Ajustement des médicaments lors d insuffisance rénale chronique chez la personne âgée Nathalie Francoeur, B.Pharm, MSc. Pharmacienne clinicienne en néphrologie. L Hôtel Dieu de Québec du CHU de Québec Université Laval. Symposium de la Faculté de pharmacie 29 septembre 2017 Parcours professionnel Faculté de Pharmacie de l Université Laval: Baccalauréat en pharmacie 1990. Diplôme en pharmacie d hôpital 1991 Maîtrise en pharmacie d hôpital 1992. Professeur de clinique et chargée d enseignement depuis 1995. Responsable de l encadrement d étudiants (REÉ) dans le cadre du Pharm. D. 1 er cycle 2011 2017. Milieu de pratique: L Hôtel Dieu de Québec du CHU de Québec depuis 1991. Service de néphrologie depuis 1998 : unité d enseignement de néphrologie et de greffe rénale; clinique externe de pré dialyse; clinique externe de maladies glomérulaires. 2 Conflits d intérêts Aucun conflit d intérêts ou rapport financier avec le contenu de cette conférence. 3 1
Objectifs Connaître l importance et le contexte du développement de l insuffisance rénale (IR) chez la personne âgée (PA). Réviser les repères cliniques permettant d estimer la fonction rénale chez les patients âgés atteints d insuffisance rénale chronique (IRC). Réviser les principes d ajustement posologique des médicaments lors d IRC. 4 Définition de l IRC 1. Atteinte rénale > 3 mois : structurelle ou fonctionnelle. 2. DFGe < 60ml/min/1.73m 2 ou Présence d anomalies au sédiment urinaire, à l imagerie ou à la biopsie rénale. 3. Impact significatif sur la santé. KDIGO; KI supplements 3: 2013 5 L insuffisance rénale chez la PA Globalement, affecte environ 1.9 à 2.3 millions de Canadiens. Prévalence 3 fois plus élevée chez les patients âgés de 65 ans et plus : 30.8% vs < 10% chez les jeunes adultes Déclin progressif de la fonction rénale avec l âge : modification de la structure : Déclin du DFGe Selon l âge 1,0 ml/min/an/1.73m 2 À partir de 40 ans CMAJ 2013, 185 (9) 417-23. 6 2
L insuffisance rénale chez la PA Déclin qui sera accéléré si présence de comorbidités : diabète, hypertension, insuffisance cardiaque, maladie hépatique. Sinon, elle ne conduit pas nécessairement à une maladie rénale chronique terminale. Définition DFGe ml/min/1,73m² Stade Stade Stade I Stade II Stade IV Stade V IIIA IIIB Anomalies stucturelles ou Légère Légère à Modérée Sévère Terminale fonctionnelles modérée à sévère 90 60 89 45 59 30 44 15 29 < 15 KDIGO KI supplements 3: 2013 7 Évaluation de la fonction rénale - Comment? Débit de filtration glomérulaire (DFG) = unité de mesure : Définition : mesure du volume de plasma filtré par les reins par unité de temps. Il inclut la somme des taux de filtration de tous les néphrons fonctionnels. Meilleur indice global de la fonction rénale : sa diminution précède la symptomatologie de l IR et est corrélée avec certaines lésions morphologiques. Peut se mesurer via des marqueurs exogènes : inuline ou radio-isotopes. Peut s estimer via un marqueur endogène: créatinine et cystatine C. 8 La créatinine Marqueur endogène : substance azotée provenant du métabolisme musculaire. Filtration glomérulaire (90%)- non réabsorbée. Sécrétion tubulaire proximale (10% chez le sujet sain) = surestimation. Influencée par beaucoup de facteurs : Certains Rx peuvent interférer ( créatinine sérique (Cr s )): anti-h2, TMP, fénofibrate; céphalosporines, 5-Flucytosine. J Am Soc Nephrol 2009 (20): 2305-13 9 3
