réalités Cardiologiques # 9_Janvier Les NCOs dans la F évaluation du bénéfice clinique net des nouveaux anticoagulants dans la F Les antagonistes de la vitamine K (VK) sont efficaces dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux (VC) chez les patients en fibrillation atriale (F) en comparaison au placebo (diminution de plus de la moitié des VC) ou à l aspirine. Cependant, les accidents hémorragiques liés aux VK sont la première cause de iatrogénie grave. Ils nécessitent une surveillance biologique rapprochée, parfois contraignante pour les patients, et présentent de nombreuses interactions médicamenteuses et alimentaires. Pour toutes ces raisons, ils sont souvent insuffisamment prescrits chez les patients éligibles. Les nouveaux anticoagulants (NCOs) constituent une avancée thérapeutique majeure et une alternative aux VK pour la prévention des accidents cérébraux cardio-emboliques dans la F. L. OURIT Institut de Cardiologie, GH Pitié-Salpêtrière, PRIS. Dans cette indication, les NCOs ont été comparés, dans trois grands essais de non infériorité, à la warfarine et dans un essai versus aspirine, chez des patients pour lesquels un traitement VK n était pas approprié. Les NCOs se répartissent en deux groupes (tableau I) : inhibiteur direct de la thrombine ( gatran ) ou anti-iia : dabigatran etexilate ; ction Posologie inhibiteur direct du facteur X activé ( xaban ) ou anti-xa : rivaroxaban, apixaban, edoxaban [ Essais cliniques. L étude RE-LY est une étude de non infériorité ayant inclus 3 patients en F avec un facteur de risque d VC, randomisés dans trois bras : warfarine, Principales caractéristiques des NCOs Edoxaban nti-iia nti-xa nti-xa nti-xa (thrombine) iprise 5 mg/ h mg/ h Monoprise mg/ h 5 mg/ h iprise 5 mg/ h,5 mg/ h Monoprise mg/ h 3 mg/ h Délai de Cmax h - h -3 h - h Demi-vie - h 9-3 h -5 h - h élimination rénale % % 5 % 5 % étude de Phase III RE-LY ROCKET-F RISTOTLE ENGGE F Tableau I : Propriétés pharmacologiques des NCOs. 9
réalités Cardiologiques # 9_Janvier Les NCOs dans la F vs warfarine 5 vs warfarine Non infériorité p <, <, Supériorité p,3 <, en double aveugle, évaluant le rivaroxaban mg/j (5 mg/j chez les patients présentant une clairance de la créatinine entre 3 et 9 ml/min) vs warfarine (avec une cible d INR à,5). L âge moyen des patients était de 73 ans (39,7 % de femmes) et le score de CHDS moyen de 3,5. 5, % d entre eux avaient un antécédent d VC ou IT. dabigatran 5 mg /j et dabigatran mg /j, avec un suivi de ans. La comparaison entre les deux doses de dabigatran a été réalisée en double aveugle alors que la comparaison entre warfarine et dabigatran a été effectuée en ouvert avec une adjudication des événements en aveugle (méthode PROE). L âge moyen des patients était de 7 ans (3, % d hommes) et leur score CHDS moyen de,. Un patient sur 5 avait un antécédent d VC ou IT. Dans cette étude, le dabigatran 5 mg a été supérieur (p <,) aux VK avec une diminution de 3 % du critère primaire (VC et embolie systémique), sans surrisque d hémorragie majeure (p =,3) et le dabigatran mg non inférieur sur le critère primaire (p <, pour la non infériorité) avec une réduction de % des hémorragies majeures (p =,3) (fig. ). La fréquence des hémorragies cérébrales a été significativement diminuée (7 %) ainsi que les hémorragies mettant en jeu le pronostic vital, quelle que soit la posologie de dabigatran, comparativement aux VK (p <,5). Les taux d infarctus a été de,7 % sous dabigatran vs,5 % sous VK (p <,5). Enfin, le dabigatran,5,75,,5,5 meilleur meilleure Fig. : Incidence des VC et embolies périphériques sous dabigatran 5 mg et dabigatran mg vs VK dans l étude RE-LY. 5 mg a été associé à une réduction de la mortalité totale, proche de la significativité, avec cependant un intervalle de confiance atteignant la ligne du (HR :, [,77-,]).., L étude