Le FibroScan : un nouvel outil pour l évaluation non invasive de la fibrose au cours des maladies chroniques du foie

Le FibroScan : un nouvel outil pour l évaluation non invasive de la fibrose au cours des maladies chroniques du foie Laurent Castera 1,2 Tirés à part : L. Castera 1 Service d Hépato-gastroentérologie, Hôpital Saint-André, CHU Bordeaux, Avenue Magellan, 33604 Pessac 2 Service d Hépato-gastroentérologie, Hôpital Haut Lévêque, CHU Bordeaux <laurent.castera@chu-bordeaux.fr> Le FibroScan est un dispositif médical de diagnostic et de quantification non invasif de la fibrose hépatique dont le fonctionnement repose sur la technique de l élastographie impulsionnelle. Celle-ci permet d estimer l élasticité du foie en mesurant la vitesse de propagation d une onde de choc de faible amplitude à travers le parenchyme hépatique (la vitesse étant d autant plus importante que le foie est dur). Les résultats sont exprimés en kilopascals (kpa) avec des valeurs comprises entre 2,5 et 75 kpa. La principale limite à son utilisation en pratique est l impossibilité d obtenir un résultat dans environ 5 % des cas, particulièrement en cas d obésité. Il a été montré, initialement chez les patients atteints d hépatite chronique C, qu il existait une bonne corrélation entre les valeurs d élasticité du foie et le degré de la fibrose. Des valeurs seuils permettant la meilleure performance diagnostique ont été définies pour chaque stade de fibrose. Ainsi, lorsque la valeur d élasticité hépatique est inférieure à 7 kpa, il est probable qu il n existe pas de fibrose ou une fibrose minime (F0-F1 selon le score Metavir). Lorsque la valeur d élasticité hépatique est supérieure à 10 kpa, la fibrose est probablement sévère (F3-F4), et lorsque la valeur est supérieure à 14 kpa, l existence d une cirrhose est très probable. Les performances du FibroScan pour le diagnostic de la fibrose significative (score Metavir F 2) sont similaires à celles des marqueurs sériques et l utilisation combinée du FibroScan et de ces marqueurs (FibroTest ou autres) en première intention pourrait permettre d éviter la pratique de la biopsie hépatique chez la majorité des patients atteints d hépatite chronique C. Le FibroScan est également très performant pour la détection précoce de la cirrhose avec probablement une valeur pronostique. Il pourrait donc à l avenir être un outil intéressant pour le suivi de ces patients. En conclusion, il est probable que la mesure de l élasticité du foie devienne une donnée indispensable pour la prise en charge des malades atteints d hépatopathie chronique. Toutefois, celle-ci devra être assortie de recommandations pour encadrer sa pratique. Mots clés : fibrose, cirrhose, hépatite C, FibroScan doi: 10.1684/hpg.2007.0052 90

L a quantification de la fibrose hépatique est d une importance capitale au cours des maladies chroniques du foie car elle conditionne à la fois le pronostic et les indications thérapeutiques. L examen histologique d un échantillon obtenu par ponction biopsie hépatique (PBH) était jusqu à présent considéré comme l examen de référence pour l évaluation et la quantification de la fibrose. Les limites de la PBH (fluctuations d échantillonnage, variabilité inter- et intra-observateurs, caractère invasif et douloureux, survenue de complications rares mais potentiellement graves) ont conduit au développement de méthodes alternatives et non invasives pour la quantification de la fibrose. Parmi celles-ci, l élastométrie ou FibroScan, est une approche physique directe permettant d évaluer la fibrose hépatique en mesurant le degré d élasticité du foie, à l aide d une sonde d échographie modifiée. Comme toute nouvelle technique, le FibroScan a suscité tout d abord le scepticisme puis, un enthousiasme croissant comme en atteste le nombre exponentiel d appareils disponibles