Facteurs pouvant influencer la valeur de la Cr s Tiré de J Am Soc Nephrol 2009; (20): 2305-13 10 Outre le déclin de la fonction rénale de la production de créatinine chez la PA : masse musculaire; exercice; ingestion de viande. Ce qui peut entraîner une estimation plus erronée. Drug Saf 2012: 35 Suppl 1:47-54 11 La cystatine C Substance endogène proposée à titre d alternative à la créatinine. Protéine produite par les cellules nucléées. Principal avantage = production constante dans le temps, indépendamment de l âge, du sexe, de la masse musculaire ou du régime alimentaire. Filtrée librement, non sécrétée, ni réabsorbée sous sa forme intacte. Mais : $$$; aucune standardisation des labos; niveau sérique influencé par la maladie inflammatoire ou thyroïdienne; pas de recommandation ferme demeure expérimental. J Am Soc Nephrol 2009 (20): 2305-13 12 4
L estimation du DFG via les formules mathématiques: Il n y a aucun consensus quant au choix d une formule mathématique chez la PA. Néphrol Dial Transplant 2017; 32: 9 16 Équation de Cockcroft-Gault estime la clairance de la créatinine Via l évaluation en 1973 de 249 patients avec Cl cr de 24 h entre 30-130 ml/min. Tient compte de l âge, du poids, du genre et un ajustement arbitraire pour les femmes (85%) : Cl cr (ml/min) = (140-âge) x poids (kg) x k Cr s (µmol/l) k= 1,23 pour l homme k= 1,04 pour la femme Poids réel (proportionnel à la taille ou léger excès de poids (IMC < 30kg/m 2 ) ou si < poids idéal ) : Poids ajusté pour les patients obèses IMC 30 à 40 kg/m 2 Poids ajusté (kg) = 0,4 x (poids réel poids idéal)] + poids idéal Poids idéal (kg) = Femmes: 45,5 + [0,91 x (taille cm 152 cm)] Hommes: 50 + [0,91 x (taille cm 152 cm)] Poids maigre pour les patients obèses morbides IMC > 40kg/m 2 Poidsmaigre(kg) = Femmes (9270 x poids réel)/( 8780 + 244 x IMC) Hommes (9270 x poids réel)/ (6680 + 216 x IMC) La Cl cr estimée se situe à l intérieur de 70 à 130% (± 30%) de la Cl cr mesurée pour 75% des patients. Néphron 1976; 16:31 41 Pharmactuel 2017;50(1): 34 44 14 Équation de Cockcroft-Gault estime la clairance de la créatinine Avantages Facile d utilisation et très connue. Développée spécifiquement pour les études de pharmacocinétique. Limites Globalement, plus de variabilité. Surestime le DFG en stade avancé. Jusqu à 25%, incluant la sécrétion tubulaire. Lorsque DFG > 60ml/min. Stade I-II. Patient très âgé (> 80 ans). Performance diminue lorsqu utilisée avec la créatinine normalisée (surestimation additionnelle de 5-10%). Facteur arbitraire pour la femme. Surestime chez les patients obèses. Sous-estime chez les PA. Néphron 1976;16:21-41 15 5
Équation CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) estime le DFG Même équipe et même variables utilisées que pour MDRD (âge, sexe, race, Cr s ). Via évaluation en 2009 du DFG à partir de marqueurs exogènes avec une méthode par étalonnage en spectrométrie de masse chez 8254 patients puis validée auprès de 3896 autres patients : créatinine Africains µmol/l (mg/dl) Femmes 62 ( 0,7) DFG = 166 x (créat/0,7) 0,329 x (0,993) âge >62 (>0,7) DFG = 166 x (créat/0,7) 1,209 x (0,993) âge Hommes 80 ( 0,9) DFG = 163 x (créat/0,9) 0,411 x (0,993) âge >80 (>0,9) DFG = 163 x (créat/0,9) 1,209 x (0,993) âge Autres Femmes 62 ( 0,7) DFG = 144 x (créat/0,7) 0,329 x (0,993) âge >62 (>0,7) DFG = 144 x (créat/0,7) 1,209 x (0,993) âge Hommes 80 ( 0,9) DFG = 141 x (créat/0,9) 0,411 x (0,993) âge >80 (>0,9) DFG = 141 x (créat/0,9) 1,209 x (0,993) âge Ann Int Med 2009;150:604-12 16 Équation CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) estime le DFG Avantages Méthodologie + rigoureuse que C&G. Amélioration vs MDRD pour DFGe 60ml/min/1.73m 2. Moins de biais selon: âge, sexe, race, diabète, patient greffé, patient obèse. Limites Non évaluée chez les patients < 18 ans. S exprime en ml/min/1.73m 2 : - recommandation de corriger le résultat selon la surface corporelle du patient (formule Dubois & Dubois) pour l ajustement des médicaments. DFGe corrigé (ml/min)= DFG x SC(m 2 ) 1,73 m 2 Essentiel pour comparaison avec C&G!!! Ann Int Med 1999;130:461-70 17 Équation adaptée pour la PA? Berlin Initiative Study (BIS1(créatinine) et BIS2 (créatinine et cystatine C)) : Aussi Intérêt de combiner la créatinine et cystatine C dans la formule CKD-EPI, pour une meilleure précision. Mais CKD-EPI efficacité adéquate pour utilisation chez la PA. Ann Intern Med 2012;157:471 481 N Engl J Med 2012;367:20 29 18 6
