Quand débuter un traitement? Symposium GILEAD Journées Nationales d Infectiologie Marseille, le 6 Juin 2008 Pr Ch RABAUD

Quand débuter un traitement? Symposium GILEAD Journées Nationales d Infectiologie Marseille, le 6 Juin 2008 Pr Ch RABAUD

Quand débuter un traitement anti-rétroviral? Recommandations 2006-2007 CD4 200 350 500 France Initiation sans délai Initiation recommandée sauf si arguments individuels pour différer Initiation si: CV > 100.000 cp/ml Initiation non recommandée EACS Initiation sans délai Initiation sans délai Initiation si : CV > 100.000 cp/ml Chute CD4 > 50-100/an Age > 55 ans Co-infection VHB/VHC Initiation non recommandée DHHS Initiation sans délai Initiation sans délai Initiation non recommandée

Evolution des pratiques quant à la prise en charge des patients nouvellement découverts séropositifs pour le VIH dans le Nord et l Est de la France 500 400 tx de CD4/mm3 300 200 100 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Tx de CD4 à la découverte de la séropositivité Mise en route rapide du ttt ARV Analyse réalisée sur l ensemble des patients nouvellement découverts séropositifs, hors femme enceinte et hors patient présentant une primo-infection symptomatique

Taux d instauration d un traitement dans les 3 mois suivant la découverte de la séropositivité en fonction du taux de lymphocytes CD4+ au diagnostic 80 60 40 20 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 % de patients traités à 3 mois avec CD4>350/mm3 % de patients traités à 3 mois avec CD4 entre 200 et 350/m3

Instauration plus précoce du traitement ARV??? Les leçons du passé : 1988 : Essai Concorde : 870 pts par bras ; > 40% aveccd4+ > 500 Mortalité à 5 ans significativement supérieure dans le bras ttt précoce Après 1996 modélisation mathématique : HAART précoce et prolongé => guérison ; c était sans compter sur les sanctuaires HAART prolongé = effet indésirables : lipodystrophie, diabète, IDM,

Et aujourd hui

Traitement Precoce de l Infection à VIH Traiter au-dela de 350 CD4/mm3? Bénéfices individuels potentiels Préservation du système immunitaire? Diminution du risque de morbi-mortalit mortalité lié au VIH?

CD4 initiaux et espérance de gain immunologique 5299 patients naïfs débutant une HAART (cohorte ATHENA) Sous groupe de 544 patients sous HAART continu pendant au moins 7 ans (traitement débuté entre juillet 1996 et juin 1998) 344 d entre eux virologiquement contrôlés pendant > 5 ans Gras L et al, JAIDS 2007

CD4 initiaux et espérance de gain immunologique Cohorte EUROSIDA 1835 patients naïfs sous HAART avec une période d indétectabilité virologique Conclusion: Patients avec une CV indétectable continue à augmenter significativement le nombre de CD4. Patients débutant un traitement ARV avec un taux de CD4 > 350 cell/mm 3, atteignent un niveau de CD4 comparable aux individus HIV- après 3 ans de traitement. Mocroft A et al, Lancet 2007

Diminution risque morbi-mortalité Johns Hopkins HIV Cohort 280 Patients contrôlés virologiquement > 6 ans Seuls les patients avec CD4 >350 retrouvent un taux de CD4 normal CD4 cell/mm³ 900 800 700 600 500 400 300 Taux de progression clinique 200 significativement plus élevé si CD4 initial < 200/mm 3 100 0 % SIDA au cours des 6 ans de suivi 1.5%* 12% 13%* Taux de CD4 à initiation > 350 201-350 < 200 0 An 1 An2 An3 An4 An5 An6 * p<0,02 P <.05 comparé à CD4 < 200 Moore RD, et al. IAC 2006. Abstract THPE0109.

Cohorte HOPS : Early, Uninterrupted ART Associated with Improved Outcomes Incidence per 1,000 Person-Years 80 70 60 50 40 30 20 10 0 55.9 Incidence per 1,000 patient years by pre-haart CD4 count and % time on HAART (n = 4,421) * Opportunistic Infections 26.1 37.8 HAART < 95% of time HAART > 95% of time * P = 0.05 for difference by % HAART use * 22.3 20.1 * 10.4 0-49 50-199 200-349 350-499 500+ CD4 category 16.2 * 5.4 7.3 2.4 Incidence per 1,000 Person-Years 80 70 60 50 40 30 20 10 CD4 Cell Count Category 0 71.5 * 47.8 38.5 * 25.5 Mortality HAART < 95% of time HAART > 95% of time * P = 0.05 for difference by % HAART use 21.4 15.9 14.2 11.5 7.2 7.5 0-49 50-199 200-349 350-499 500+ CD4 category Lichtenstein K, et al. CROI 2006. Abstract 769.