en France et de travaux qui lui sont consacrés. Il ne fait guère de doute qu à plus ou moins brève échéance, la mesure de l élasticité du foie sera une donnée indispensable dans la prise en charge des malades atteints d hépatopathie chronique. L objet de cette mini-revue est de faire le point sur les performances et les limites de l élastométrie pour l évaluation de la fibrose hépatique au cours des maladies chroniques du foie. Technique de l élastométrie impulsionnelle Principe Le FibroScan est un dispositif médical de diagnostic et de quantification non invasif de la fibrose hépatique développé par la société Echosens (Paris, France) dont le fonctionnement repose sur la technique de l élastographie impulsionnelle. L appareil génère par vibration une onde de choc de faible amplitude («pichenette» indolore) à partir de la paroi thoracique en regard du foie (figure 1). La mesure au moyen d un transducteur ultrasonore de la vitesse de propagation de cette onde à travers le parenchyme hépatique permet d estimer l élasticité de ce parenchyme à l aide d une équation simple (E = 3qV 2 ou E représente l élasticité, q la densité (constante pour les tissus) et V la vitesse de propagation de l onde) [1]. Le volume exploré correspond à un cylindre d 1 cm de diamètre sur 4 cm de long, débutant à 2,5 cm de profondeur, ce qui correspond à un volume au moins 100 fois supérieur à celui d un fragment obtenu par PBH. Seules les ondes dont la vitesse est constante dans le parenchyme hépatique sont validées par l appareil ce qui permet d éliminer les artefacts liés à la présence d une structure vasculaire ou d une lésion focale. La vitesse est d autant plus importante que le milieu dans lequel elle se propage est dur (figure 2). Réalisation pratique Le FibroScan, outre sa simplicité et son caractère indolore, présente l avantage de pouvoir être pratiqué rapidement (moins de 5 minutes) au lit du malade ou en consultation, avec un résultat immédiat. L examen s effectue chez un patient en position allongée, dos à plat, le bras droit sous la tête pour dégager l hypochondre droit. Le patient n a pas besoin d être à jeun. Après application de gel sur la peau, la sonde est positionnée par l opérateur au niveau d un espace intercostal en regard du lobe droit du foie (en pleine matité). Dix mesures valides sont nécessaires. La courbe d apprentissage est rapide et l examen peut être effectué par une infirmière préalablement formée (en pratique, une centaine d examens semble un prérequis raisonnable). Expression des résultats Les résultats sont exprimés en kilopascals (kpa) et correspondent à la médiane de 10 mesures valides (figure 3). Les valeurs sont comprises entre 2,5 et 75 kpa. Lors de l interprétation des résultats il faut prendre en compte deux éléments : la variabilité des mesures valides appréciée par la valeur de l interquartile range (IQR) affichée par la machine et qui doit être inférieure à 30 % de la médiane, et le taux de réussite (nombre de mesures valides par rapport au nombre de mesures effectuées) qui doit être supérieur à 60 % pour être considéré comme satisfaisant. Résultats du FibroScan au cours des maladies chroniques du foie Diagnostic de la fibrose significative Le FibroScan a été étudié initialement chez les patients atteints d hépatite chronique C. Dans ces 2 études françaises [2, 3], il existait une bonne corrélation entre les valeurs d élasticité du foie et le degré de la fibrose, évaluée selon la classification Metavir (figure 4). En revanche, il n y avait pas de corrélation avec l activité histologique et la stéatose. Des valeurs seuils permettant la meilleure performance diagnostique ont été définies pour chaque stade de fibrose par l analyse de courbe ROC (tableau 1). Ainsi, lorsque la valeur d élasticité hépatique est inférieure à 7 kpa, il est probable qu il n existe pas de fibrose ou une fibrose minime (F0-F1 selon le score Metavir). Lorsque la valeur d élasticité hépatique est supérieure à 10 kpa, la fibrose est probablement sévère (F3-F4), et lorsque la 91