Méthodes d estimation du DFG Limites de toutes les équations mathématiques Nécessite fonction rénale stable. Attention aux conditions où la production de créatinine est instable : femme enceinte; âges extrêmes; comorbidités importantes; voir aussi tableau précédent. Non applicable pour les patients dialysés. Non adaptées pour les masses corporelles ou habitudes alimentaires extrêmes : amputation; paraplégie; obèse; haltérophile; cancer; végétarien. Recommandation d utiliser une équation où l utilisation avec Cr s standardisée est disponible. US National Kidney Disease 2010 19 Méthodes d estimation du DFG Conclusion Il existe beaucoup de discordance et aucune étude d issue visant à comparer les formules (efficacité/sécurité). Cliniquement significatif? Recommandations pour la pratique : Diagnostic et évaluation de IR : CKD-EPI; mesure du DFG si production de la créatinine non fiable. Ajustement posologique : CKD-EPI en fonction de la SC et Cockcroft-Gault; mesure du DFG si discordance importante et prescription d un Rx à index thérapeutique étroit. 20 Méthodes d estimation du DFG Conclusion Selon le NKDEP*(2015) : «Sachant qu il est impossible de rééditer les recommandations d ajustement des médicaments déjà publiés en fonction de la Cl cr» «Sachant qu il y a peu de différence sur la recommandation finale d ajustement posologique en fonction du DFG e ou de la Cl cr.» «Il est préférable d utiliser la même formule pour l évaluation, la prise en charge des complications reliées à l IRC et l ajustement des médicaments pour une meilleure qualité des soins.» Donc : CKD-EPI devrait être préconisée à tous les stades de l IRC et serait adéquate pour les PA. *National Kidney Disease Education Program; une initiative du National Institutes of Health (NIH) 21 7
Principes d ajustement posologique lors d IRC médicaments lors d IRC Buts : Éviter l accumulation plasmatique des médicaments dont l élimination serait perturbée et l apparition d effets néfastes (sécurité). Maintenir l effet pharmacologique du traitement (efficacité). Touchera, entre autres, les médicaments : à index thérapeutique étroit; éliminés sous forme inchangée ou via métabolite actif ou toxique par voie rénale; fortement métabolisés au foie. Loi 41 : Ajuster-modifier la dose d un médicament prescrit afin d assurer la sécurité du patient. prendre en compte les fonctions rénales ou hépatiques du patient. 23 Démarche clinique Données du patient à obtenir Cr s et DFGe : Important de vérifier la tendance. Âge : PA : modification des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de plusieurs Rx; prévalence accrue d IRC; clientèle ayant une sensibilité accrue à la toxicité des Rx : connue ou inconnue. haut risque d interaction Rx-Rx; manque de données cliniques. Poids. Autres maladies concomitantes significatives : Maladie hépatique, cardiovasculaire, diabète, HTA. 24 8
