Actualités sur les états de mal épileptiques de l adulte Update on status epilepticus in adults

Réanimation (2007) 16, 472 484 Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com journal homepage: http://france.elsevier.com/direct/reaurg/ MISE AU POINT Actualités sur les états de mal épileptiques de l adulte Update on status epilepticus in adults S. Legriel a,b,, F. Bruneel b, G. Troche b, J.-P. Bedos b a Service de réanimation médicale, hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, France b Service de réanimation polyvalente, hôpital André-Mignot, 177, rue de Versailles, 78150 Le Chesnay, France Disponible sur Internet le 29 Septembre 2007 MOTS CLÉS États de mal épileptiques ; Diagnostic ; Traitement ; Réanimation KEYWORDS Status epilepticus; Diagnosis; Treatment; Intensive care unit Résumé Les états de mal épileptiques regroupent un ensemble hétérogène d entités électrocliniques. Ces différentes présentations peuvent conduire à méconnaître ou, au contraire, à porter, à tort, le diagnostic. Chacune de ces entités est associée à un pronostic propre conduisant à des stratégies de prise en charge différentes. La connaissance actualisée des définitions, de la classification et des différentes formes électrocliniques est indispensable à l identification de ces entités. Il convient alors de mettre en route, au plus tôt, le traitement adapté, dont certains ont fait l objet d avancées récentes. 2007 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Summary Status epilepticus consists in heterogeneous electro-clinical entities with various clinical presentations. Recent advances have allowed to tailor therapy to a given clinical entity. Failing in the accurate recognition of the correct diagnosis is highly possible. Each clinical entity is associated with a different prognosis, resulting in a particular management strategy. Knowing up-to-date and accurate definitions, as well as classifications into one of the various electro-clinical forms, is useful. Consistently, good recognition of the clinical features leads to implement early and adequate investigations and to decide for adequate treatments. 2007 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Introduction Les états de mal épileptiques (EM) sont des urgences médicales majeures associées à un taux de mortalité de 7,6 à Nous déclarons n avoir bénéficié d aucun support financier et n avoir aucun conflit d intérêt. Auteur correspondant. Adresse e-mail : stlegriel@invivo.edu (S. Legriel). 22 % [1,2]. Leur incidence peut être estimée en France à dix épisodes pour 100 000 habitants pour l année 2005 [3]. Si le diagnostic d état de mal épileptique peut sembler simple a priori, cette entité électroclinique regroupe un ensemble hétérogène de présentations cliniques pouvant conduire à méconnaître le diagnostic ou, au contraire, à le porter à tort. Rappelons qu on distingue principalement les états de mal convulsif (EMC) des états de mal non convulsifs (EMNC), dont le dénominateur commun est la survenue d une activité critique de type épileptique continue ou de crises répéti- 1624-0693/$ see front matter 2007 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.reaurg.2007.09.009

Actualités sur les états de mal épileptiques de l adulte 473 Tableau 1 Définitions des états de mal épileptiques. États de mal convulsifs (EMC) = On parle d EMC dès la 5 e minute de convulsion continue ou dès la survenue de trois crises convulsives sans retour à un état de conscience normal ou antérieur entre les crises. États de mal non convulsifs (EMNC) = On parle d EMNC devant une activité électrique paroxystique prolongée de type épileptique, associée à la présence de symptômes cliniques de type non convulsif durant plus de 30 min. tives sans retour à l état de conscience habituel entre les crises. Chaque type d EM ayant sa propre morbidité et mortalité, un schéma thérapeutique adapté à chaque entité est proposé. Il convient donc de connaître les définitions et la classification actualisées des différentes formes électrocliniques des EM, ainsi que les diagnostics différentiels qui y sont associés afin de mettre en route, au plus tôt, le traitement adapté. Diagnostic positif Définitions EMC Bien que toujours discuté par certains auteurs, le concept de définition opérationnelle des EMC, déjà retenu par la conférence de consensus de 1995 [4], est maintenant assez communément admis (Tableau 1). Cette définition pragmatique est le résultat d un compromis issu d études cliniques et de travaux expérimentaux [5]. Ces travaux ont permis une meilleure description de la séméiologie des crises convulsives simples qui, enregistrées sous vidéo-eeg, ne durent statistiquement pas plus de 2 min même si elles ont pu être exceptionnellement rapportées durant jusqu à 11 min [6]. Par ailleurs, il a été montré que plus la durée de la crise augmentait, moins elle avait tendance à céder spontanément, en particulier au-delà de 30 min [7]. En effet, à partir de ce délai, on observe un phénomène accru de pharmacorésistance aux antiépileptiques [8] et l apparition de lésions neuronales. Ainsi l objectif de la prise en charge de ces patients est d éviter qu ils arrivent à une durée de 30 min de convulsions, phase où l EM est consensuellement considéré clairement «établi» [5]. Il est donc proposé de définir et de prendre en charge les EMC à la phase où ils sont considérés «imminents» [5], c est-à-dire, «dès la 5 e minute de convulsion continue ou dès la survenue de trois crises convulsives sans retour à un état de conscience normal ou antérieur entre les crises» [1,5]. EMNC La définition des EMNC fait l objet de larges débats. Un groupe de travail nord américain [9] a finalement abouti à un consensus permettant de définir les EMNC comme «un ensemble de conditions aboutissant à une activité électrique paroxystique prolongée de type épileptique, associée à la présence de symptômes cliniques de type non convulsif» (Tableau 1). Cette activité critique épileptique doit répondre à des critères électrophysiologiques complexes dont certains sont clairement définis alors que d autres doivent être interprétés en fonction du contexte clinique [9]. Dans un but opérationnel, il est arbitrairement convenu de retenir «une durée de 30 min d activité électrique paroxystique de type épileptique pour parler d état de mal non convulsif» [9]. Classification Les nombreuses classifications des EM disponibles dans la littérature varient selon le type d approche [10] : épidémiologique, clinique ou électrophysiologique, et aboutissent toutes à un découpage artificiel portant à confusion. La classification idéale serait celle qui, en intégrant ces différents paramètres, permettrait au clinicien, quel que soit son exercice (urgentiste, réanimateur ou neurologue), d identifier au plus vite le type d état de mal épileptique auquel il est Figure 1 Classification des états de mal convulsifs.