valeur est supérieure à 14 kpa, l existence d une cirrhose est très probable. Comme cela est le cas avec les autres tests non invasifs de fibrose, le FibroScan retrouve une zone de chevauchement importante chez les patients classés F2 et permet seulement de classer les malades en 3 groupes, ceux pour lesquels il n existe pas de fibrose ou une fibrose minime (F0-F1), ceux pour lesquels il existe une fibrose mutilante ou une cirrhose constituée (F3-F4) et un groupe intermédiaire qui reste important. Le FibroScan a été étudié également dans d autres maladies chroniques du foie avec des performances relativement comparables à celles observées au cours de l hépatite chronique C : dans l hépatite chronique B [4], dans la co-infection VIH-VHC [5], au cours des maladies cholestatiques chroniques (cirrhose biliaire primitive et cholangite sclérosante primitive)[6], et plus 2,5 cm 4 cm Volume exploré Figure 1. Position de la sonde et volume de parenchyme hépatique exploré (image EchoSens). 1 cm récemment dans la maladie alcoolique du foie [7], et dans la stéato-hépatite non alcoolique [8]. Comparaison avec les marqueurs sériques De nombreux marqueurs sériques de fibrose ont été développés principalement au cours de l hépatite chronique C (taux de prothrombine, taux de plaquettes, rapport ASAT/ALAT, acide hyaluronique, PIIINP (propeptide terminal du collagène de type III), TIMP-1 (tissue inhibitory metalloprotease-1), etc.) [9]. S ils sont utiles pour prédire l existence ou l absence de cirrhose, ces marqueurs sont en revanche peu fiables pour le diagnostic de fibrose significative, seuil habituellement retenu pour initier un traitement antiviral au cours de l hépatite chronique C. C est la raison pour laquelle des scores combinant différents marqueurs comme le 92

10 5 10 5 10 5 Profondeur (mm) 20 30 40 50 0 Profondeur (mm) 20 30 40 50 0 Profondeur (mm) 20 30 40 50 0 60 0 20 40 60 % Temps (ms) -5 60-5 60-5 0 20 40 60 % 0 20 40 60 % Temps (ms) Temps (ms) Vs = 1,0 m/s E = 3,0 kpa F0 Vs = 1,6 m/s E = 7,7 kpa F2 Vs = 3,0 m/s E = 27,0 kpa F4 Figure 2. Vitesse de propagation de l onde en fonction de la sévérité de la fibrose hépatique (score Metavir). La mesure de la vitesse de propagation de l onde à travers le parenchyme hépatique permet d estimer l élasticité de ce parenchyme à l aide d une équation simple: E=3qV 2 ou E représente l élasticité, q la densité (constante pour les tissus) et V la vitesse de propagation de l onde. La vitesse est d autant plus importante que le foie est dur. Ainsi pour une fibrose minime (F0), la vitesse est de 1,0 m/s et l élasticité de 3 kpa alors que pour une fibrose importante (F4), la vitesse est de 3,0 m/s et l élasticité de 27 kpa (d après Sandrin et al. [1]). Figure 3. Rendu des résultats de FibroScan en pratique. Le résultat est indiqué en vert et correspond à la médiane de 10 mesures valides (Image EchoSens). FibroTest [10], ou l APRI (AST to Platelet Ratio Index) [11] ont été proposés pour améliorer leurs performances diagnostiques. Dans une étude récente, nous avons comparé les performances respectives du FibroScan, du Fibrotest et de l APRI, effectués le jour de la PBH, chez 183 patients atteints d hépatite chronique C [2]. Les performances diagnostiques du FibroScan pour les différents stades de fibrose étaient comparables à celles du FibroTest et meilleures que celles du score APRI. La combinaison du 93

