Thrombophilie Son rôle dans la maladie thromboembolique veineuse Pr P.HAINAUT Médecine Interne Maladie thromboembolique 1
Relation entre embolie pulmonaire (EP) et thrombose veineuse profonde (TVP) Environ 50% des patients avec TVP proximale ont EP asymptomatique 1 Migration Embolie TVP (souvent asymptomatique) chez 80% des patients avec PE 2 Thrombus 1. Pesavento R, et al. Minerva Cardioangiologica 1997;45:369-375. 2. Girard P, et al. Chest 1999;116:903-908. 2
La 3ème pathologie vasculaire en fréquence presque équivalent à la fréquence du stroke" 3 Incidence annuelle TVP seule EP +/- TVP 145 / 100,000 1,2 69 / 100,000 3 1. Gillum RF. Am Heart 1987;114:1262-1264 2. Anderson F Jr, et al. Arch Intern Med 1991;151:933-938 3. Silverstein MD et al. Arch Intern Med 1998;158:585-593 3
F.V. homme; 28 ans Cas Clinique Aucun antécédent thromboembolique personnel ou familial 3/2003: TVP proximale idiopathique étendue membre inférieur gauche + EP symptomatique. Question 1? Le bilan? Question 2? Le traitement? 4
Cas Clinique Une étude la coagulation n a pas été réalisée. Le patient a été traité par HBPM, relayé par AVK pendant 3 mois. 10/2003: récidive TVP proximale contralérale + EP massive. Une étude de la coagulation est réalisée: Mutation Facteur V Leiden (Résistance à la protéine C activée) + mutation facteur II 20210A. 5
Lésion Endothéliale Traumatisme-Chirurgie Stase Veineuse Insuffisance veineuse Insuffisance cardiaque Plâtre Stroke Age Obésité Crohn, RCUH Syndrome néphrotique Behcet Thrombophilie Cancer (7x) Contraceptifs oraux (4x) Déficit inhibiteurs (4-8x) APC résistance (2,5x) Facteur II 20210A (2,8x) Hyperhomocystéinémie (2,5x) Antiphospholipides Facteur VIII-C (2-3x) 6
Thrombophilie Héréditaire déficit Heijboer Doig St Luc antithrombine 1% 1,5% 0,8% protéine C 3% 1,0% 2,4% protéine S 2% 1,0% 3,2% 6% 3,5% 6,4% HEIJBOER et al. N.Engl.J.Med 1990,323: 1512-6 DOIG et al. Am.J.Clin.Pathol. 1994,102: 797-801 7
LESION ENDOTHELIALE traumatisme chirurgie STASE VEINEUSE Varices Immobilisation, Plâtre Décomp. cardiaque Déficit neurologique THROMBOPHILIE Cancer Hormonothérapie Déficit prot C, S, AT III Résistance Protéine C activée (V Leiden) 8
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Résistance PCA (V Leiden) contrôles et patients TOTAL APCR + APCR - total homoz heteroz CONTROLES nombre 91 3 0 3 88 3,20% 3,20% M/F 37/54 1/2 0 1/2 36/52 PATIENTS nombre 126 28 5 23 98 22% 4% 18% M/F 41/85 15/13 3/2 12/11 26/72 P. Hainaut et al. J Inter Med 1997; 241: 427-33 11
LESION ENDOTHELIALE traumatisme chirurgie STASE VEINEUSE Varices Immobilisation, Plâtre Décomp. cardiaque Déficit neurologique THROMBOPHILIE Cancer Hormonothérapie Déficit prot C, S, AT III Résistance PCA facteur II 20210A 12
variant PROTHROMBINE (facteur II) G20210A mutation gène prothrombine nucleotide 20210: G! A Corrélé à une augmentation de la prothrombinémie Partie non codante du gène Production et efficacité transcription accrues ARNm Stabilité accrue de ARNm? Poort SR et al. Blood 1996, 88: 3698-3703 13
