Les Hépatites virales en 2016

Les Hépatites virales en 2016 Service Expert de Lutte contre les Hépatites Virales d Alsace Dominique PAYA - Mars 2016

Qu'est ce qu un Service Expert de Lutte contre les Hépatites Virales (SELHV)? Service hospitalier de niveau régional engagé dans: la lutte contre les hépatites virales la prise en soins des patients atteints d hépatites par un appui technique aux politiques régionales ou nationales de santé en matière d expertise ou de recherche sur les hépatites Mis en place en 1995 En Alsace, rattaché aux HUS à Strasbourg et dirigé par le Professeur Michel DOFFOEL Ses missions Expertise clinique pour les diagnostics et traitements complexes Recherche clinique Enseignement pratique et théorique Formation continue Surveillance épidémiologique Coordination des acteurs régionaux agissant dans le champ de la prévention, du dépistage et de la prise en soins Participation à l amélioration de la qualité de la prise en soins des patients. Participation à l élaboration, la mise en œuvre et au suivi de la politique régionale de lutte contre les hépatites

VIRUS DES HEPATITES Le début de l alphabet Virus Date de découverte Génome Voies de transmission Evolution chronique Vaccin A 1977 ARN entérale - + B 1967 ADN materno-fœtale sexuelle sanguine + + C 1989 ARN sanguine (1) + - D 1977 ARN idem que B + + (2) E 1990 ARN entérale - (3) - (4) (1) non exclusive (sexuelle et foeto-maternelle si immunosuppression) (2) protection assurée par vaccination contre hépatite B, (3) sauf si immunosuppression (4) non commercialisé

Hépatites virales B et C : un enjeu de santé publique A l échelle mondiale au même titre que VIH, tuberculose et paludisme (OMS 2012) En France, déploiement de plans nationaux successifs depuis 1999

Epidémiologie en France (1) VHB VHC VIH Nombre de nouvelles infections par an (1) 2 578 4 400 6 500 Nombre de personnes ayant une infection chronique 280 821 232 196 150 000 Nombre de décès par an (2) - imputables directement au virus - associés au virus 1 327 1 507 2 646 3 618 396 Nombre de personnes ignorant leur séropositivité 154 000 (55%) 100 000 (43%) 50 000 [1] BEH N 27 du 01/07/2008 [2] BEH N 19 du 21/05/2013 -Dépistage des hépatites B et C en France en 2010, enquête LaboHep 2010

Epidémiologie en France (2) Prévalence (%) VHB VHC - Population générale (1) 0,65 0,84 - Usagers de Drogues (2) 1,90 44,00 - Migrants (1) moyenne endémicité forte endémicité - Hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH) (3) 0,43 (Moyen Orient) 4,01 (Asie, Afrique,..) 1,69 (Asie, Afrique,..) 10,17 (Moyen Orient) 1,37 1,00 - Détenus (4) - 4,80 - Pop en situation de précarité (CMUc+) (1) 1,80 2,49 - Population «psychiatrique» (2) 7 (1) InVs, 2004 (2) Coquelicot, 2011 (3) Rapport Dhumeaux, 2014 (4) Prevacar, 2010

Virologie VHB Génome = ADN 6 génotypes connus (A à F) VHC Génome = ARN 6 génotypes connus (1 à 6)

Prévalence mondiale des hépatites B et C Hépatite B Hépatite C Données OMS

Estimation de la prévalence de l'ag HBs par inter région de résidence Hommes : 1,10 % Femmes : 0,21 % Personnes âgées de 30 à 34 ans : 1,51 % Enquête InVS auprès de 14 416 assurés sociaux âgées de 18 à 80 ans (2003-2004)

Estimations de la prévalence des anticorps anti-vhc par inter région de résidence Hommes : 0,66 % Femmes : 1,02 % Personnes âgées de 45 à 49 ans : 2,28 % Enquête InVS auprès de 14 416 assurés sociaux âgées de 18 à 80 ans (2003-2004)

Histoire naturelle chez l adulte VHB 5-10 % 20 % 40 % Hépatite aiguë Hépatite chronique Cirrhose 6 mois 10-20 ans 10 ans Carcinome hépato-cellulaire VHC 70 % 20 % 40 %

Quand observe-t-on une réactivation virale B? Spontanée Arrêt du traitement (compliance) Déficit immunitaire Iatrogène : Chimiothérapie Immunosuppresseurs : corticoïdes, azathioprine, anti-tnf Anticorps monoclonaux Pathologique : VIH DICV Autres troubles acquis

Circonstances de découverte de l hépatite chronique % 80 60 61 % VHB (pôles de référence 2011, N = 397) % 60 54 % 40 VHC (pôles de référence 2007, N = 2423) 40 22 % 20 15 % 21 % 20 14 % 10 % 3 % 0 0 fortuite dépistage ciblé démarche diagnostique autre ou inconnue

Démarche diagnostique Identique pour VHB et VHC 1. Affirmer la multiplication virale 2. Rechercher des anomalies biologiques et échographiques hépatiques 3. Evaluer la sévérité de l hépatite chronique 4. Rechercher une co-infection ou une co-morbidité