474 S. Legriel et al. Figure 2 Classification des états de mal non convulsifs. confronté, afin de mettre en route le traitement adapté dans un délai d urgence variable selon le pronostic associé au type de crise présenté par le patient. Ainsi la classification la plus communément admise aujourd hui distingue les formes convulsives (EMC), habituellement faciles à reconnaître cliniquement, des formes non convulsives (EMNC) parfois pauci symptomatiques où l électroencéphalogramme (EEG) prend toute sa place [11]. Un degré de précision supplémentaire est apporté en détaillant certaines caractéristiques propres à chacune de ces deux grandes catégories. On distingue ainsi, selon le type de mouvements anormaux présentés par le patient, les EMC partiels tonicocloniques d une part, des EMC généralisés d autre part, qu ils soient de types tonicoclonique, tonique, clonique, ou myoclonique (Fig. 1). De même, selon le degré d altération de la conscience et les manifestations cliniques non convulsives associées, on distingue les EMNC simples partiels, à type d absence, complexes partiels et électrographiques (ou électriques) (Fig. 2). Présentations cliniques EMC Les EMC constituent la forme d EM la plus facile à reconnaître. Ils sont associés à des anomalies électroencéphalographiques parfois caractéristiques, mais ne nécessitent pas la réalisation systématique d un EEG pour être mis en évidence. Les EMC partiels moteurs : manifestations associées. Les EMC partiels moteurs associent des manifestations cliniques motrices partielles, continues ou discontinues, débutant typiquement par l extrémité d un membre, remontant progressivement du même côté vers l hémiface, sans trouble de conscience, pouvant se généraliser secondairement. Les EMC partiels moteurs : possible mise en évidence à l EEG. Une activité paroxystique focale, continue ou discontinue, pouvant associer des pointes, polypointes, pointes-ondes ou une activité rythmique lente, localisées aux régions rolandiques controlatérales. Les EMC partiels moteurs : l EEG de surface. Celui-ci peut être négatif dans 30 % des cas alors que des électrodes profondes enregistrent des crises [12]. Les EMC tonico cloniques généralisés d emblée ou secondairement : manifestations associées. Les EMC tonico cloniques généralisés d emblée ou secondairement associent des manifestations cliniques motrices toniques puis cloniques, continues ou intermittentes, à début focal ou généralisées d emblée. Ces troubles peuvent être accompagnés d une perte d urine ou d une morsure de langue. On observe une altération franche de la conscience systématique lors de la phase de généralisation avec, au maximum, un coma qui, s il persiste, doit faire craindre l évolution vers un EMNC larvé. Les EMC tonico cloniques généralisés d emblée ou secondairement : possible mise en évidence à l EEG. Une activité paroxystique généralisée à type de pointes-ondes rapides et/ou de polypointes-ondes interrompues par de brèves phases de ralentissement intercritique lors de la phase critique motrice. Cette première phase est souvent l occasion d un tracé artefacté par l intense activité musculaire. Il a été décrit un mode évolutif en cinq stades de ce type d EMC, intégrant le passage vers un EMNC larvé [13]. Les EMC cloniques généralisés : manifestations associées. Les EMC cloniques generalisés associent des manifestations cliniques motrices généralisées, à type de secousses cloniques répétées, rythmiques, le plus souvent bilatérales et symétriques. Les EMC cloniques généralisés : possible mise en évidence à l EEG. Une activité paroxystique généralisée à type de pointes synchrones mais aussi de phases de burst et de pointes-ondes [12]. Les EMC toniques généralisés : manifestations associées. Les EMC toniques generalisés associent des manifestations cliniques motrices généralisées, à type de contraction tonique des membres supérieurs, souvent accompagnées d une révulsion oculaire, d une contraction des muscles de la face, du cou et de la gorge, d une extension des membres inférieurs, ne durant habituellement que quelques minutes. Il peut également s y associer des manifestations végétatives. Les EMC toniques généralisés : possible mise en évidence à l EEG. Une activité paroxystique généralisée à type de polypointes et d ondes lentes, initialement de bas voltage, rapides, de fréquence variant de 20 à 30 Hz, qui évoluent progressivement vers un ralentissement de 10 à 20 Hz, alors associé à une augmentation du voltage [12].