Élasticité hépatique (kpa) 100 10 1 1 2 3 4 Stade de fibrose (Metavir) Figure 4. Valeurs d élasticité pour chaque stade de fibrose (boîtes à moustache : le trait au milieu de la boite correspond à la médiane, les barres d erreurs correspondent aux extrêmes). (D après Ziol et al. [3]). FibroScan et du FibroTest offrait les meilleures performances non seulement pour le diagnostic de fibrose significative (F 2), mais aussi de fibrose sévère (F3- F4). Ainsi lorsque le FibroScan et le FibroTest étaient concordants (ce qui était le cas chez 70 à 80 % des patients), les résultats étaient confirmés par la PBH dans 84 % des cas pour une fibrose F 2, dans 95 % des cas pour F 3 et dans 94 % des cas pour F = 4. Ces résultats nous ont conduit à proposer pour la pratique un algorithme associant le FibroScan et le FibroTest en première intention (figure 5). L utilisation de cet algorithme aurait permis d éviter la PBH pour le diagnostic de fibrose significative chez la majorité des patients (77 %). L analyse soigneuse des discordances entre les résultats du FibroScan et ceux du FibroTest, observées dans moins de 30 % des cas, retrouvait une explication dans environ la moitié des cas [12]. Le FibroTest était deux fois plus souvent en cause (faux positifs liés à une hémolyse, une maladie de Gilbert, ou une inflammation), que le FibroScan (faux négatifs liés à un taux de réussite < 60 % ou un IQR > 30 % médiane). L intérêt de la combinaison du FibroScan et du Fibro- Test a été récemment suggéré également pour détecter la progression de la fibrose chez les patients atteints d hépatite chronique C ayant des transaminases normales [13-15]. De même, dans notre expérience chez 266 patients infectés par le VHB parmi lesquels 100 patients étaient des porteurs inactifs, l utilisation combinée du FibroScan et du FibroTest permettait d éliminer l existence d une fibrose significative ( F2) chez près de 80 % des porteurs inactifs [16]. Détection précoce de la cirrhose Compte tenu de ces excellentes performances diagnostiques (avec des aires sous la courbe aux alentours de 0,95), de la spécificité des valeurs élevées (> 14 kpa), et de sa simplicité d emploi, le FibroScan semble un outil très prometteur pour la détection précoce de la cirrhose, en particulier dans des populations à risque tels les alcooliques comme cela a été suggéré par une étude récente [17]. Le FibroScan, associé à l interrogatoire et à l examen clinique, a permis de proposer une biopsie du foie aux patients ayant une valeur élevée (> 13 kpa), avec une bonne acceptabilité (91 %) et une valeur prédictive positive pour l existence d une cirrhose proche de 100 %. De même dans notre expérience [18] chez 252 patients atteints d hépatite C (dont 26 % avaient une cirrhose prouvée histologiquement et compensée), les performances du FibroScan comparées à celle du FibroTest et de l index de Lok, (qui prend en compte le rapport ASAT/ALAT, le taux de plaquette et l INR) étaient meilleures, permettant de classer correctement 80 % des patients alors que le FibroTest et l index de Lok ne classaient respectivement que 46 % et 35 % des patients. Les seuils pour le diagnostic de cirrhose semblent différer en fonction de l étiologie de la maladie [2-4, 6, 19, 20] (tableau 2). Ainsi, ils sont plus élevés pour les maladies cholestatiques chroniques (17,6 kpa) que Tableau 1. Performances diagnostiques du FibroScan au cours de l hépatite C. (D après Ziol et al. [3] et Castera et al. [2]). Score fibrose (Metavir) F 2 F 3 F=4 Auteurs Ziol Castera Ziol Castera Ziol Castera Seuils (kpa) 8,8 7,1 9,6 9,5 14,6 12,5 Sensibilité (%) 56 67 86 73 86 87 Spécificité (%) 91 89 85 91 96 91 Valeur prédictive positive (%) 88 95 71 87 78 77 Valeur prédictive négative (%) 56 48 93 81 97 95 Aires sous la courbe ROC 0,79 0,83 0,91 0,90 0,97 0,95 94

