COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 05 octobre 2005

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 05 octobre 2005 VIVAGLOBIN 160 mg/ml, solution injectable (voie sous-cutanée) 1 flacon(s) en verre de 10 ml : 564 433-4 VIVAGLOBIN 160 mg/ml, solution injectable (voie sous-cutanée) 10 flacon(s) en verre de 10 ml : 564 434-0 Laboratoire ZLB BEHRING GmbH immunoglobuline humaine normale (plasmatique) Liste I Médicament soumis à prescription hospitalière. La prescription par un médecin exerçant dans un établissement de transfusion sanguine autorisé à dispenser des médicaments aux malades qui y sont traités est également autorisée. Date de l'amm : 05 avril 2005 Motif de la demande : Inscription Collectivités Direction de l'évaluation des actes et produits de santé 1

1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif immunoglobuline humaine normale (plasmatique) 1.2. Originalité Il s agit d une immunoglobuline humaine s administrant par voie sous-cutanée et dont le taux en IgA est de 1,7 mg/ml. 1.3. Indications Traitement de substitution de l'adulte et de l'enfant, atteint de déficit immunitaire primitif (DIP) tel que : agammaglobulinémie congénitale et hypogammaglobulinémie, déficit immunitaire commun variable, déficit immunitaire combiné sévère, déficits en sous-classe d'igg avec infections récurrentes. Traitement de substitution du myélome ou de la leucémie lymphoïde chronique avec hypogammaglobulinémie sévère secondaire et infections récurrentes. 1.4. Posologie Le dosage doit être individualisé pour chaque patient en fonction de la réponse pharmacocinétique et clinique. Les posologies suivantes sont données à titre indicatif. Le schéma posologique par voie sous cutanée permet d'atteindre un taux d'igg plasmatique stable. Une dose de charge d'au moins 0,2 à 0,5 g/kg (1,3 à 3,1 ml/kg) de poids corporel à répartir sur plusieurs jours avec une dose maximale journalière de 0,1 à 0,15 g/kg de poids corporel en fonction des indications du médecin traitant peut être nécessaire. Une fois que le taux d'igg est à l'état d'équilibre, des doses d'entretien sont administrées à intervalle régulier, idéalement toutes les semaines, pour atteindre une dose mensuelle cumulée d'environ 0,4 à 0,8 g/kg (2,5 à 5 ml/kg) de poids corporel. Les taux d'igg résiduels doivent être mesurés afin d'ajuster la dose et l'intervalle d'administration de VIVAGLOBIN. Mode d'administration VIVAGLOBIN doit être administré par voie sous cutanée. La perfusion sous cutanée à domicile doit être instituée sous la surveillance d un médecin expérimenté dans le traitement des patients à domicile. Le patient sera formé à l'utilisation d'un pousse-seringue, aux techniques de perfusion, à la tenue d'un carnet de traitement et aux mesures à prendre en cas d'effets indésirables sévères. Le débit de perfusion recommandé est de 22 ml/heure. Dans l'étude clinique où 53 patients ont été évalués, le débit de perfusion de VIVAGLOBIN, pendant la phase de formation sous la surveillance d'un médecin, a été augmenté d'une valeur de base de 10 ml à 22 ml/heure. VIVAGLOBIN doit être administré de préférence dans la paroi abdominale, dans la cuisse et(ou) la fesse. On ne doit pas injecter plus de 15 ml sur le même site. Des doses de plus de 15 ml doivent être divisées et injectées sur 2 sites ou plus. 2

2 MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC (2005) : ANTIINFECTIEUX GENERAUX A USAGE SYSTEMIQUE : IMMUNSERUMS ET IMMUNOGLOBULINES : IMMUNOGLOBULINES : IMMUNOGLOBULINES HUMAINES POLYVALENTES :Immunoglobulines humaines polyvalentes, pour administration extra- J J06 J06B J06BA J06BA01 vasculaire 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique 2.2.1. Médicaments de comparaison - GAMMANORM 165 mg/ml, solution injectable (avis de la Commission de la Transparence du 06/07/2005) - SUBCUVIA 160 mg/ml, solution injectable (non agréé aux collectivités) 2.2.2. Médicaments à même visée thérapeutique : - ENDOBULINE 50 mg/ml, poudre et solvant pour solution injectable - OCTAGAM 50 mg/ml, solution pour perfusion - SANDOGLOBULINE 1 g, poudre pour solution pour perfusion - SANDOGLOBULINE 3 g - 6 g -12 g, poudre et solvant pour solution pour perfusion - TEGELINE 50 mg/ml, poudre et solvant pour solution pour perfusion - GAMMAGARD* 50 mg/ml, poudre et solvant pour solution pour perfusion *population limitée se composant de patients atteints de déficit en IgA et notamment ceux ayant développé des anticorps anti-iga. 3 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES 3.1. Efficacité et tolérance Etude CE 1200-3002 Etude ouverte ayant évalué l efficacité et la tolérance de VIVAGLOBIN chez 60 patients atteints de déficits immunitaires primitifs. A l inclusion, les patients devaient avoir été traités pendant au moins 6 mois par Immunoglobuline SC ou IV. 30 patients avaient reçu antérieurement une immunoglobuline (Ig) par voie IV, 12 patients étaient âgés de 6 à 12 ans et 2 patients étaient âgés de 12 à 16 ans. Les patients ont reçu une injection hebdomadaire sous-cutanée (50 et 150 mg/kg) pendant 43 semaines, soit un total de 43 injections. Critère principal d évaluation : comparaison du taux d Ig plasmatique avant et après le début du traitement sous-cutané. Critères secondaires : nombre d épisodes infectieux, nombre d épisodes hyperthermiques, nombre de jours sous antibiothérapie, nombre de jours d hospitalisation pour infection, nombre de jours non travaillés. 3