ROCKET-F est une étude multi centrique comparant le rivaroxaban à la warfarine chez patients en F à risque modéré à élevé ( à 3 facteurs de risque) de complications emboliques. Il s agit d une étude randomisée,5 meilleur meilleure Le rivaroxaban a été non inférieur à la warfarine pour la prévention des VC et des embolies systémiques périphériques (critère primaire) en intention de traiter (HR :, [,7-,3] ; p =,7) et supérieur en analyse perprotocole (,7 % par an sous rivaroxaban vs, % dans le groupe warfarine (HR :,79 [,-,9] ; p <,)) (fig. ). Il n a pas été observé de différence sur le nombre d hémorragies majeures ou ayant un impact clinique entre les deux groupes (,9 % vs,5 % par an ; p =,). En revanche, les auteurs ont rapporté un nombre réduit d hémorragies fatales (, % vs,5 % ; p =,3) ou concernant des organes critiques, notamment moins d hémorragies intracrâniennes (,5 % vs,7 % ; p =,) sous rivaroxaban. 3. L étude RISTOTLE est un essai de non infériorité comparant, en double aveugle, l apixaban (5 mg ) à la Evts Evts HR (IC 95 %) Protocole,79,7,5 n = 3 (,5-,95) ITT,,, n = 7 (,7-,3) Valeur de p Fig. : Incidence des VC et embolies périphériques sous rivaroxaban vs VK en analyse perprotocole et en intention de traiter dans l étude ROCKET-F.,5,7
réalités Cardiologiques # 9_Janvier % d événements % d événements 3 : patients ;,7 %/an : 5 patients ;, %/an HR :,79 (IC 95 % :,-,95) ; p (supériorité) =, 3 Mois p (non infériorité) <, : 37 patients ;,3 %/an : patients ; 3,9 %/an HR :,9 (IC 95 % :,-,) ; p <, 3 Mois warfarine (INR -3) chez patients en F, avec au moins un facteur de risque embolique. Une dose réduite de,5 mg /j a été utilisée chez les patients ayant au moins deux des critères suivants (âge ans, poids kg et/ou créatinine 33 µmol/l). RRR : % RRR : 3 % Fig. 3 : Incidence des VC et embolies périphériques () et des hémorragies majeures () sous apixaban vs VK dans l étude RISTOTLE. colligé dans l étude a été plus important que celui des événements ischémiques. Le risque de saignement majeur a été significativement réduit sous apixaban (,3 % vs 3,9 % ; RR =,9 ; p <,) (fig. 3). à noter que la mortalité était également réduite de façon significative dans le groupe apixaban (3,5 vs 3,9 ; p =,7). L étude VERROES a comparé, en double aveugle, l apixaban (,5 mg /j) à l aspirine ( à 3 mg/j) chez 5 599 patients en F ayant au moins un facteur de risque embolique et présentant une non indication aux VK. Les raisons de non indication en VK étaient variables (obtention d un INR cible impossible ou jugé improbable par le médecin : 3 % ; absence d indication aux VK : % et refus des VK par le patient : 37 %). L âge moyen était de 7 ans (59 % d hommes) et le score de CHDS moyen de,. Cette étude a été arrêtée prématurément pour un bénéfice clinique net du traitement à l étude. En effet, à, an, le critère primaire (VC et embolie ischémique) était diminué de 55 % avec l apixaban (p <,) sans augmentation des hémorragies majeures (, % vs, % par an ; p =,57) (fig. ). Le risque d hospitalisation pour une cause cardiovasculaire était également diminué (, % vs 5,9 % par an ; p <,) et une tendance pour une baisse de la mortalité (p =,7) a été observé avec l apixaban. L âge médian était de 7 ans (35,3 % de femmes), le score de CHDS moyen de, et 9 % des patients avait un antécédent d VC ou IT. La durée médiane de suivi a été de, ans. L incidence du critère primaire (VC ou embolie systémique) a été de,7 % par an dans le groupe traité par apixaban vs, % par an dans le groupe warfarine, soit un RR de,79 en faveur de l apixaban (p <, pour la non infériorité et p =, pour la supériorité) (fig. 3). Le nombre d événements hémorragiques Risques cumulés,5,3, RR =, IC 95 % :,33-, p <, spirine 3 9 Mois Fig. : Incidence des VC et embolies périphériques sous apixaban vs aspirine dans l étude VERROES.