Actualités sur les états de mal épileptiques de l adulte 475 Les EMC myocloniques généralisés : manifestations associées. Les EMC myocloniques généralisés associent des manifestations cliniques motrices à type de secousses myocloniques généralisées, parfois asymétriques et asynchrones. Les EMC myocloniques généralisés : mise en évidence à l EEG. Une activité paroxystique généralisée à type de pointes, polypointes et ondes lentes alternant avec une activité de fond pauvre ou des grapho-éléments de type burst suppression [12]. EMNC L EMNC est beaucoup plus difficile à identifier que l EMC. Il nécessite la connaissance préalable des différentes formes électrocliniques qu il peut revêtir afin de confirmer, au plus tôt, le diagnostic par la réalisation d un EEG. Les EMNC partiels simples : manifestations associées. Les EMNC partiels simples associent des manifestations cliniques non motrices variables selon la zone cérébrale impliquée : somatosensitives (lobes pariétaux), visuelles (lobes occipitaux), affectives ou cognitives (lobes temporaux), végétatives (lobes temporaux), en l absence d altération de la conscience [14]. Les EMNC partiels simples : mise en évidence à l EEG. Une activité paroxystique, souvent difficile, à type de pointesfocales ou de pointes-ondes, de topographie cohérente avec les manifestations cliniques rapportées. Les EMNC à type d absence (états d absence) : manifestations associées. Les EMNC à type d absence (états d absence) associent une perte de contact d intensité variable : de la simple obnubilation dans les formes typiques, parfois plus marquée dans les formes atypiques, jusqu à la stupeur catatonique dans les formes de novo des sujets âgés [15], chez un patient habituellement «ambulatoire». Parfois on note la présence de discrètes myoclonies palpébrales, péribuccales, ou des membres supérieurs particulièrement marqués dans les formes atypiques. Les EMNC à type d absence (états d absence) : mise en évidence à l EEG. Une activité paroxystique généralisée, symétrique, bilatérale et synchrone, prédominant dans les régions antérieures, constituée typiquement de pointesondes et/ou de poly pointes-ondes de fréquence inférieure à 3 Hz dans les formes typiques ou variant de 0,5 à 4 Hz dans les formes de novo [15]. Les EMNC complexes partiels : manifestations associées. Les EMNC complexes partiels associent un état confusionnel, accompagné de manifestations diverses selon l origine topographique temporale ou frontale. On observe ainsi habituellement, dans les formes temporales, des troubles du langage, des hallucinations visuelles simples ou élaborées, une apraxie idéatoire ou idéomotrice, une amnésie axiale, des perturbations du champ visuel, des modifications végétatives [16]. Dans les formes frontales, on retrouve une confusion plus discrète, associée à des persévérations et des modifications de l humeur à type de désinhibition ou d indifférence affective caractéristiques [17]. Les EMNC complexes partiels : mise en évidence à l EEG. Une activité paroxystique extrêmement variable à type de pointes, pointes-ondes ou activité rythmique thêta ou delta, de fréquence 0,5 à 1 Hz, latéralisée à la région impliquée dans les manifestations cliniques observées. Ces anomalies peuvent être continues ou discontinues, fluctuant en amplitude et alors entrecoupées de rythmes lents. L EEG de surface peut parfois être pris en défaut dans ces présentations alors que des électrodes profondes pourraient mettre en évidence une activité épileptique [12]. Les EMNC électroencéphalographiques ou «électriques». Les EMNC électroencéphalographiques ou «électriques» correspondent à deux entités distinctes [9,15] : les états de mal larvés d une part, véritable dissociation électromécanique cérébrale, qui correspondent au stade ultime d un EMC non ou insuffisamment traité ; les états de mal électroencéphalographiques purs d autre part, qui ne font pas suite à des manifestations cliniques motrices anormales et qui sont la conséquence d une agression du système nerveux central. Les EMNC électroencéphalographiques ou «électriques» : manifestations associées. Ils associent un coma parfois accompagné de manifestations cliniques motrices paucisymptomatiques limitées aux territoires distaux (clonies du pouce et/ou du gros orteil), à la face (clonies palpébrales), ou de simples révulsions oculaires avec de brèves contractions toniques axiales. Les EMNC électroencéphalographiques ou «électriques» : mise en évidence à l EEG. Une activité paroxystique continue de type : Periodic Lateralized Epileptiform Discharges (PLEDs) ou bilateral Periodic Epileptiform Discharges (bipeds) en cas de coma ou manifestations pauci symptomatiques dans les suites d un EMC généralisé [9] ; pointes, activité rythmique lente, PLEDs, bipeds, Generalized Periodic Epileptiform Discharges (GPEDs), ou ondes triphasiques ; mises en évidence chez un patient présentant une atteinte cérébrale aigue. Une amélioration clinique après mise en route du traitement antiépileptique est un argument fort en faveur du diagnostic [9,15,18]. Diagnostic différentiel Pseudo-états de mal épiléptiques (P-EM) Les pseudocrises épileptiques se présentent sous la forme de troubles neurologiques paroxystiques moteurs ou comportementaux mimant une crise d épilepsie mais sans lésion cérébrale décelable et sans corrélation EEG [19]. Leur incidence chez les patients épileptiques connus est d environ 15 %. Lorsque la pseudocrise perdure, elle peut être à tort confondue avec un état de mal épileptique, on parle alors de P-EM. Une étude récente portant sur 85 patients présentant des pseudocrises a montré que 78 % d entre eux avaient déjà eu une présentation sous la forme d un P-EM. Pour 39 % de ces patients, cela avait généré des hospitalisations à répétition dont 27 % en services de soins intensifs [20]. Dans un nombre non négligeable de cas ces présentations conduisent au diagnostic d EM réfractaire, avec pour conséquence la mise sous ventilation mécanique [21], aboutissant parfois au décès du patient.

