COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 14 décembre 2005 Examen du dossier des spécialités inscrites pour une durée de 5 ans à compter du 30 août 2000 par arrêté du 22 août 2000 ARAVA 10 mg, comprimé pelliculé flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 30 comprimé(s) : 354 164-7 ARAVA 20 mg, comprimé pelliculé 1 flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 30 comprimé(s) : 354 169-9 ARAVA 100 mg, comprimé pelliculé plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 3 comprimé(s) : 354 171-3 Laboratoire AVENTIS PHARMA léflunomide Liste I Médicament soumis à une surveillance particulière pendant le traitement ; prescription réservée aux spécialistes en rhumatologie et en médecine interne Date de l'amm : 02 septembre 1999 Date des rectificatifs d' AMM : 06 décembre 2004 Motif de la demande : renouvellement de l'inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux Direction de l'évaluation des actes et produits de santé 1
1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif léflunomide 1.2. Indications Le léflunomide est indiqué chez l adulte : dans la polyarthrite rhumatoïde active, en tant que traitement de fond, dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif. Un traitement récent ou concomitant avec un autre traitement de fond hépatotoxique ou hématotoxique (par exemple le méthotrexate) peut entraîner un risque accru d effets indésirables graves ; par conséquent, la mise en route d un traitement par le léflunomide devra soigneusement évaluer ces notions de bénéfices/risques. Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement de fond, sans suivre la procédure de washout (voir section 4.4), peut augmenter la possibilité de risques additifs d effets indésirables, même longtemps après l arrêt du léflunomide. 1.3. Posologie Les ALAT (SGPT) et la numération globulaire complète, comportant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doivent être contrôlées en même temps et avec la même régularité : Avant le début du traitement par le léflunomide, Toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, et Ensuite toutes les 8 semaines (voir aussi section 4.4). Le traitement par le léflunomide doit être débuté par une dose de charge de 100 mg administrée une fois par jour pendant 3 jours. La dose d'entretien recommandée est de 10 à 20 mg de léflunomide une fois par jour pour la polyarthrite rhumatoïde et de 20 mg une fois par jour pour le rhumatisme psoriasique (voir 5.1). L effet thérapeutique commence habituellement après 4 à 6 semaines et peut s améliorer par la suite jusqu à 4 à 6 mois de traitement. Aucun ajustement posologique n est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les sujets de plus de 65 ans. Le médicament ne doit être prescrit que par des médecins spécialistes ayant une bonne expérience dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique. 2 RAPPEL DES AVIS DE LA COMMISSION ET DES CONDITIONS D'INSCRIPTION Avis de la commission du 12 avril 2000 Avis d inscription dans la polyarthrite rhumatoïde En cas d échappement thérapeutique à tous les traitements de fond habituels, ARAVA apporte une amélioration du service médical rendu modeste de niveau III par rapport aux médicaments de comparaison. En première intention, en l absence d un rapport efficacité/tolérance à court terme meilleur que celui de la sulfasalazine ou méthotrexate, et en tenant compte d un recul 2
limité à 2 ans, ARAVA n apporte pas d amélioration du service médical rendu par rapport à ces médicaments. En cas d intolérance ou de contre-indications au méthotrexate, cette spécialité apporte une amélioration du service médical rendu modeste de niveau III. Avis de la commission du 10 novembre 2004 Avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans la nouvelle indication de l AMM (rhumatisme psoriasique) 3 MEDICAMENTS COMPARABLES 3.1. Classement ATC (2005) L : Antinéoplasiques et Immunomodulateurs 04 : Immunosuppresseurs A : Immunosuppresseurs A : Immunosuppresseurs sélectifs 13 : Léflunomide 3.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique 3.2.1. Médicaments de comparaison Néant 3.3. Médicaments à même visée thérapeutique Il s agit des autres traitements de fond de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique Les traitements de fond de la polyarthrite rhumatoïde : spécialités à base de méthotrexate, sulfasalazine, hydroxychloroquine, sels d or, azathioprine, D-pénicillamine et tiopronine. Anti- TNF : adalimumab, étanercept, infliximab. Antagoniste du récepteur de l interleukine : KINERET (anakinra) Traitements de fond du rhumatisme psoriasique : Méthotrexate, en pratique, d autres traitements de fond ne disposant pas d une A.M.M dans cette indication sont utilisés en particulier la sulfasalazine. Anti-TNF : adalimumab, étanercept 3