ARN VHC détectable FibroScan FibroTest Non PBH Traitement ou suivi FibroScan et FibroTest concordants Fibrose minime-absente FibroScan < 7,1 kpa et FibroTest < F2 Suivi Oui Pas de PBH Fibrose modérée 7,1 FibroScan < 9,5 kpa et FibroTest = F2 Traitement Fibrose sévère-cirrhose FibroScan 9,5 et FibroTest F3 Traitement Fibroscopie gastrique Echo du foie tous les 6 mois Figure 5. Algorithme pratique d utilisation de la combinaison FibroScan et FibroTest en première intention pour la détermination du stade de fibrose hépatique au cours de l hépatite chronique C (d après Castera et al. [2]). pour l hépatite B (10,3 kpa). Il est possible que la quantité de fibrose au stade de cirrhose ne soit pas la même d une hépatopathie à une autre ou que la quantité de fibrose soit moindre, par exemple en cas de cirrhose macronodulaire plus fréquemment observée au cours de l hépatite chronique B. Ces différences de seuils doivent être néanmoins confirmées par d autres études. En effet, les seuils ayant été déterminés à partir des courbes ROC, il est possible comme cela a récemment été suggéré pour d autres marqueurs non invasifs [21], que ces différences soient liées simplement au fait que la prévalence de la cirrhose différait dans les populations à partir desquelles ces seuils ont été définis. Evaluation de la gravité de la cirrhose et surveillance de la progression de la fibrose Une des possibilités offertes par le FibroScan est de pouvoir apprécier la dureté du foie bien au-delà du seuil diagnostique de cirrhose. En effet, chez les 95

Tableau 2. Performances du FibroScan pour le diagnostic de cirrhose selon l étiologie de l hépatopathie. Marcellin et al. [4] Castera et al. [2] Ziol et al. [3] Ganne-Carrié et al. [20] Corpechot et al. [6] Foucher et al. [19] Nombre de patients (n) 170 183 251 775 95 711 Cirrhose (F4) 14 (8 %) 46 (25 %) 49 (19,5 %) 120 (15,5 %) 15 (16 %) 95 (13,3 %) Étiologies Hépatite B Hépatite C Hépatite C Toutes Maladies Toutes cholestatiques Seuils proposés (kpa) 10,3 12,5 14,6 14,6 17,3 17,6 Sensibilité (%) 83 87 86 79 93 77 Spécificité (%) 96 91 96 95 95 97 Valeur prédictive négative (%) 97 77 78 96 78 92 Valeur prédictive positive (%) 48 95 97 74 99 91 Aires sous la courbe 0,92 0,95 0,97 0,95 0,96 0,96 patients cirrhotiques, il existe une grande dispersion des valeurs qui vont de 14 à 75 kpa. Cette dispersion des valeurs a-t-elle une signification clinique, en particulier pronostique? Les résultats de 2 études récentes montrant que les valeurs d élasticité pourraient aider à prédire le risque de décompensation [19] et la présence ou non de signes d hypertension portale, en particulier de varices oesophagiennes [22]semblent le suggérer. Dans une étude chez 711 patients atteints de maladies chroniques du foie dont 95 avaient une cirrhose documentée histologiquement [19], les valeurs d élasticité hépatiques étaient corrélées avec la sévérité de la maladie hépatique, tant sur le plan clinique (antécédents d hémorragie digestive par rupture de varices œsophagiennes ou d ascite, carcinome hépatocellulaire, score de Child-Pugh), que biologique (taux de plaquettes, temps de prothrombine, facteur V, albumine et bilirubine) et morphologique (varices oesophagiennes grade 2/3, signes échographiques de dysmorphie hépatique ou splénomégalie). De même, dans l étude de Kazemi et al. [22] chez 165 patients cirrhotiques, il existait une bonne corrélation entre les valeurs d élasticité et la présence de varices œsophagiennes significatives (grade 2/3) (figure 6). Enfin, récemment, l intérêt du FibroScan a été suggéré pour évaluer la sévérité de récidive virale C après transplantation hépatique, avec en outre une bonne corrélation entre les valeurs d élasticité et le gradient de pression portale [23]. Si ces résultats encore préliminaires étaient confirmés, la prise en charge et la surveillance des malades atteints de cirrhose pourraient être profondément modifiées par l utilisation du FibroScan. Limites La principale limite à l utilisation du FibroScan en pratique est l impossibilité d obtenir une mesure dans environ 5 % des