Diminution risque morbi-mortalité : Corrélation immuno-clinique 17609 patients naïfs débutant une HAART (= 30313 patient-années, UK collaborative HIV cohort), UK Chic, AIDS,2007

Diminution risque morbi-mortalité : Corrélation immuno-clinique 2435 patients (cohortes APROCO et GEICSA), sous HAARTc, 61% naïfs Calcul des taux de mortalité par temps passé dans une strate immunologique donnée Standardisation sur les taux de la population générale (SMR) Les patients traités et qui maintiennent un taux de CD4+ > 500/mm 3 pendant au moins 6 ans, ont une espérance de vie comparable à la population générale Lewden C et al, JAIDS 2007

Diminution risque morbi-mortalité : Corrélation immuno-clinique Essai SMART Patients naïfs ou non de traitement antiretroviral à la randomisation Traitement Immédiat : n=249 (131 naïfs) Traitement Différé : n=228 (118 naïfs) Risque plus grand d IO, IO/décès, évènements non-sida sérieux dans le bras Traitement Différé Augmentation du risque > 5 fois avec un traitement différé. Cum. probability (X100) 25 20 15 1 5 0 0 Composite endpoint 1 HR=5.08 (95% CI: 1.91-13.5) p=0.001 0 4 8 12 16 20 24 28 32 38 Months Traitement Différé Traitement Immédiat Emery S, et al. 4 th IAS, Sydney 2007, #WEPEB018;

Diminution risque morbi-mortalité : Corrélation immuno-clinique Essai SMART Dernière valeur de CD4 (/mm 3 ) Années-pt (%) ARV différé Evénements (tous/avt ARV) Taux (%p.a) Années-pt (%) ARV immédiat Evénements (tous/avt ARV) Taux (%p.a) < 250 19 (6,4) 3 (2) 16,0 10 (2,6) 1 10,4 250-349 65 (21,7) 6 (3) 9,2 30 (7,9) 2 6,7 350-499 118 (39,5) 9 (7) 7,6 109 (28,8) 2 1,8 > 500 97 (32,4) 3 (2) 3,1 230 (60,7) 0 0 Emery S, IAS 2007, Abs. WEPEB018

Traitement Précoce de l Infection à VIH Traiter au-dela de 350 CD4/mm3? Bénéfice général potentiel Réduire le risque de transmission du virus => Lutter contre l extension l de l él épidémie

Traitement ARV Diminue la Transmission chez les Hétérosexuels 174 couples séro-discordants, monogames à Raiki, Ouganda. Analyse rétrospective des facteurs associés à la transmission [1] 30 Rapport ajusté de Taux de Transmission/Acte Coïtal 20 10 1.0 < 1700 1700-12,499 12,500-38,499 > 38,500 0.1 ARN VIH-1 (copies/ml) 1. Gray RH, et al. Lancet. 2001;40:1149-1153.

Étude SMART : être traité n augmente pas les comportements à risques Activité sexuelle inchangée mais augmentation des niveaux d ARN VIH-1 lors du suivi. 50 40 Comportement à Risque Comportement à Risque avec ARN VIH-1 > 1500 copies/ml Patients (%) 30 20 Interruption Continue Interruption Continue Interruption Continue Interruption Continue 10 0 Baseline (n = 883) 4 Mois (n = 779) 12 Mois (n = 658) 24 Mois (n = 463) => Risque de transmission plus important dans le bras interruption de traitement Burman W, et al. CROI 2007. Abstract 979.

Traitement Précoce de l Infection à VIH Traiter au-dela de 350 CD4/mm3? Risques potentiels Toxicité à court et long terme des ARV Risque de résistance r aux ARV Observance à long terme

Tolérance des HAART

Risk of Fat Loss/Accumulation with NRTIs + PIs Increases with Time on ARVs Prospective study of 494 ARV-naïve patients starting HAART (Oct 96-Sept 99) 85 subjects (17%) developed fat changes after median of 18 mo. 21% central obesity 34% subcutaneous lipoatrophy 45% mixed 11.7 cases per 100 person-years Associated laboratory changes* CD4 cell count Plasma HIV RNA Triglyceride level Cholesterol level % of patients Kaplan-Meier Curve Showing Progression to Any Lipodystrophy 25 20 15 10 5 Any lipodystrophy Lipodystrophy with subcutaneous lipoatrophy Lipodystrophy with central obesity 0 0 6 12 18 24 Time since starting HAART (months) Martinez E et al. Lancet. 2001;357:592-598. *All P values 0.001. Numbers at risk 494 433 333 246 136