476 S. Legriel et al. Lorsque ces P-EM se présentent en mimant un EMC généralisé plusieurs éléments cliniques, biologiques et électroencéphalographiques ont été identifiés. Ainsi les P-EM sont caractérisés par la nécessité de recourir à des doses d antiépileptiques plus élevées que dans les cas authentiques d EMC réfractaire, avec un effet dépresseur respiratoire plus tardif [22]. L élément clinique le plus discriminant, particulièrement étudié dans le cadre des pseudocrises, semble être l ouverture/fermeture des yeux durant l épisode. Alors que l ouverture des yeux est la règle dans les crises d épilepsie authentiques (VPP = 97 %), la fermeture des yeux est quasi constante en cas de pseudocrises (VPP=94%)[23]. Il peut également être observé un taux sanguin de CPK normal [22] alors qu en cas d EMC il augmente dès la 3 e heure suivant la crise, avec un pic à la 36 e heure. Contrairement aux pseudocrises, le dosage de la prolactine sérique n est pas un élément discriminant pour identifier un P-EM [24]. En revanche, la réalisation d un EEG ne mettant pas en évidence de grapho-éléments de type intercritique après cessation clinique des crises est en faveur d un P-EM, alors que ces anomalies sont constamment retrouvées en phase postcritique d un véritable EMC [25]. Mouvements anormaux et manifestations neuropsychiatriques Il existe de nombreuses manifestations motrices anormales d origine non épileptique qui peuvent être confondues avec un EMC. On peut par exemple citer : tétanie, syndrome malin lié aux neuroleptiques, frissons, certaines myoclonies liées aux médicaments, accès de décérébration, hémiballisme, athétose... Les myoclonies postanoxiques sont des formes particulières dont le caractère épileptique est très discuté. Lorsque les lésions à l origine de ces manifestations sont corticales, les myoclonies sont associées à des activités paroxystiques de type épileptique. En revanche, lorsque les lésions à l origine de ces manifestations sont d origine sous corticale (réticulaires ou spinales), les myoclonies ne sont pas associées à des activités paroxystiques de type épileptique mais plutôt à des grapho-éléments de type burst suppression, le plus souvent parasités par des artefacts de mouvements générés par les myoclonies [26]. Le caractère épileptique ne peut alors pas être retenu. Dans tous les cas, ces manifestations témoignent de la gravité de l atteinte du système nerveux central [27]. Elles sont caractérisées par un phénomène de pharmaco résistance particulièrement marqué et sont associées à un pronostic systématiquement défavorable [28]. Une attention particulière doit être portée aux manifestations à tonalité neurosensorielles des EMNC qui peuvent être confondues avec des affections psychiatriques : troubles de l humeur, cécité corticale, troubles d élocution (mutisme, arrêt du langage, diminution de la fluence verbale), écholalie, confabulation, troubles du comportement (rires, danse, chants inappropriés), états psychotiques dissociatifs, troubles sensitifs et psychiques (heautoscopie, torsion de membre,...). Ces manifestations sont cependant le plus souvent présumées d origine psychiatriques et c est, au contraire, leur origine épileptique qui devrait être systématiquement recherchée [29]. D autres manifestations d origine neurologique peuvent mimer un EMNC [15] comme les encéphalopathies métaboliques, les migraines avec aura, les états confusionnels post-traumatiques... Là encore, seul un EEG permettra de porter un diagnostic positif d EMNC. Erreurs liées à la réalisation et/ou à l interprétation de l EEG Outres les artefacts inhérents à la technique de l EEG, des artefacts spécifiques générés par le matériel de réanimation ont déjà été décrits [30]. On peut citer, par exemple, l oscillation de condensation d eau dans les tuyaux d un ventilateur, le moteur d un appareil d hémofiltration continue,... Enfin, certaines présentations électroencéphalographiques peuvent porter à confusion et être interprétées à l origine d un EMNC. C est le cas de certains graphoéléments de type PLEDs, bipeds ou encore GPEDs et ondes triphasiques dont l origine épileptique a fait l objet de larges débats [31]. Ces grapho-éléments doivent être interprétés avec précaution en fonction du contexte clinique [9,15,18] avant d affirmer qu il s agit ou non d un EM. Cas particulier de l imagerie cérébrale Des anomalies transitoires à l IRM ont été récemment rapportées chez des patients ayant présenté un état de mal épileptique, et ce qu elle qu en soit sa forme [32]. Ces anomalies, directement imputables à l EM sont : localement, la conséquence d une hyperperfusion locale induite par les crises ; à distance, liées aux réseaux neuronaux en cause dans l épileptogénèse. Ces anomalies doivent être connues et ne devraient en aucun cas être confondues avec la cause de l EM. On peut ainsi observer : localement, sur les séquences T2 et de diffusion, des hypersignaux majoritairement corticaux, localisés à la zone cérébrale à l origine des manifestations cliniques constatées, ainsi qu une augmentation de volume du gyrus cortical concerné et une diminution du coefficient apparent de diffusion. La substance blanche sous jacente peut parfois également être impliquée ; à distance, le même type d anomalies de signal peut être constaté dans les régions de l insula, de la cingula, de l hippocampe ou encore du thalamus, parfois de manière bilatérale. Ces anomalies sont secondairement résolutives dans un délai variable de l ordre de plusieurs semaines. Avancées thérapeutiques L élaboration de stratégies de prise en charge thérapeutique des EM souffre du peu d études prospectives comparatives randomisées publiées sur ce sujet. On distingue les traite-

Actualités sur les états de mal épileptiques de l adulte 477 ments dits de première ou seconde ligne (antiépileptiques d action prolongée variant selon les protocoles thérapeutiques), des traitements des EM réfractaires (en cas de persistance clinique ou électrique des crises et imposant alors le recours à des anesthésiques). Certaines de ces molécules sont anciennes et ont pu faire l objet d avancées thérapeutiques notoires, d autres sont nouvelles et ont été peu évaluées à l heure actuelle. Enfin, certaines formes particulièrement réfractaires peuvent faire appel à des prises en charges thérapeutiques moins conventionnelles. Les anciennes molécules : de nouvelles indications? Lorazépam (Temesta ), Diazépam (Valium ), Clonazépam (Rivotril ), Phénytoine (Dilantin ), Phenobarbital (Gardenal ) Il y a peu de nouveautés concernant ces traitements qui font partie des rares stratégies thérapeutiques évaluées sur le sujet. La principale d entre elles, publiée en 1998 [33], montrait, en première ligne de traitement d EMC et d EMNC larvés, une supériorité du lorazépam (benzodiazépine IV de longue durée d action non disponible en France) sur la phénytoine. Il n était, par ailleurs, pas montré de différence significative entre lorazépam et phénobarbital, ni entre phénytoine associé au diazépam et phénobarbital, tant en ce qui concerne l efficacité à faire céder cliniquement les crises, qu en terme d effets secondaires de type cardiovasculaire et/ou dépresseur central et/ou respiratoire. La méta-analyse du groupe Cochrane publiée en 2005 [34] n apporte pas de nouveauté concernant ces traitements. Valproate de sodium (Depakine ) En dépit de propriétés pharmacocinétiques adaptées à la prise en charge des EM et d un large spectre d activité antiépileptique, la place du valproate de sodium dans l arsenal thérapeutique des EM a longtemps été sujette à controverses. Des travaux chez l enfant et l adulte ont cependant montré la tolérance et l efficacité de doses de charge jusqu à 45 mg/kg [35] administrées jusqu à une vitesse de 6mgkg 1 min 1 [36]. Une étude préliminaire récemment publiée [37], prospective et randomisée, portant sur la première ligne de traitement de 68 patients en EMC, montrait une efficacité à faire céder cliniquement les crises dans 66 % des cas avec le valproate de sodium versus 42 % avec la phénytoine. Le valproate de sodium était administré sur la base de 30 mg/kg dilué dans 100 ml de sérum physiologique, perfusé en IVL sur 15 min et poursuivi à une dose d entretien de 2 mg kg 1 h 1. Ces résultats très prometteurs requièrent confirmation dans une étude de plus grande ampleur afin d atteindre la puissance nécessaire pour affirmer sa supériorité face à la phénytoïne. Cependant l utilisation du valproate de sodium en première ligne de traitement antiépileptique des EM devrait maintenant être plus largement acceptée [38,39]. Son utilisation est contre indiquée en cas d atteinte hépatique sous jacente. Elle doit faire surveiller l évolution vers une encéphalopathie hyperammoniémique, en particulier en cas de persistance de troubles de conscience après la mise en route du traitement. Fosphénytoïne (Prodilantin ) Prodrogue inactive de la phénytoïne, la fosphénytoïne présente l avantage d une plus grande facilité d administration puisqu elle ne nécessite pas une dilution et une perfusion exclusive dans du sérum physiologique, et qu elle n a pas de toxicité veineuse périphérique. Son avantage théorique d une administration trois fois plus rapide est, en revanche, contrebalancé par le temps de conversion en phénytoïne rendant son délai d efficacité comparable à celui de sa drogue active [40]. Il est important de rappeler que ni la fosphénytoïne, ni la phénytoïne ne peuvent être utilisées en cas d EMNC à type d absence et que ces molécules peuvent aggraver les EMC myocloniques. Le coût élevé de cette molécule peut être un facteur limitant à sa plus large utilisation. Enfin, une attention toute particulière doit être apportée à l expression de sa posologie en équivalent phenytoïne (EP), source de confusion, et dont l administration trop rapide a été rapportée être la cause d arrêts cardiocirculatoires. Propofol (Diprivan ), Midazolam (Hypnovel )et Thiopental (Penthotal ) Une revue systématique de la littérature incluant 193 patients, publiée en 2002, comparait l efficacité et les effets secondaires des traitements anesthésiques des EM réfractaires par propofol, midazolam et thiopental. Elle concluait à une supériorité d efficacité du thiopental pour l obtention d un tracé de burst suppression sur l EEG, sans bénéfice sur la mortalité, au prix d hypotensions imposant le recours significativement plus fréquent à l administration de vasopresseurs [41]. Des travaux ultérieurs, publiés par une même équipe ont permis, avec une méthodologie remarquable, de décrire avec précision les modalités d utilisation de ces molécules [42,43]. Au vu de ces résultats on retient donc désormais l intérêt des traitements alternatifs au thiopental par le midazolam et le propofol pour le contrôle des EM réfractaires [39]. Il est important de noter qu une administration continue de propofol aux doses requises pour le contrôle d un EM réfractaire expose au risque théorique d évolution vers un Propofol Infusion Syndrome qui doit faire l objet d une surveillance et peut faire reconsidérer l utilisation de cette molécule au delà de 24 à 48 heures. Enfin l utilisation prolongée de thiopental expose à un effet immunosuppresseur augmentant l incidence des complications infectieuses. Ketamine (Ketalar ) La kétamine a été proposée comme traitement adjuvant des EM réfractaires. Elle aurait, outre une efficacité anticonvulsivante, l avantage d avoir une action neuroprotectrice particulièrement intéressante dans le cadre des EM réfractaires [38,44]. Après un bolus de un à 2 mg/kg la kétamine peut être perfusée jusqu à un taux maximum de 7,5 mg kg 1 h 1 [44]. Mais la kétamine a pour effet secondaire d augmenter la pression intracrânienne et tout processus expansif intracrânien doit pouvoir être écarté avant d introduire ce traitement qui reste exceptionnel [5]. Elle a également été décrite responsable de toxicité cérébrale en cas d administration prolongée dans le cadre d un EM [39].

478 S. Legriel et al. Isoflurane et Desflurane L utilisation de ces agents volatiles inhalés a exceptionnellement été rapportée dans le cadre d EM réfractaires. Certains auteurs leur attribuent les avantages d une titration facile, d une action rapide et surtout d une certaine efficacité [44,45]. Leur utilisation reste anecdotique. Elle n a jamais été comparée aux thérapeutiques usuelles de l EM réfractaire et a surtout été associée à des effets adverses de type hypotension artérielle, atélectasies, iléus paralytique et thrombose veineuse profonde [39]. Les nouvelles molécules : une aide à la prise en charge des états de mal réfractaires Le recours à de nouvelles molécules telles le levetiracetam ou le topiramate, a pu être rapporté avec succès en traitement d appoint des EM réfractaires. Levetiracetam (Keppra ) Cette nouvelle molécule, dont le mécanisme d action est peu connu, a un large spectre d activité antiépileptique [46]. Elle a l avantage d être également disponible sous forme IV et de pouvoir être diluée indifféremment dans du sérum physiologique ou des solutés glucosés. Elle a pu être administrée jusqu à 2500 mg sur 5 min sans mauvaise tolérance évidente [46]. Le levetiracetam a été rapporté efficace en traitement d appoint dans des séries de faible effectif de patients en EM réfractaire faisant suite à des EMC ou EMNC, à la posologie maximale de 3000 mg par jour [47,48]. Une étude hollandaise prospective en cours permettra peut être de préciser sa place dans la prise en charge des EM dans les années à venir. À l heure actuelle son champ d utilisation semble devoir se limiter au traitement