cas. Ainsi, dans notre expérience portant sur 2114 examens, un échec était constaté dans 4,5 % des cas [24]. Le seul facteur indépendamment associé à l échec en analyse multivariée était un index de masse corporelle > 28. L obésité n est probablement pas un obstacle en soi, c est plutôt l épaisseur de la paroi thoracique qui est en cause et plus particulièrement l épaisseur de la couche graisseuse qui amortit l onde de choc et réfléchit les ultrasons nécessitant à terme l optimisation de la sonde. L existence d une ascite ou d espaces intercostaux étroits peut également être en pratique une source d échec. Cette dernière difficulté peut être facilement contournée par l utilisation de sondes spécifiques permettant d envisager l utilisation du FibroScan en pédiatrie. La reproductibilité des mesures est un point important qui nécessite d être réglé avant de pouvoir envisager une large diffusion de la technique. Dans l étude de Sandrin et al. [1], les variabilités inter- et intraobservateur étaient faibles et proches (environ 3 %), mais les mesures portaient sur un nombre réduit de LSM (kpa) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Absence n = 91 VO Grade I VO Grade II VO Grade III n = 27 n = 41 n = 6 Figure 6. Valeurs d élasticité pour chaque grade de varices œsophagiennes (les histogrammes représentent la médiane, les barres d erreurs correspondent aux 25 et 75 es quartiles). D après Kazemi et al. [22]. 96

sujets, le plus souvent sains. Dans une étude récente [25], chez 100 malades atteints de maladies chroniques du foie, la reproductibilité (inter-appareil, inter- et intra-observateur) était excellente. Enfin des données récentes chez 318 sujets indemnes de maladies du foie retrouvent des valeurs normales d élasticité en moyenne de 5,3 ± 1,5 kpa [26]. Il semble en outre que ces valeurs soient significativement plus basses chez les femmes que chez les hommes (respectivement, 4,5 ± 1,0 versus 5,2 ± 0,7, p < 0,01) [27]. Perspectives A la lumière de ces résultats, il est probable que le FibroScan devienne dans un futur proche un outil incontournable pour l évaluation non invasive de la fibrose en pratique clinique. Il est néanmoins important de souligner qu il n existe actuellement aucune recommandation publiée concernant son utilisation ni celle des autres méthodes non invasives depuis les dernières conférences de consensus [28, 29]. Les résultats d une enquête récente concernant les pratiques d utilisation des marqueurs non invasifs en France chez les patients atteints d hépatite chronique C en l absence de recommandations, montrent que ces marqueurs sont utilisés de façon large en routine, aboutissant à une diminution significative du nombre de biopsies hépatiques [30]. Il existait une forte demande pour que ces marqueurs soient inscrits à la nomenclature et soient accessibles à un plus grand nombre de malades. Cette demande était toutefois assortie d un besoin de recommandations claires de stratégie d évaluation de la fibrose chez ces malades. Des recommandations viennent d être publiées par la Haute Autorité de Santé [31]. Conclusion Le FibroScan est une méthode très prometteuse pour évaluer la fibrose au cours des maladies chroniques du foie. Ses performances pour le diagnostic de la fibrose significative sont similaires à celles des marqueurs sériques chez les patients atteints d hépatite chronique C. La combinaison du FibroScan avec des marqueurs sériques (FibroTest ou autres) en première intention pourrait permettre d éviter la pratique de la biopsie hépatique chez la majorité des patients atteints d hépatite chronique C. Cette stratégie mérite d être évaluée dans d autres maladies chroniques du foie. Le FibroScan est actuellement la meilleure méthode pour la détection précoce de la cirrhose et pourrait avoir une valeur pronostique au cours de la