Tolérance et d Efficacité à 6 ans du Ténofovir (TDF) associé à la Lamivudine (3TC) et l Efavirenz (EFV) chez les Patients Naïfs TDF QD EFV QD 3TC BID d4t placebo BID Etude 903 d4t BID EFV QD 3TC BID TDF placeboqd n = 86 3 ans (144 semaines) n = 85 Etude 903E TDF QD EFV QD 3TC QD (OUVERT) 7 ans Madruga JVR, et al., IAS 2007; Poster #WEPEB030

g K n i t Fa b m i nl a i d Me Masse grasse totale des membres, médiane (IQR) ; Années 2 à 6 TDF+3TC+EFV 12 Masse grasse médiane en Kg 10 8 6 4 2 6.7 7.7 a 0 1 2 3 4 5 6 Années TDF+3TC+EFV N= 69 69 65 61 58 a. p=0.04 pour la variation à partir de la seconde année en utilisant le test «Wilcoxon Signed Rank» Madruga JVR, et al., IAS 2007; Poster #WEPEB030

Correlation entre Augmentation de l Incidence de l Infarctus du Myocarde et Durée de Traitement Antirétroviral (D:A:D Study) Incidence pour 1000 Patients-Ann Années 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Exposition (a): 0 <1 1-2 2-3 3-4 >4 Risque Relatif : 0.24 1.0 1.34 1.73 1.98 2.55 Nb. d evts 3 9 14 22 31 47 Nb.. de pts/ann années 5714 4140 4801 5847 7220 8477 Friis-Møller N et al. N Engl J Med. 2003;349:1993-2003.

Étude GS-934 TVD+EFV vs CBV+EFV Résultats à 3 ans Variation moyenne par rapport à l inclusion du taux de Cholestérol total Variation moyenne par rapport à l inclusion du taux de Triglycérides 100 80 FTC/TDF AZT/3TC Baseline (mg/dl) FTC/TDF 165, AZT/3TC 161 100 80 FTC/TDF AZT/3TC Baseline (mg/dl) FTC/TDF 149, AZT/3TC 141 Mean Change from Baseline (mg/dl ) 60 40 20 p=0.005 a +36 +24 Mean Change from Baseline (mg/dl) 60 40 20 p=0.047 a +36 0 0 +4-20 16 32 48 72 96 120 144 Weeks -20 16 32 48 72 96 120 144 Weeks Arribas JR, et al., IAS 2007; Poster #WEPEB029

Résistance

CD4 initiaux et réponse virologique Patients de la cohorte HOPS Incidence des échecs virologiques secondaires par niveaux de CD4 à l instauration du traitement ARV Nombre médian de mois jusqu à l échec virologique par niveaux de CD4 à l instauration du traitement ARV Incidence pour 100 années-patient 20 16 12 8 4 0 19,3 0-199/mm 3 p = 0,452* 17,8 15,7 200-349/mm 3 > 350/mm 3 Mois jusqu'à l'échec virologique 50 40 30 20 10 0 7,7 0-199/mm 3 10,5 p = 0,026* 20,8 200-349/mm 3 > 350/mm 3 * Test de comparaison des 3 strates de CD4 Uy JP, IAS 2007, Abs. WEPEB017

HOPS: Plus de Résistance Associées avec une Initiation Tardive du Traitement Mutations majeures moins sélectionnées chez les patients commençant leur traitement avec des CD4 >350 vs <200, malgré une expostion plus longue au traitement Mutations génotypiques et échec virologique 60 p=0.076 p=0.007 p=0.051 p=0.103 50 0-199 cell/mm 3 200-349 cell/mm 3 >350 cell/mm 3 Patients (%) 40 30 20 10 0 toute mutation (n=78) Mut INTI chez INTI -exp (n=77) Mut INNTI chez INNTI -exp (n=37) Mut IP chez IP-exp (n=48) Uy JP, IAS 2007, Abs. WEPEB017

Nécessité de conforter ces «impressions» par des essais cliniques

14 Quel essai? Proposition d'essai du groupe INSIGHT : essai START Strategic Timing of Antiretroviral Treatment Patients infectés par le VIH, lymphocytes CD4 > 500 /mm 3 Bras "précoce" Début ARV immédiat n = 600 à 1 500 Bras différé Début ARV quand CD4 < 350/mm 3 ou si symptômes n = 600 à 1 500 Critère de jugement principal composite: Événements sida «sévères», Événements non-sida «sévères» (maladies cardiovasculaires, néphropathies sévères, hépatopahties sévères, néoplasies non associées au sida), Décès toute cause

Investigateur principal : Pr L. PIROTH

Conclusion Il existe aujourd hui des arguments immunovirologiques à considérer pour définir le meilleur moment pour initier un traitement antirétroviral Nous disposons aujourd hui d un arsenal thérapeutique large, avec des molécules mieux tolérées à long terme Des essais restent nécessaire pour conclure définitivement