réalités Cardiologiques # 9_Janvier Les NCOs dans la F. Edoxaban L étude ENGGE F TIMI, présentée cette année au congrès de l H, a comparé en double aveugle deux doses d edoxaban en monoprise (3 ou mg/j) vs VK chez 5 patients en F ayant au moins deux facteurs de risque embolique. Une réduction de dose de moitié a été appliquée dans les deux groupes edoxaban en cas d insuffisance rénale (ClCr 3 à 5 ml/min), de petit poids (< kg) ou d association avec des inhibiteurs de la P-Gp (vérapamil, quinidine ou dronédarone). L âge médian était de 7 ans (3 % de femmes), le score de CHDS moyen de, et % des patients avaient un antécédent embolique. Le suivi médian a été de, ans. Les patients sous VK étaient bien équilibrés (TTR : %). à la dose de mg, l edoxaban a été non inférieur à la warfarine pour la prévention des complications emboliques (, % vs,5 % par an ; p <, pour la non infériorité). Le taux des hémorragies majeures a été réduit (,75 % vs 3,3 % par an ; p <,) de même que celui des hémorragies intracrâniennes (,5 % vs,7 % par an ; p =,3), avec également une diminution de la mortalité cardiovascu- laire (HR :, [,77-,97] ; p =,3) (fig. 5). à noter cependant un excès d hémorragies digestives observé avec l edoxaban mg/j (,5 % vs,3 % par an ; p =,3). à la dose de 3 mg/j, l edoxaban atteint le critère de non infériorité vs warfarine (, % vs,5 % ; p =,5 pour la non infériorité), avec cependant un excès d VC ischémiques (HR :, [,9-,7] ; p <,). La mortalité toute cause a été réduite (HR :,7 [,79-,9] ; p =,), les hémorragies majeures divisées par (HR :,7 [,-,55] ; p <,) et les hémorragies intracrâniennes par 3 (HR :,33 [,-,5] ; p <,) (fig. 5). [ Conclusion ien que le critère principal d efficacité soit le même dans les quatre études vs VK, on note un certain nombre de différences notamment en ce qui concerne la méthodologie : l Les études testant un anti-xa (ROCKET-F, RISTOTLE et ENGGE F) sont en double aveugle contrairement à l étude RE-LY (méthode PROE). l Les populations de patients sont comparables pour le dabigatran et l apixaban mais à plus haut risque pour le rivaroxaban et l edoxaban. l L ajustement de la dose était possible dans RISTOTLE, ROCKET-F et ENGGE F chez les patients fragiles (notamment ceux présentant une insuffisance rénale). l Malgré des demi-vies proches, certaines molécules ont été étudiées en monoprise (rivaroxaban et edoxaban) et d autres en biprise quotidienne (dabigatran et apixaban). l Enfin, dans le groupe VK, les patients étaient mieux équilibrés dans l étude ENGGE F, RISTOTLE et RE-LY comparativement à l étude ROCKET-F (temps avec INR à la cible %, %, % et 5 % respectivement). Malgré ces différences, une analyse poolée portant sur les trois nouveaux anticoagulants les plus récents démontrent leur non infériorité par rapport à la warfarine pour réduire le risque d accidents embolique, notamment VC, chez les patients en F, sans surrisque d hémorragie majeure (fig. ). Ils réduisent tous le risque d hémorragie intracérébrale de moitié. L apixaban est le seul à avoir démontré une supériorité sur le critère Patients avec événements (%) 9 7 5 3 Edoxaban faible dose Edoxaban forte dose,5,,5,,5 3, 3,5,5,,5,,5 3, 3,5 nnées Patients avec événements (%) 9 7 Edoxaban forte dose 5 3 Edoxaban faible dose,5,,5,,5 3, 3,5,5,,5,,5 3, 3,5 nnées Fig. 5 : Incidence des VC et embolies périphériques () et des hémorragies majeures () sous edoxaban mg vs edoxaban 3 mg vs VK dans l étude ENGGE F TIMI.
réalités Cardiologiques # 9_Janvier,,,,,,,,,,,, 5 mg x /j mg x /j mg/j 5 mg x /j 5 mg x /j mg x /j mg/j 5 mg x /j RE-LY ROCKET-F RISTOTLE RE-LY ROCKET-F RISTOTLE Fig. : Hazard ratios pour le critère primaire () et les hémorragies majeures () sous le traitement à l étude comparé à la warfarine dans les études RE-LY, ROCKET-F et RISTOTLE. primaire associée à une diminution des hémorragies majeures et également de la mortalité. Cependant, il n existe pas à ce jour d étude comparant les différents NCOs entre eux pour la prévention des événements emboliques de la F. ibliographie. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 9;3:39-5.. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med, ;35:3-9. 3. Granger C, lexander JH, McMurray JJ et al. versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, ;35:9-99.. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C et al. in Patients with trial Fibrillation. N Engl J Med, ;3: -7. 5. Giugliano RP, Ruff CT, raunwald E et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with trial Fibrillation. N Engl J Med, 3. Epub 9 novembre 3.. De Caterina R, Husted S, Wallentin L. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes. ESC work group on thrombosis task force on anticoagulants in heart disease position paper. JCC, ;59:3-5. L auteur a déclaré ne pas avoir de conflits d intérêts concernant les données publiées dans cet article. Les cours de Réalités Cardiologiques Retrouvez sur le site les cours d échographie publiés à ce jour : l Prothèses valvulaires l Evaluation du cœur droit l Insuffisance tricuspide l Rétrécissement mitral l Rétrécissement aortique calcifié l Insuffisance mitrale d origine ischémique l Insuffisance mitrale l Insuffisance aortique l Evaluation de la morphologie et de la fonction du ventricule gauche l Evaluation des pressions de remplissage VG Retrouvez ces cours sur www.realites-cardiologiques.com Rubrique Formation/Les cours de Réalités Cardiologiques 3