4 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES/ REACTUALISATION DES DONNEES DISPONIBLES DEPUIS LE PRECEDENT AVIS Le laboratoire présente les résultats de l extension à 4 ans 1 de deux études de phase III (MN301/303 et MN302)*. Pour rappel (cf avis de la commission du 16 juillet 2003), les patients inclus dans ces études ont reçu une dose charge de 100 mg de léflunomide par jour les trois premiers jours suivis de 10 à 20 mg/j les jours suivants. Dans l étude MN301/303; après 12 mois de traitement, les réponses ACR 20 des patients sous léflunomide ont été de 52,3% (n=133) versus 53,8 % chez les patients sous sulfasalazine (n=133),. Dans l étude MN302, ils ont été de 50,5% chez les patients sous léflunomide (n=501) versus 64,8 % chez les patients sous méthotrexate sans acide folique (n=498),. Deux cent quatorze patients issus de ces deux études ont été suivis en ouvert. La durée moyenne de traitement par le léflunomide a été de 4,6 ans (2,8 5,8). Sur les 214 patients soit 34% de l effectif initial (n= 634), 70% ont eu une réponse ACR 20 à 4 ans. Le laboratoire présente également les résultats de l étude ARAVILLE dont l objectif était d évaluer l intérêt du léflunomide en pratique chez les rhumatologues de ville. Trois cent soixante dix huit patients ont été inclus et ont reçu 100 mg de léflunomide par jour les trois premiers jours puis 20 mg par jour pendant 10 mois. Le nombre de répondeurs DAS 28 a été de 61,8%. Ce taux de répondeurs est voisin de celui observé dans l étude pivot RELIEF (69,6%) et confirme l efficacité du léflunomide en vie réelle. *Remarque : pour rappel, les résultats de l extension à 2 ans avaient été examinés par la commission en 2003 dans le cadre d une demande de modification de population cible. 5 DONNEES SUR L'UTILISATION DU MEDICAMENT Selon le panel IMS DOREMA été 2005, ces spécialités sont prescrites à 99% dans le polyarthrite rhumatoïde et à 1% dans le rhumatisme psoriasique. La posologie journalière moyenne est de 1 comprimé. 1 Kalden JR et al. The efficacy and safety of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis: a five-year follow up study. Arthritis Rheum. 2003 Jun;48(6):1513-20. 4
6 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 6.1. Réévaluation du service médical rendu Polyarthrite rhumatoïde La polyarthrite rhumatoïde est une maladie chronique grave et invalidante. Le léflunomide a démontré son efficacité comme traitement de fond chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Le rapport efficacité /effets indésirables est important. Il existe des alternatives. La place de ces spécialités dans la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde est importante. Le service médical rendu par ces spécialités est important. Rhumatisme psoriasique Le rhumatisme psoriasique est une maladie chronique, qui dans certaines de ses formes, peut être grave et invalidante Le rapport efficacité/effets indésirables du léflunomide est modéré Il s agit d un traitement symptomatique. Il existe des alternatives. Le service médical rendu par ces spécialités est important. 6.2. Place dans la stratégie thérapeutique Polyarthrite rhumatoïde La prise en charge habituelle de la polyarthrite rhumatoïde comporte la prescription systématique d un anti-inflammatoire d action immédiate (AINS, corticoïde à faible dose) et d un médicament de fond afin d entraîner une rémission clinique et de limiter la progression de la dégradation articulaire et le handicap ultérieur. Compte tenu des phénomènes d échappement thérapeutique ou d intolérance aux divers traitements de fond, il peut être procédé à un changement de traitement de fond. Le traitement de fond considéré comme le plus efficace est le méthotrexate. Le léflunomide est considéré comme une alternative au méthotrexate. Rhumatisme psoriasique La prise en charge du rhumatisme psoriasique est celle de tous les rhumatismes inflammatoires chroniques : elle associe un traitement symptomatique (AINS avec ou sans antalgiques) à un traitement de fond. Le léflunomide constitue une alternative supplémentaire pour la prise en charge des patients. Il peut être utilisé dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif soit en première intention, soit comme traitement de relais d un autre traitement de fond. 6.3. Recommandations de la commission de la transparence Avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans les indications et posologies de l AMM. 6.3.1. Conditionnement : adapté aux conditions de prescription 6.3.2. Taux de remboursement : 65% 5