cirrhose. Compte tenu de sa facilité d emploi, il est facilement accepté par les patients, ce qui permet de répéter les En résumé L élastométrie ou FibroScan, est une approche physique directe et non invasive permettant d évaluer la fibrose hépatique en mesurant le degré d élasticité du foie, à l aide d une sonde d échographie modifiée. Elle a été initialement validée chez les patients atteints d hépatite chronique C avec des performances similaires à celles des marqueurs sériques pour le diagnostic de la fibrose significative. La combinaison du FibroScan avec ces marqueurs (FibroTest ou autres) en première intention pourrait permettre d éviter la pratique de la biopsie hépatique chez la majorité des patients atteints d hépatite chronique C. Le FibroScan est également très performant pour la détection précoce de la cirrhose avec probablement une valeur pronostique. Il pourrait donc à l avenir être un outil intéressant pour le suivi de ces patients. La principale limite à son utilisation en pratique est l impossibilité d obtenir un résultat dans environ 5 % des cas, particulièrement en cas d obésité. examens pour la surveillance de la progression de la fibrose. Des recommandations pour l utilisation du FibroScan en pratique clinique sont nécessaires et attendues. Références 1. Sandrin L, Fourquet B, Hasquenoph JM, Yon S, Fournier C, Mal F, et al. Transient elastography : a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis. Ultrasound Med Biol 2003 ; 29 : 1705-13. 2. Castera L, Vergniol J, Foucher J, Le Bail B, Chanteloup E, Haaser M, et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005 ; 128 : 343-50. 3. Ziol M, Handra-Luca A, Kettaneh A, Christidis C, Mal F, Kazemi F, et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2005 ; 41 : 48-54. 4. Marcellin P, De Ledinghen V, Dhumeaux D, Poupon R, Ziol M, Bedossa P, et al. Non invasive assessment of liver fibrosis in chronic hepatitis B using FibroScan (abstract). Hepatology 2005 ; 42 (Suppl.1) : 715A. 5. de Ledinghen V, Douvin C, Kettaneh A, Ziol M, Roulot D, Marcellin P, et al. Diagnosis of hepatic fibrosis and cirrhosis by transient elastography in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2006 ; 41 : 175-9. 6. Corpechot C, El Naggar A, Poujol-Robert A, Ziol M, Wendum D, Chazouilleres O, et al. Assessment of biliary fibrosis by transient elastography in patients with PBC and PSC. Hepatology 2006 ; 43 : 1118-24. 7. Foucher J, Castéra L, Bernard PH, Adhoute X, Bertet J, Couzigou P, et al. Assessment of cirrhosis and its severity by FibroScan and biochemical markers in alcoholic patients (abstract). J Hepatol 2006 ; 44 (Suppl.2) : S39. 8. de Ledinghen V, Beaugrand M, Kelleher T, Foucher J, Castera L, Ziol M, et al. Prediction of liver fibrosis in non alcoholic steatohepatitis (NASH) : risk factors and diagnostic potential of liver elasticity using FibroScan (abstract). J Hepatol 2006 ; 44 (Suppl.2) : S39. 9. Castera L, Pawlotsky JM. Noninvasive diagnosis of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Med Gen Med 2005;7:39. 97

10. Imbert-Bismut F, Ratziu V, Pieroni L, Charlotte F, Benhamou Y, Poynard T. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection : a prospective study. Lancet 2001 ; 357 : 1069-75. 11. Wai CT, Greenson JK, Fontana RJ, Kalbfleisch JD, Marrero JA, Conjeevaram HS, et al. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003 ; 38 : 518-26. 12. Castera L, Le Bail B, Foucher J, Bertet J, Darriet M, Couzigou P, et al. Prospective analysis of discordance between FibroScan and Fibro- Test when used in combination as first-line assessment of liver fibrosis in chronic hepatitis C (Abstract). Hepatology 2005 ; 42 (Suppl. 1) : 440A. 13. Castera L, Foucher J, Bertet J, Couzigou P, de Ledinghen V. FibroScan and FibroTest to assess liver fibrosis in HCV with normal aminotransferases. Hepatology 2006 ; 43 : 373-4. 