Résultats sur le critère principal : Les taux résiduels d IgG obtenus sous traitement ont été comparés à ceux obtenus 6 mois avant le début de l étude. Les résultats sont donnés pour 2 périodes, une première comprise entre la 16 ème et la 43 ème injections et une deuxième comprise entre la 4 ème et la 43 ème injections. Le choix de ces périodes d analyse de l efficacité n est pas argumenté. On ne dispose pas de données entre la 1 ère et la 4 ème injections. Taux moyen d IgG plasmatique résiduel g/l (Analyse per-protocole) Période N Avant la thérapie sous cutanée (SC)* Pendant l étude Entre la 16 éme et la 43 éme 53 7,5 (5,3-14,3) 8,7 (6,2-16,7) injection Entre la 4 éme et la 43 éme 56 7,4 (4,4-14,3) 8,7 (3,5-16,3) injection * taux d Ig G résiduel dans les 180 jours précédent le traitement VIVAGLOBIN a permis d obtenir un taux résiduel d IgG supérieur à 8 g/l. Il convient de noter que les intervalles de confiance des taux résiduels avant et après traitement par VIVAGLOBIN se chevauchent. Plus de 96% des patients traités ont présenté un taux résiduel d IgG d au moins 5g/l. Trois patients ont présenté des taux d IgG <5g/l. Résultats sur les critères secondaires : Le nombre annuel d épisodes infectieux par patient a été de 5,3, celui des épisodes fébriles de 2,2 et celui des jours non travaillés de 9,8. La proportion de patients ayant reçu une antibiothérapie a été de 73%. Ces résultats sont superposables à ceux obtenus avec les autres IgG administrées par voie sous-cutanée. Tolérance : Elle a été évaluée chez les 60 patients. 82% des patients ont eu des effets indésirables liés au traitement. Il s agissait pour l essentiel de réactions au site d injection. Trois patients ont arrêté le traitement pour les raisons suivantes : antécédents d hypersensibilité aux immunoglobulines, réaction au site d injection, réactions allergiques. 3.2. Conclusion Dans l étude clinique présentée, VIVAGLOBIN a permis d obtenir un taux résiduel d IgG supérieur à 8 g/l chez des patients atteints de déficits immunitaires primitifs nécessitant un traitement de substitution (taux plasmatique résiduel moyen : 8,7 g/l). Plus de 96% des patients traités ont présenté un taux résiduel d IgG d au moins 5g/l. Le profil de tolérance de l Ig SC semble comparable à celui des autres immunoglobulines humaines. 4

4 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu Les déficits immunitaires qui nécessitent un traitement de substitution par immunoglobulines sont des pathologies peu fréquentes, graves, menaçant le pronostic vital. Le rapport efficacité/effets indésirables est important. Ces spécialités entrent dans le cadre d un traitement préventif. Il existe des alternatives. Intérêt de santé publique Malgré leur gravité, le fardeau induit par les déficits immunitaires primitifs ou secondaires est faible, dans la mesure où il s agit de pathologies rares. Le besoin en termes de santé publique est couvert par les immunoglobulines actuellement disponibles. Toutefois, il persiste chez certains patients (notamment sans voie d abord veineux) un besoin résiduel non couvert auquel VIVAGLOBIN, qui s administre par voie SC ou IM, pourrait répondre. De plus, compte tenu de son mode d administration, cette immunoglobuline est susceptible d avoir un impact sur l'organisation des soins dans la mesure où ce traitement pourra être réalisé à domicile et non plus uniquement en milieu hospitalier. Les données disponibles ne permettent pas de quantifier l apport de VIVAGLOBIN en termes de morbi-mortalité et aucun impact sur la morbimortalité n est donc attendu vis-à-vis des thérapeutiques existantes. En conséquence, un intérêt de santé publique est attendu pour cette spécialité, mais cet intérêt est faible. Le service médical rendu par ces spécialités est important. 4.2. Amélioration du service médical rendu VIVAGLOBIN partage l amélioration du service médical rendu des immunoglobulines par voie sous cutanée (niveau III) versus les immunoglobulines par voie intraveineuse. 4.3. Place dans la stratégie thérapeutique D après les recommandations du CEDIT sur les immunoglobulines normales par voie IV Le traitement par les Ig concerne les patients atteints de déficits immunitaires primitifs et secondaires (patients atteints de leucémie lymphoïde chronique et de myélomes) avec défaut de production d anticorps. Chez l adulte, il s agit le plus souvent d un déficit immunitaire commun variable, dont la gravité peut différer d un malade à l autre. Chez l enfant, ce traitement concerne toutes les variétés de déficits immunitaires génétiques responsables d un déficit en IgG et/ou d un défaut de production d anticorps : agammaglobulinémie, hypogammaglobulinémie et/ou déficit de production d anticorps isolé(s) ou survenant au cours de déficits immunitaires primitifs des lymphocytes T. Le traitement par les Ig peut aussi être recommandé dans les déficits immunitaires primitifs en une ou plusieurs sous-classes d IgG associés ou non à un déficit en IgA, en cas d infections répétées. Le déficit isolé en IgA n est pas une indication de traitement par Ig. 5