adjuvant des EM réfractaires. Topiramate (Epitomax ) Le topiramate, antiépileptique au mécanisme d action complexe, est uniquement disponible sous forme orale et a un large spectre d activité antiépileptique [46]. Tout comme le levetiracetam, le topiramate a été rapporté efficace en traitement d appoint d EM réfractaires dans des séries de faible effectif de patients faisant suite à des EMC ou EMNC de type partiels complexes [39,49,50], ce qui reste donc son champ d utilisation actuel. Les doses utilisées variaient de 300 à 1600 mg par jour et étaient administrées par voie nasogastrique. Molécules en cours de développement Plusieurs molécules, encore en cours de développement (brivaracetam, NS1209, retigabine, RWJ-333369, talampanel) ont fait la preuve de leur efficacité sur des modèles expérimentaux d EM. Leur intérêt réside dans des mécanismes d action différents des molécules habituellement utilisées, permettant ainsi un meilleur contrôle de l épileptogénèse et un effet potentiellement neuroprotecteur. Elles pourraient donc à l avenir s avérer être des traitements adjuvants intéressants des EM réfractaires [46]. Autres approches thérapeutiques Stimulation cérébrale L électroconvulsivothérapie a pu être exceptionnellement utilisée avec efficacité en cas d EM réfractaire [45]. Il est cependant important de noter que de nombreux cas d EMNC ont également été rapportés dans des populations de patients mélancoliques chez qui cette approche thérapeutique était utilisée, ce qui rend en pratique son utilisation difficile à envisager. Stimulation du nerf vague La stimulation du nerf vague est rapportée efficace dans 20 à 66 % des cas d épilepsies pharmacorésistantes. Son recours dans le cadre de l EM réfractaire a fait l objet de rares cas rapportés dans la littérature [45,51]. Hypothermie thérapeutique Des données expérimentales récentes se sont avérées être très en faveur d une efficacité de l hypothermie thérapeutique dans le contrôle de l EM réfractaire, avec notamment un phénomène de potentialisation de l effet anticonvulsivant des benzodiazépines [52]. Une telle approche n avait jusque là prouvé son efficacité que chez trois patients pédiatriques en EM réfractaire et en association avec l utilisation de thiopental [53]. Ces résultats encourageants nécessiteraient confirmation par d autres travaux expérimentaux ainsi que dans des études cliniques avant d être plus largement recommandés. Résection neurochirurgicale L approche neurochirurgicale fait partie de la prise en charge envisageable dans le cadre précis des épilepsies partielles pharmacorésistantes et a fait l objet d une conférence de consensus nationale en 2004 [54]. L extrapolation de cette stratégie thérapeutique aux cas d EM extrêmement réfractaires a pu être proposée par certains auteurs comme un traitement de dernier recours [39,45]. Stratégies thérapeutiques La prise en charge thérapeutiques des EM a fait l objet d une conférence de consensus européenne en 2006 [1]. Les stratégies proposées peuvent être facilement adaptées aux molécules disponibles en France, en intégrant les données récentes de la littérature. Mesures générales Les mesures générales de prise en charge des EM font appel au traitement symptomatique habituel des patients de réanimation. La stabilité hémodynamique doit être assurée, d autant que les thérapeutiques utilisées sont potentiellement génératrices d hypotension artérielle et/ou de défaillance cardiaque. Le recours aux catécholamines est souvent nécessaire à la phase réfractaire de la prise en charge des EM. L indication de la protection des voies aériennes supérieures doit être évaluée à tout moment de la prise en charge, tout en gardant à l esprit que l objectif de la

Actualités sur les états de mal épileptiques de l adulte 479 première ligne de traitement est la cessation des crises et le retour à la conscience. Une phase initiale de coma, si elle ne met pas en jeu le pronostic vital du patient, doit donc pouvoir être transitoirement tolérée. En cas de décision d intubation, le recours à la technique d induction à séquence rapide associant etomidate et succinylcholine est possible, à moins de suspecter une hyperkaliémie associée. Le propofol ou le thiopental peuvent également être utilisés du fait de leurs propriétés anticonvulsivantes. Une attention particulière doit être portée à l arrêt transitoire des convulsions qui peuvent alors être masquées par l utilisation d un curare. Une hypoglycémie doit être systématiquement recherchée et corrigée. En cas d apport glucosé, il doit systématiquement être associé 100 mg de thiamine, tout particulièrement si le contexte est évocateur de déficit en vitamine B1. L hyperthermie et d éventuels troubles métaboliques doivent être systématiquement recherchés et corrigés. Une acidose métabolique et/ou respiratoire doit être contrôlée et l évolution vers une insuffisance rénale aiguë avec rhabdomyolyse recherchée. Une pneumopathie d inhalation peut également compliquer les troubles de conscience initiaux [1,5]. Enfin des atteintes posttraumatiques doivent systématiquement être recherchées (traumatisme crânien, luxation d épaule,...). Le traitement antiépileptique adapté à la forme électroclinique présentée par le patient doit être mis en route en urgence. Ces modalités de prise en charge symptomatiques des crises ne peuvent se concevoir isolément. Il est impératif de mener parallèlement l enquête étiologique afin d adapter au mieux le traitement en cause dans la genèse de l EM [1]. Stratégies thérapeutiques des EMC EMC généralisés Le traitement de première ligne des EMC généralisés consiste en France, du fait de l absence de disponibilité du lorazépam IV, en l association systématique d un antiépileptique de courte durée d action, en pratique une benzodiazépine type clonazépam ou diazépam ; et d un antiépileptique d action prolongée (Fig. 3). Le choix de ce dernier peut se faire parmi le phénobarbital, phénytoine, fosphénytoïne [40] ou le valproate de sodium [37 39] en tenant compte du spectre d action antiépileptique, des contre indications et effets secondaires attendus de chacun de ces traitements (Tableau 2). En cas de persistance des crises à la fin de la perfusion, il peut être procédé à l administration d une dose de charge complémentaire de l antiépileptique initialement choisi. En cas de non cessation des crises au-delà de cette séquence de traitement, ou dès une heure de convulsion continue, on parle d EM réfractaire [1,39]. Le recours aux drogues anesthésiques parait alors justifié d emblée [33,39]. Dans certains cas, comme par exemple celui de personnes âgées, où le bénéfice de cette prise en charge «agressive» apparaît incertain, il peut être essayé Figure 3 Stratégie de prise en charge des états de mal épileptiques convulsifs généralisés.