Démarche clinique Aspects à vérifier du côté du Rx (réflexes cliniques) Pourquoi doit-on ajuster la posologie? 1- Néphrotoxique? Alternative possible? Sinon, outre posologie, limiter la durée, demander contrôle sanguin de suivi 2- Sécuritaire et Efficace en IRC? Innocuité = posologie; Type de manifestations? Efficacité = aucun ajustement ou posologie : Alternative possible? Inspiré du Handbook of Clinical Drug Data-Dosing in renal impairment 25 Démarche clinique Aspects à vérifier du côté du Rx (réflexes cliniques) Vérifier l importance de l élimination rénale (sécurité) : 50% forme inchangée ou via métabolite actif ou toxique. Vérifier l index thérapeutique du médicament: Large : ajustement plus conservateur (efficacité). Étroit : ajustement + agressif et précis des doses avec dosages sériques, si disponibles (sécurité). Considérer le site d action du médicament (efficacité) : Tractus urinaire? SNC? Inspiré du Handbook of Clinical Drug Data-Dosing in renal impairment 26 médicaments lors d IRC Recommandations générales d ajustement (selon les monographies) : Cl cr >50ml/min : pas d ajustement; Cl cr 50-30ml/min : ajustement modéré; Cl cr <30-15ml/min : ajustement significatif; Cl cr <15 ml/min: ajustement très significatif. Toujours considérer l équilibre entre l efficacité et la sécurité. Inspiré du Handbook of Clinical Drug Data-Dosing in renal Impairment 27 9
médicaments lors d IRC 1. Nouveau traitement : Effet clinique immédiat souhaité (Ex: infection, douleur sévère)? : Premières doses demeurent habituellement les mêmes s il faut atteindre rapidement la même concentration plasmatique initialement... Souvent pas une «urgence» d ajuster la posologie... l accumulation survient avec le temps d autant plus si la durée de traitement est courte Ex.: 3-5 jours. Can J Diabetes 2014;38:334-43 28 médicaments lors d IRC Traitement d une maladie chronique? Ex.: HTA; Dose plus faible avec augmentation progressive pour évaluer l innocuité. 2. Traitement chronique en cours, avec détérioration de la fonction rénale : Subite (IRA): suspendre le traitement. Progressive (IRC): ajustement de la posologie immédiatement si : objectif thérapeutique déjà obtenu; apparition d effets indésirables. Can J Diabetes 2014;38:334-43 29 Principes d ajustement posologique lors d IRC chez la PA Approche pour l ajustement chez la PA : prudence; globalement, recommandation de doses réduites; le jugement clinique est de mise pour les patients qui nécessitent des thérapies plus «vigoureuses». Évaluation : ACTD; condition actuelle; risques associés au surdosage; autres options thérapeutiques? Pharmactuel 2017;50(1): 34-44 30 10
médicaments en IRC L ajustement en soi 3 méthodes : Augmenter l intervalle. Diminuer la dose. Une combinaison des deux notamment plus la fonction rénale se détériore. Inspiré du Handbook of Clinical Drug Data-Dosing in renal impairment 31 médicaments en IRC Augmenter l intervalle : index thérapeutique large; demi-vie prolongée; pour les Rx concentration-dépendant (quinolones, aminosides, etc..); pour atteindre un pic plasmatique efficace (Cmax) puis une concentration minimale (Cmin) et éviter une toxicité...mais avec un risque plus grand d être sous-thérapeutique en fin d intervalle. Inspiré du Handbook of Clinical Drug Data-Dosing in renal impairment 32 médicaments lors d IRC Diminuer la dose : pour les Rx temps-dépendant (pénicilline, céphalo, etc..); index thérapeutique étroit; demi-vie courte; pour conserver des concentrations plasmatiques stables et constantes (Cmin efficace à conserver et AUC déterminant l efficacité)... mais avec un plus grand risque d être toxique si l intervalle ne permet pas suffisamment l élimination du produit Inspiré du Handbook of Clinical Drug Data-Dosing in renal impairment 33 11