LESION ENDOTHELIALE traumatisme chirurgie STASE VEINEUSE Varices Immobilisation, Plâtre Décomp. cardiaque Déficit neurologique THROMBOPHILIE Cancer Hormonothérapie Déficit prot C, S, AT III Résistance PCA facteur II 20210A Hyperhomocystéinémie 14
HYPERHOMOCYSTEINEMIE Etiologie Génétique cystathionine ß-synthase MTHFR méthylènetétrahydrofolate réductase! Acquis Carence folates, B12, B6 Insuffisance rénale chronique Médicaments Tabagisme 15
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HYPERHOMOCYSTEINEMIE Physio-pathogénie Toxicité endothéliale Corrélée au taux plasmatique = Facteur de risque Artériel: coronaire cérébro-vasculaire périphérique Maladie thromboembolique veineuse 17
HYPERHOMOCYSTEINEMIE Maladie Thromboembolique µm/l P.Hainaut, et al. Thromb Research 2002; 106: 121-5 18
Thrombophilie : fréquence MTEV APC résistance (V Leiden) 22% Prothrombine (20210A) 9% Hyperhomocystéinémie 14,6% Déficit protéine C 3% Déficit protéine S 1,5% Déficit antithrombine 1.5% Antiphospholipides 0,5% 52% 19
Thrombophilie : prolongation durée traitement Fréquence Prolonger APC résistance (V Leiden) 22% hétérozygote 18% Non homozygote 4% Oui Prothrombine (20210A) 9% Non APCR + Prothrombine 20210A 1,5% Oui Hyperhomocystéinémie 14,6% Corriger Déficit protéine C 3% Oui* Déficit protéine S 1,5% Oui* Déficit antithrombine 1.5% Oui* Antiphospholipides 1% Oui Facteur VIII-C élevé Oui * si déficit sévère 20
THROMBOPHILIE quel patient investiguer? Un sujet jeune (< 45-50 ans) avec MTEV idiopathique MTEV idiopathique et récidivante MTEV idiopathique et histoire familiale MTEV idiopathique sur site inhabituel (mésentérique, oculaire ) Femme jeune avec antécédents familiaux au 1er degré de MTEV, lors CO ou grossesse!! 21
THROMBOPHILIE quel patient investiguer? Femme avec MTEV lors grossesse ou CO ou hormonothérapie substitution Femme associant MTEV et fausses couches à répétition Mauvaise réponse à un traitement anticoagulant approprié Nécrose cutanée lors du traitement par AVK! 22
THROMBOPHILIE quel patient investiguer? > 50 ans: déficit AT, protéine C, protéine S: improbable Sujet âgé : fréquence hyperhomocystéinémie Lors épisode aigu : baisse possible AT, protéine C, protéine S Lors traitement par héparine : baisse possible AT! Lors traitement par AVK : Réduction protéine C et S. 23
Traitement 24
HEPARINES BAS POIDS MOLECULAIRE (HBPM) Activité anti-xa >> anti-iia Biodisponibilité accrue Moindre inactivation par plaquettes activées.! Doses : fonction poids corporel.! 25
HEPARINES BAS POIDS MOLECULAIRE (HBPM) PREVENTION!!! 45-65 UI/kg/jour CURATIF!!!!!!! 200 UI/kg/jour (en 1 ou 2 administrations quotidiennes) 26
Nadroparine Fraxiparine 9500 UI/ml 0,3-0,4-0,6-0,8-1 ml Nadroparine Fraxodi 19000 0,6-0,8-1 ml UI/ml Enoxaparine Clexane 10000 15000 0,2-0,4-0,8-1 0,8-1 ml UI/ml Tinzaparine Innohep 10000 UI/ml 0,25-0,35-0,45-2 ml 20000 0,5-0,7-0,9 ml UI/ml Daltéparine Fragmin 7500 UI/ml 1ml 10000UI/ml 12500UI/ml 0,75-1 ml 0,2ml 25000UI/ml 0,2-0,5-0,6-0,72 ml 27
CHOIX THERAPEUTIQUE INDICATIONS HNF HBPM LYSE EMBOLIE PULM. massive EMBOLIE PULM. non massive sympt TVP proximale TVP distale TVP ilio-cave (fém.com.)? 28