14. Colletta C, Smirne C, Fabris C, Toniutto P, Rapetti R, Minisini R, et al. Value of two noninvasive methods to detect progression of fibrosis among HCV carriers with normal aminotransferases. Hepatology 2005 ; 42 : 838-45. 15. Moreno-Otero R, Trapero-Marugan M, Mendoza J. Liver fibrosis assessment by transient elastography in hepatitis C patients with normal alanine aminotransferase. Gut 2006 ; 55 : 1055-6. 16. Castera L, Foucher J, Bernard PH, Bertet J, Couzigou P, de Lédinghen V. Transient elastography (FibroScan) and FibroTest to assess liver fibrosis in inactive hepatitis B carriers : a prospective controlled study (abstract). Hepatology 2006 ; 44 (Suppl.1) : 489A. 17. Melin P, Schoeny M, Dacon A, Gauchet A, Diebold MD. Dépistage non invasif de la fibrose hépatique : Intérêt du FibroScan en consultation d alcoologie. Alcoologie et Addictologie 2005 ; 27 : 191-6. 18. Castera L, Foucher J, Le Bail B, Bernard PH, Bertet J, Couzigou P, et al. Prospective and independent validation of the Lok index for prediction of cirrhosis in patients with chronic hepatitis C : comparison with FibroScan, Fibrotest and APRI (abstract). Gastroenterology 2006 ; 130 (Suppl.2) : A769. 19. Foucher J, Chanteloup E, Vergniol J, Castera L, Le Bail B, Adhoute X, et al. Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (FibroScan) : a prospective study. Gut 2006 ; 55(3) : 403-8. 20. Ganne-Carrié N, Ziol M, de Ledinghen V, Douvin C, Marcellin P, Castera L, et al. Accuracy of liver stifness measurement for the diagnosis of cirrhosis in patients with chronic liver diseases. Hepatology 2006 ; 44 : 1511-7. 21. Poynard T, Halfon P, Castera L, Munteanu M, Imbert-Bismut F, Ratziu V, et al. La prévalence de chaque stade de fibrose est un facteur majeur de variabilité de l estimation de la valeur diagnostique des marqueurs de fibrose par les courbes ROC (abstract). Gastroenterol Clin Biol 2006 ; 30 : 1039. 22. Kazemi F, Kettaneh A, N Kontchou G, Pinto E, Ganne-Carrie N, Trinchet JC, et al. Liver stiffness measurement selects patients with cirrhosis at risk of bearing large oesophageal varices. J Hepatol 2006 ; 45(2) : 230-5. 23. Carrion JA, Navasa M, Bosch J, Bruguera M, Gilabert R, Forns X. Transient elastography for diagnosis of advanced fibrosis and portal hypertension in patients with hepatitis C recurrence after liver transplantation. Liver Transpl 2006 ; 12 : 1791-8. 24. Foucher J, Castera L, Bernard PH, Adhoute X, Laharie D, Bertet J, et al. Prevalence and factors associated with failure of liver stiffness measurement using FibroScan in a prospective study of 2114 examinations. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006 ; 18 : 411-2. 25. Konate A, Reaud S, Quenemer E, Fouchard-Hubert I, Oberti F, Cales P. Liver stiffness measurement by transient elastography : predictive factors of accuracy and reproducibility (abstract). J Hepatol 2006 ; 44 (Suppl.2) : S195. 26. Roulot D, Costes JL, Le Clesio H, Grando V, Beaugrand M. Liver stifness values in subjects without known risk factors for chronic liver diseases (abstract). Hepatology 2006 ; 44 (Suppl.1) : 490A. 27. Corpechot C, El Naggar A, Poupon R. Gender and liver : is the liver stiffness weaker in weaker sex? Hepatology 2006 ; 44 : 513-4. 28. EASL International Consensus Conference on hepatitis C. Paris, 26-27 February 1999. Consensus statement. J Hepatol 1999 ; 31 (Suppl 1) : 3-8. 29. Consensus NIH. Statement on management of hepatitis C : 2002. Hepatology 2002 ; 36 : S3-20. 30. Castera L, Denis J, Babany G, Roudot-Thoraval F. Evolving practices of non invasive markers of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C in France : time for new guidelines? J Hepatol 2007 ; 46 : 528-30. 31. www.has-sante.fr. Méthodes non invasives d évaluation de la fibrose/cirrhose hépatique, décembre 2006. 98