médicaments lors d IRC Les doses suggérées dans les guides de référence sont empiriques et ne doivent être qu un point de départ à votre analyse Recommandations sont souvent contradictoires. Jugement clinique toujours impératif. 34 médicaments lors d IRC Beaucoup de facteurs à considérer : urgence d obtenir l effet clinique vs l urgence d ajuster; la complexité de l influence de la maladie rénale; cibles thérapeutiques visées/attentes du md/attentes du patient; stabilité de la fonction rénale; âge et comorbidités du patient; complexité du dossier/interactions médicamenteuses. Mais il y a souvent plus d une bonne décision! Toujours s assurer que notre recommandation est pratique. selon dosage simple, disponible sur le marché, intervalle respectant la vie quotidienne. Un suivi est toujours impératif... 35 DISCUSSION EN GROUPE 12
RETOUR SUR LE CAS Revenons à Ginette Évaluation de la fonction rénale : âge: 88 ans, Cr s: 103 µmol/l; C&G avec poids réel: DFGe: 23 ml/min; CKD-EPI: 42 ml/min/1.73m 2; SC selon formule Dubois & Dubois: 1.4 m 2; CKD-EPI: 34 ml/min; Équations mathématiques non fiables pour estimer la fonction rénale de cette patiente (discordance importante). Mesure de la fonction rénale serait recommandée selon la littérature Recommandation possible d utiliser CKD-EPI chez la PA : ajustement selon SC car âge extrême et faible poids 38 Revenons à Ginette Prescription d AB pour une infection urinaire chez la femme âgée : Qu il faut considérer compliquée d emblée anomalie de l arbre urinaire (carence hormonale, résidu post mictionnel accru); risque plus élevé de présentation atypique de l infection urinaire haute avec risque de sepsis. Nitrofurantoine prescrit : Deuxième intention pour infection urinaire compliquée. Non recommandée si Cl cr < 40ml/min. Non recommandée selon American Geriatrics Society Beers Criteria. Meilleure option? Attention allergie à la pénicilline 39 13
Revenons à Ginette Traitement de l infection urinaire compliquée : 1 er choix les fluoroquinolones. Ciprofloxacine: Dose recommandée 250-500mg po BID. Peu toxique. Ajustement recommandé en IRC : Varie selon la source... pour DFGe: environ 30ml/min : Renal Drug Handbook: 50-100% de la dose standard. Micromedex: 250-500mg po BID. Bennett: 50-75% de la dose standard. Attention traitement du tractus urinaire 40 Revenons à Ginette Recommandation : Âge: 88 ans. Poids: 43 kg. Risque de sensibilité accrue aux effets indésirables. 1 er épisode. Symptômes non alarmants. Cipro 250mg BID pour 7 jours; Interaction médicamenteuse avec le citalopram-prolongation intervalle QT? torsade de pointe avec Cipro = 0.3% sur 10 millions de prescriptions-dose suggérée faible-durée délimitée; citalopram dose faible. Pharmacotherapy 2001;21:1468 72 Clin Geriatr Med 2016;(32):523 38 41 Revenons à Ginette Autres Rx à ajuster? Alendronate : Médicament néphrotoxique. Effet prolongé, métabolisé? Si pertinent de poursuivre, Cl cr :15-29ml/min dose de 50% en allongeant l intervalle q 14 jours. Périndopril/indapamide : Combinaison avec effet pharmacologique additif néphrotoxique. Ajustement selon réponse clinique (périndopril). On doit viser dose minimale efficace (périndopril). Suivi pour prévention de l IRA : éviter prise concomitante ASA/AINS «triple whammy», hydratation, cessation temporaire lors d infection avec fièvre, de gastro-entérite, chirurgie, ou examen avec agent de contraste. Curr Osteoporos Rep 2005; 3:5-12 42 14
Revenons à Ginette Autres Rx à ajuster? Mirabegron : Innocuité. 25 % éliminé sous forme inchangée. Manque de données en IRC. Si pertinent de poursuivre, dose sécuritaire actuellement. 43 Guides de référence utiles pour l ajustement posologique en IR Drug Prescribing in Renal Failure Bennett W The Renal Drug Handbook $$$ The Sanford Guide (antibiotiques) Micromedex 44 Merci de votre attention! Période de questions Symposium de la Faculté de pharmacie 29 septembre 2017 15