Tableau 2 Contre indications Modalités pratiques d administration des antiépileptiques d action prolongée dans le traitement des états de mal épileptiques. Valproate de sodium Depakine Hypersensibilité au produit. Hépatite aigue/chronique ATCD familial hépatite aigue. Prise de méfloquine, millepertuis Phénytoine Dilantin Fosphénytoine Prodilantin Phénobarbital Gardenal Hypersensibilité au produit. Certains cytotoxiques, Prise de millepertuis, Saquinavir. Bradycardie sinusale, bloc sino-auriculaire, BAV II et III, syndrome de Stokes-Adams Hypersensibilité au produit. Insuffisance respiratoire sévère. Certains cytotoxiques. Prise de millepertuis, Saquinavir, Voriconazole Toutes formes d EM Particularités selon le type de crise Toutes formes d EM, surtout si EMC myoclonique Pas si EMC myoclonique ni EMNC type absence Dose de charge initiale 30 mg/kg 18 mg/kg 15 mg/kg d équivalent 10 15 mg/kg phénytoïne (EP) Dose complémentaire 15 mg/kg 12 mg/kg 10 mg/kg d EP 5 10 mg/kg Modalités d administration IVL 15 min dans 100 ml sérum physiologique Exemple pour 60 kg Surveillance pendant l administration Entretien IVSE Modalités relais PO Concentration thérapeutique 1800 mg dans 100 ml sérum physiologique, IVL sur 15 min Pas d effet dépresseur SNC, respiratoire, ou hémodynamique Systématique par 1 5 mg kg 1 h 1 tel que dépakinémie = 75 mg/l puis début relais PO Valproate de sodium Depakine 20 30 mg kg 1 24 h 1.En2 ou 3 prises. À débuter pendant relais entretien IVSE IVL 1mgkg 1 min 1, vitesse administration max 50 mg/min, dans sérum physiologique tel que concentration max 5 mg/ml. Précipite avec solutés glucoses 1000 mg dans 200 ml de sérum physiologique, IVL sur 20 min maximum IVL 100 150 mg/min d EP, vitesse administration max 150 mg/min d EP, dans G5 % ou sérum physiologique tel que concentration max 25 mg d EP/mL 900 mg d EP dans 18 ml de sérum physiologique ou de G5 %, IVL sur 6 min maximum Patient scopé pendant la perfusion, ralentissement débit perfusion si bradycardie. Effet dépresseur hémodynamique et respiratoire. Si voie digestive non disponible : 7 10 mg kg 1 24 h 1 IVSE à débuter 6 12 h après dose de charge Si voie digestive non disponible : 4 5 mg kg 1 24 h 1 IVSE ou en 1 2 administration/24 h à vitesse maximum de 100 mg/min d EP Phénytoïne Dihydan 2 6 mg/kg/24 h. En 1 ou 2 prises à débuter dans les 12 h suivant la dose de charge IVL max 100 mg/min, dilué dans 10 ml eau PPI 600 900 mg dans 10 ml d eau PPI IVL sur 6 9 min 50 100 g/ml 10 20 g/ml 15 40 g/ml EM, état de mal épileptique ; EMC, état de mal épileptique convulsif ; EMNC, état de mal épileptique non convulsif. Effet dépresseur respiratoire, SNC et hémodynamique Si voie digestive non disponible : 2 3 mg kg 1 24 h 1 IVL en 1 administration à vitesse maximum de 5 mg/min Phénobarbital Gardenal 2 3 mg kg 1 24 h 1.En1 prise de préférence le soir, à débuter dans les 12 h suivant la dose de charge 480 S. Legriel et al.

Actualités sur les états de mal épileptiques de l adulte 481 d associer un autre traitement anticonvulsivant de longue durée d action [1,18]. EMC partiels moteurs Le peu de données disponibles dans la littérature sur cette forme d EM rend difficile l élaboration de sa stratégie de prise en charge. Cela explique probablement pourquoi on ne retrouve pas de consensus à ce sujet. En cas de troubles de conscience associés, l évolution fréquente vers une forme secondairement généralisée et l identification des ces formes partielles comme un facteur de risque d évolution vers un EM réfractaire [55] font considérer la prise en charge initiale identique à celle des EMC généralisés [5]. En cas d absence d association à des troubles de conscience, un traitement oral ou rectal peut être essayé en première intention [5]. Le caractère réfractaire ne devrait, en revanche, être considéré qu après l essai de plusieurs lignes de traitements antiépileptiques (Fig. 4). Stratégies thérapeutiques des EMNC EMNC à type d absence ou simples partiels Ces formes d EMNC sont habituellement facilement contrôlées par la simple administration d une benzodiazépine type clonazépam ou diazépam [56]. En cas de résistance à cette première ligne de traitement, il peut s avérer d abord nécessaire de recourir à l utilisation de valproate de sodium, puis de phénobarbital en cas de persistance de cette forme d EMNC [15]. Il est fondamental de rappeler que la phenytoïne (ainsi que la fosphenytoïne) et la carbamazépine sont contre indiquées dans les EMNC à type d absence qui pourraient alors être franchement aggravés [15]. EMNC complexes partiels Les lésions neuronales induites par la persistance des crises et la mortalité associée à cette forme d EMNC ont conduit à recommander une prise en charge initiale de ces EM identique à celle des EMC généralisés. Il est, en revanche, Figure 4 Stratégie de prise en charge des états de mal épileptiques convulsifs partiels et des états de mal épileptiques non convulsifs de type complexes partiels.

