lipidiques) Anandamide 2-arachidonylglycerol > 60 cannabinoïdes (THC+++) CB1 CB2 Système nerveux central et périphérique Cellules du système immunitaire (macrophages++) Effets psychoactifs

Expression des récepteurs CB1 ET CB2 au cours des hépatopathies chroniques AC anti- CB1 AC anti- CB2 NORMAL n = 5 CIRRHOSE n = 11 Alcool VHB VHC Double immunomarquage Anti- CB1 ou anti- CB2 et Anti α- actine de type muscle lisse (Teixeira-Clerc 2006 Nature Med, Julien 2005 Gastroenterology) MYOFIBROBLASTES HEPATIQUES (cellules fibrogéniques) INSERM U841 IRBMC

Impact du cannabis sur la fibrose expérimentale INSERM U 841 (Créteil) Pascale GRENARD Vanessa DEVEAUX Pascale GRENARD Boris JULIEN Liying LI Sophie LOTERSZTAJN Ariane MALLAT Fatima TEIXEIRA- CLERC Jeanne TRAN VAN NHIEU COLLABORATIONS Catherine LEDENT (Bruxelles) Andreas ZIMMER (Bonn) Soutien : ANR, ARC, FRM, INSERM, Fibrose expérimentale Ligue contre le cancer Val de Marne, Sanofi-Aventis, INSERM (CCl4, ligature du cholédoque, thioacétamide) U841 IRBMC

CB1 Invalidation génétique ou antagoniste pharmacologique (rimonabant) (Teixeira-Clerc 2006 Nature Med) Fibrose expérimentale (CCl4, ligature du cholédoque, thioacétamide) INSERM U841 IRBMC

CB1 CB2 Invalidation génétique ou antagoniste pharmacologique (rimonabant) Invalidation génétique (Teixeira-Clerc 2006 Nature Med) (Julien 2005 Gastroenterology) Fibrose expérimentale (CCl4, ligature du cholédoque, thioacétamide) INSERM U841 IRBMC

DE LA AU? IMPACT DU CANNABIS SUR LA SEVERITE DE LA FIBROSE AU COURS DE L HEPATITE CHRONIQUE C (Hezode et al. Hepatology 2005) INSERM U841 IRBMC

POPULATION 270 malades VHC +, non traités Durée de maladie connue Pas de co-infection VHB ou VIH Pas d immunosuppression Pas d usage récent d autres drogues

CRITERES DE JUGEMENT Vitesse de progression de la fibrose = VPF = stade de fibrose / durée de maladie Fibrose > F3 (METAVIR)

Consommation de cannabis Malades Joints /mois médiane (IQR) Non fumeurs 141 (53%) 0 Fumeurs occasionnels (< 1 j/sem) 40 (15%) 8 (4-10)* Fumeurs quotidiens (> 1 j/j) 89 (33%) 60 (100-122)* * p<0.01

Facteurs prédictifs de VPF >0.08 Analyse multivariée OR 95%CI p Cannabis quotidien Cannabis occasionnel 3.4 1.3 1.5-7.4 0.5 3.3 0.005 0.57 Activité >A2 5.4 2.9-10.3 <0.001 Age de contamination 20-40 >40 2.4 10.5 1.2-4.8 3.0-37.1 <0.001 Génotype 3 3.1 1.3-7.0 0.01 Alcool >30g/j 2.2 1.1-4.5 0.03 Stéatose (modérée-sevère) 2.0 1.0-4.1 0.05 (Hezode et al. Hepatology 2005) Goodness of fit : 0.75

Facteurs prédictifs de fibrose sévère ( F3) Analyse multivariée OR IC95% p Cannabis quotidien 2.3 1.1-4.8 0.034 Activité >A2 5.6 2.3-13.8 <0.01 Age de biopsie >40 2.2 1.0-4.8 0.035 Alcool > 30g/j 2.1 1.0-4.2 0.05 Steatose (modérée-sévère) 2.2 0.97-4.0 0.06 (Hezode et al. Hepatology 2005)

Etude indépendante : résultats préliminaires 204 patients VHC +, médiane de fibrose moins élevée RR p Cannabis quotidien 6,8 (1,9-24) 0,003 Alcool 1,7 (1,02 2,9) 0,044 Ishida et al. AASLD 2006, d après le résumé 268

Résumé : cannabis et foie en 2007 Hépatite chronique C Usage quotidien de cannabis Progression de la fibrose

Résumé : cannabis et foie en 2007 Hépatite chronique C Fibrose expérimentale Endocannabinoïdes Usage quotidien de cannabis CB1 + Progression de la fibrose Fibrose INSERM U841 IRBMC

Résumé : cannabis et foie en 2007 Hépatite chronique C Usage quotidien de cannabis Progression de la fibrose Avertir les patients de l impact délétère de l usage régulier de cannabis au cours de l hépatite chronique C

Perspectives thérapeutiques CB1 - ANTAGONISTE CB1 rimonabant Progression de la fibrose

Tabac, Cannabis et foie Tabac : L usage de tabac accélère la progression de la fibrose au cours de l hépatite C et de la cirrhose biliaire primitive. Le tabagisme semble associé à un risque accru de CHC au cours des hépatopathies chroniques, notamment virales L usage régulier de cannabis est un facteur prédictif indépendant de sévérité de la fibrose au cours de l hépatite chronique C Ces facteurs de co-morbidités doivent être pris en compte dans la prise en charge des patients.