Le traitement par Ig à fortes doses est recommandé dans les méningo-encéphalites à entérovirus observées au cours de certains déficits immunitaires génétiques. Le traitement par les Ig diminue la fréquence des épisodes infectieux, la consommation d antibiotiques, l absentéisme scolaire et professionnel. Les Ig préviennent les infections chroniques sinusiennes et bronchiques. Le traitement doit assurer un taux d IgG résiduel (c est-à-dire avant l injection suivante d Ig) d au moins 5 g/l. Après le début de traitement par Ig, l équilibre s effectue en 3 à 6 mois. Les effets indésirables liés à l administration d IgIV sont fréquents chez les malades atteints de déficits immunitaires primitifs. La plupart peuvent être évités par une surveillance attentive du débit des perfusions. Il est souhaitable de s assurer initialement de la tolérance de l administration des Ig par une dose test (5 mg/kg) administrée lentement (2 ml/min). En cas d effets indésirables, faire précéder la perfusion de l administration intraveineuse d anti-histaminique ou de corticoïdes. Place de VIVAGLOBIN dans la stratégie thérapeutique Dans ces pathologies, la place de VIVAGLOBIN (voie sous cutanée) est la même que celle des autres spécialités à base d immunoglobulines humaines normales ayant les mêmes indications et utilisées par voie IV, SC ou IM. Les doses d Ig utilisées pour VIVAGLOBIN sont identiques à celles des Ig par voie IV. VIVAGLOBIN constitue une alternative. VIVAGLOBIN peut être utilisé dans le cas de patients chez lesquels la voie IV est impossible ou très difficile (patients n ayant plus de capital veineux périphérique, enfants) et ou l injection d immunoglobulines par voie IV est mal tolérée. L administration par voie sous cutanée permet également un traitement plus aisé pour les patients en ambulatoire. La teneur en IgA (1,7 mg/ml) permet une administration, sous surveillance rapprochée, chez les patients avec un déficit en IgA. 4.4. Population cible Il n existe pas de données épidémiologiques fiables permettant de déterminer la population de patients atteints de déficits immunitaires primitifs et secondaires relevant d un traitement par immunoglobuline. Selon les données du CEDIT (Comité d Evaluation et de Diffusion des Innovations Technologiques) portant sur 63% de la consommation des immunoglobulines humaines normales de l AP-HP, 1138 patients seraient traités par immunoglobulines humaines normales. Parmi ces patients, 360 sont concernés par les indications de VIVAGLOBIN. L AP-HP représente en France 14,8% de la consommation d immunoglobulines humaines normales. Si l on extrapole ces données à l ensemble des hôpitaux, environ 4000 patients seraient susceptibles de recevoir des immunoglobulines humaines normales. Parmi ces patients, 30 à 40 % (avis d expert) seraient plus particulièrement susceptibles de bénéficier de ce traitement à domicile (patients sans voie d abord veineux, patients autonomes), soit 1200 à 1600 patients. 6

4.5. Recommandations de la commission de la transparence Avis favorable à l'inscription sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics. Le conditionnement est adapté aux conditions de prescription. La Commission de la Transparence demande la mise en place d une étude chez des patients traités par immunoglobuline sous-cutanée (SC) VIVAGLOBIN. L étude aura pour objectif de comparer, en conditions réelles d utilisation, la prévention des épisodes infectieux et la tolérance de cette immunoglobuline SC par rapport à celles des immunoglobulines intra-veineuses. La durée de l'étude, déterminée par un comité scientifique, devra être justifiée et suffisante pour répondre aux demandes de la Commission. En tout état de cause, des résultats préliminaires devront être fournis dans un délai de deux ans. Une étude conjointe des différentes immunoglobulines SC est souhaitée. 7