482 S. Legriel et al. Figure 5 Stratégie de prise en charge des états de mal épileptiques réfractaires. proposé, dans ce cadre, de définir l EM réfractaire par la résistance à une seconde, voire une troisième ligne de traitement antiépileptique [1]. EMNC larvés et états de mal électrographiques L étude des vétérans publiée en 1998 [33] retrouvait un phénomène de pharmacorésistance et une mortalité associée à ces EMNC particulièrement élevée. Ces caractéristiques épidémiologiques justifient une prise en charge agressive d emblée avec un protocole thérapeutique identique à celui des EM réfractaires (Fig. 5) [1]. Stratégies thérapeutiques des états de mal réfractaires La prise en charge des EM réfractaire fait indifféremment appel à la mise en route d une anesthésie par propofol, thiopental ou midazolam (Fig. 5) [1,39,41,45]. Les modalités communes d utilisation de ces molécules sont les suivantes [1,42,43] : titration toutes les trois à 5 min, sous monitoring EEG, avec comme objectif l obtention d un tracé de burst suppression avec des périodes de cinq à 10 secondes de suppression. Une fois cet objectif réalisé, une perfusion continue est mise en route avec pour objectif le maintien de ce tracé pendant 12 à 24 heures. De nouvelles administrations en titration par bolus doivent être administrées en cas d échec du maintien du tracé de burst suppression pendant la durée prédéterminée, suivies d une augmentation progressive de la dose administrée en continu. Les modalités précises d utilisation des ces anesthésiques sont disponibles dans le Tableau 3. Compte tenu de la demi-vie de chacune de ces molécules, les modalités d arrêt de ces traitements, au terme prévu de 12 à 24 heures d application d un tracé de burst suppression, varient selon la molécule choisie. Une diminution de posologie de 20 % peut être appliquée toutes les 3 heures pour le propofol, de 50 % toutes les 3 heures pour le midazolam, alors que le thiopental peut être arrêté brutalement. Le monitoring EEG doit tout particulièrement être observé durant cette procédure. En cas de récidive des crises, le traitement anesthésique devra être repris d emblée aux doses jusque là efficaces. Tableau 3 Modalités pratiques d administration des anesthésiques en cas d état de mal réfractaire. Thiopental sodique Midazolam Hypnovel Propofol Diprivan Penthotal Dose de charge initiale 5 mg/kg IVL 20 s 0,2 mg/kg IVL 2 3 mg/kg IVL Bolus titration sous contrôle EEG 1 2 mg/kg IVL 20 s toutes les 3 5 min 0,2 mg/kg IVL toutes les 3 5 min 1 2 mg/kg IVL toutes les 3 5 min Dose d entretien IVSE 3 5 mg kg 1 h 1 0,1 0,4 mg kg 1 h 1 4mgkg 1 h 1 +/ 1mgkg 1 h 1 +/ 0,1 mg kg 1 h 1 +/ 1mgkg 1 h 1 Modalités d administration Dilution à 2,5 % ou 5 % Pas de dilution nécessaire 48 h maximum Particularités Effet immunosuppresseur Tachyphylaxie Risque de Propofol Infusion syndrome

Actualités sur les états de mal épileptiques de l adulte 483 Dans tous les cas les patients doivent avoir reçu une dose de charge d un ou deux antiépileptiques d actions prolongée qui seront poursuivis après levée de la procédure d anesthésie [1,42,43]. Objectifs thérapeutiques Dans le cas des EMC généralisés, l objectif thérapeutique immédiat est la cessation clinique des crises et le contrôle rapide de l absence d évolution vers un EMNC de type larvé. Ce type d EMNC a été décrit comme survenant chez 14 [57] à 20%[33] de patients ayant manifesté un EMC. Le délai acceptable pour la réalisation de l EEG chez ces patients n est pas connu mais il doit être réalisé au plus tôt, en particulier en absence de retour rapide à un état de conscience normal ou habituel après l arrêt clinique des convulsions [16]. Dans le cas des EMNC, l objectif thérapeutique est à la disparition des grapho-éléments critiques observés et à la normalisation parallèle de l état clinique du patient. Dans le cas contraire, l imputabilité de ces anomalies à une origine épileptique est à reconsidérer [15]. Dans le cas des EM réfractaires, l objectif thérapeutique immédiat actuellement recommandé est l obtention rapide d un tracé de burst suppression [1,45]. En effet, si l on se contente de la simple disparition des crises électriques on s expose à un plus grand risque de récurrence que si l on applique un tracé de burst suppression pendant 12 à 24 heures [41]. Les caractéristiques précises du tracé de suppression qui doit être obtenu font toujours débat et le temps de suppression requis n est pas connu. Ainsi pour certains auteurs un grapho-élément de type burst suppression d une seconde suivi d une suppression de dix secondes est suffisant, alors que pour d autres ce temps doit être porté à 15 30 s [44]. En l absence d études faisant appel à une méthodologie rigoureuse, le bénéfice de cette prise en charge agressive des EM réfractaires n a cependant pas encore été démontré en terme de réduction de mortalité [58] Dans tous les cas, le monitoring EEG continu apparaît, à l heure actuelle, comme la méthode la plus pertinente de prise en charge de ces patients [59]. Conclusion Cette revue de littérature met en lumière les différentes avancées diagnostiques et thérapeutiques des EM. La connaissance de leur classification, essentiellement basée sur la distinction entre les EM convulsifs et les EM non convulsifs, est primordiale. Les définitions de ces deux formes d état de mal épileptique diffèrent. Les EMC généralisés obéissent à un mode évolutif au pronostic sombre et doivent donc être reconnus et traités précocement. Les EMNC sont difficiles à mettre en évidence et leur diagnostic repose nécessairement sur la réalisation d un EEG. De nombreux pièges diagnostiques existent, dominés par les P-EM qui doivent être systématiquement évoqués. Des progrès thérapeutiques indéniables ont été réalisés ces dernières années, permettant de proposer des stratégies thérapeutiques différentes selon le type d état de mal épileptique rencontré et son degré de gravité. Certaines reposent sur l utilisation de traitements antiépileptiques anciens mais dont les indications ont évolué et ont pu être précisées. D autres font appel à l utilisation de nouvelles molécules dont la place doit encore être évaluée. Les états de mal réfractaires font l objet d une prise en charge particulièrement agressive afin de tenter de diminuer la mortalité qui leur est associée. Dans les cas extrêmement réfractaires, des traitements d exception peuvent être proposés. La mortalité des EM reste encore aujourd hui globalement élevée, ce qui rend le développement de nouvelles molécules et l évaluation randomisée de stratégies de prise en charge nécessaires. 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