MALADIE THROMBOEMBOLIQUE Les héparines de bas poids moléculaire Le traitement ambulatoire? Les anti-vitamine K La durée de traitement 29
Anti-Vitamine K AVK (Coumariniques) Mécanisme action: Inhibition de la gamma-carboxylation, dépendante de la vitamine K, des facteurs II, VII, IX, X. Synthèse de facteurs biologiquement inactifs. Inhibe aussi facteurs inhibiteurs de la coagulation: prot. C et S. Inhibition dépend t1/2 des facteurs: 5 à 7 heures pour facteur VII. Inhibition suffisante de l ensemble des facteurs: 5 à 7 jours. Nécessité chevauchement: héparine - AVK. Temps de demi-vie variable selon AVK: acenocoumarol Sintrom!!! 9 heures warfarine Marevan!!!! 42 heures phenprocoumone Marcoumar!! 160 heures 30
Anti-Vitamine K AVK (Coumariniques) Mesure de l efficacité: PT (temps de prothrombine): standardisation:! INR Pas de dose élevée de charge: Début: warfarine 5 mg - acenocoumarol: 2 à 4 mg/j Contrôle de l INR dès le jour 3 ou 4 Doses réduites chez sujet âgé et/ou dénutri Variabilité individuelle: Polymorphisme génétique: P450 2C9 Interactions médicamenteuses: antibiotiques. Contrôle régulier : INR (self-monitoring) Surdosage: Interactions médicamenteuses Autres pathologies: fièvre, infection, diarrhée, malabsorption 31
Relais HBPM - AVK AVK INR 2 INR 2 24 h HBPM 5 jours 32
normes pour l' I.N.R. normal 1 à 1,5 TRAITEMENT target thrombose veineuse profonde 2 à 3 embolie pulmonaire 2 à 3 fibrillation auriculaire 2 à 3 bioprothèses valvulaires 2 à 3 prothèses valvulaires mécaniques 2,5 à 3,5 I.N.R. = International Normalized Ratio 33
MALADIE THROMBOEMBOLIQUE Les héparines de bas poids moléculaire Le traitement ambulatoire? Les anti-vitamine K La durée de traitement 34
AVK et durée de traitement Secondaire à facteur risque transitoire, 1er épisode 3 mois Idiopathique, 1er épisode 6 mois Cancer, récidive(s), thrombophilie sévère, anti-phospholipides prolongé 35
Thromboembolie Idiopathique Arrêt AVK Récidives 5-15%/an Traitement prolongé si risque élevé AVK 6 M Nouvelles molécules Traitement prolongé 36
Duration of AC and D-Dimer Palareti et al. N.Engl.J.Med. 2006,355: 1780-9 First idiopathic VTE n = 608 3 months VKA D-dimers 1 month after VKA discontinuation Normal D-dimers Abnormal D-dimers Normal D-dimers : no AC. Abnormal D-dimers randomised : Resume AC. No AC. Outcome : recurrent VTE + bleeding Follow-up : 1,4 y 37
Duration of AC and D-Dimer Palareti et al. N.Engl.J.Med. 2006,355: 1780-9 Normal D-dimers : no AC. Events = recurrence + bleeding (%/yr) Abnormal D-dimers randomised (36,7%) : 15 Resume AC. 11 No AC. Follow-up : 1,4 y 8 Outcome : recurrent VTE + bleeding 4 0 4,4 10,9 3 Nl D-dimers Abnl D-dim no AC Abnl D-dim + AC 38
Duration of AC and D-Dimer Palareti et al. N.Engl.J.Med. 2006,355: 1780-9 39
Residual Venous Obstruction and Recurrences Galli M et al. Thromb Haemost 2005; 94: 93-5 Compressibility 1 yr after index DVT. RVO = thrombus 20% vein area 40
Residual Venous Obstruction and Recurrences Galli M et al. Thromb Haemost 2005; 94: 93-5 50 recurrent DVT 50 single DVT 62% idiopathic 60% idiopathic 88% RVO 50% RVO p < 0,00001 41
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