Affirmer la multiplication virale Ag HBs + Ac anti-vhc + Ag HBe - Ag HBe + ARN - VHC ADN - VHB ADN - VHB + bas* fluctuant élevé guérison hépatite chronique Portage inactif Hépatite chronique virus mutant Hépatite chronique virus sauvage *généralement < 2000 UI/ml, mais peut monter jusqu à 20 000 UI/ml

Démarche diagnostique Identique pour VHB et VHC 1. Affirmer la multiplication virale 2. Rechercher des anomalies biologiques et échographiques hépatiques 3. Evaluer la sévérité de l hépatite chronique 4. Rechercher une co-infection ou une co-morbidité

Rechercher des anomalies biologiques et échographiques hépatiques Tests hépatiques : ASAT, ALAT Echographie hépatique N si non compliquée Stéatose? viro-induite (VHC) ou métabolique mais leurs taux peuvent être normaux

Démarche diagnostique 1. Affirmer la multiplication virale 2. Rechercher des anomalies biologiques et échographiques hépatiques 3. Evaluer la sévérité de l hépatite chronique 4. Rechercher une co-infection ou une co-morbidité

Evaluer la sévérité de l hépatite chronique C est préciser le degré de fibrose hépatique Biopsie hépatique Tests non invasifs marqueurs sériques : FibroTest, FibroMètre élastométrie : FibroScan

Biopsie hépatique F1 F2 F3 F4

Scores sanguins de fibrose FibroTest (BioPredictive) Bilirubine totale GGT Haptoglobine Apo A1 2 M FibroMètre (BioLiveScale) Age Urée Plaquettes ASAT Ac. hyaluronique 2 M

Scores sanguins de fibrose FibroTest ActiTest FibroMètre* Score : 0.40 (F1-F2) Score : 0.20 (A0-A1) *possibilité de calculer l aire de fibrose

FibroScan : principe Induction d une onde mécanique à travers le foie Mesure de la vitesse de propagation de l onde sur 4 cm 2,5 cm Volume exploré 1 cm Ø 4 cm PBH : 1/50 000 du foie FibroScan : 1/500 du foie

Recommandations AFEF

Démarche diagnostique Identique pour VHB et VHC 1. Affirmer la multiplication virale 2. Rechercher des anomalies biologiques et échographiques hépatiques 3. Evaluer la sévérité de l hépatite chronique 4. Rechercher une co-infection ou une co-morbidité

Rechercher une co-infection ou une co-morbidité Co-infection virale : VIH, VHC et VHD si VHB, VHB si VHC Co-morbidité : alcool, syndrome métabolique (insulinorésistance)

Traitement de l hépatite chronique B en 2016 Service Expert de Lutte contre les Hépatites Virales d Alsace Mars 2016

Traitement de l hépatite chronique B Objectifs généraux Obtenir une virosuppression et la maintenir (ADN-VHB indétectable) et idéalement une perte durable de l Ag HBs avec ou sans séroconversion HBs Prévenir, stabiliser, voire faire régresser la fibrose Améliorer la survie et la qualité de vie

Traitement de l hépatite chronique B Pourquoi maintenir une virosuppression? Risque de cirrhose Iloeje UH et al. Gastroenterology 2006; 130: 678-86 Risque de CHC Chen CJ et al. JAMA 2006; 295: 65-73

Les progrès thérapeutiques Cytokines Analogues Analogues IFN Lamivudine Adéfovir IFN-PEG alpha 2A Entécavir Ténofovir Telbivudine Clévudine Emtricitabine Pradéfovir Valtorcitabine 1992 1999 2003 2005 2006 2008

Traitement de l hépatite chronique B Avantages et inconvénients du PEG-IFN et des NUCs PEG-IFN NUCs Avantages Inconvénients - Durée limitée - Absence de résistance - Puissance antivirale faible - Mauvaise tolérance - Voie injectable - CI : cirrhose décompensée - Puissance antivirale forte - Bonne tolérance - Voie orale - Pas de CI en cas de cirrhose décompensée - Durée indéfinie - Risque de résistance

Traitement de l hépatite chronique B Incidence cumulée de résistance du VHB avec les NUCs 80% 60% Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5 Année 6 49% 70% 67% 40% 38% 29% 20% 24% 18% 22% 11% 0% 3% 0.5% 1.2% 1,2% 4% 0% 0.2% 1.2% 1.2% 0% 0% 0% 0% LAM ADV ETV LdT TDF Asselah T et al. In : Hépatite B. Pawlotsky JM, Dhumeaux D. EDK Ed. 2009, 211-40

Traitement de l hépatite chronique B Tolérance à long terme des NUCs Tolérance rénale Atteinte tubulaire 5 %, atteinte glomérulaire 1 % Avant instauration du TTT : bilan rénal avec clearance calculée de la créatinine, dosage P et bandelette urinaire ; recherche comorbidités (diabète, HTA) et TTT concomitants (AINS) Réduction dose NUC si clearance de la créatinine < 50 ml/min. ou P < 20 mg/l Tolérance osseuse : risque de déminéralisation (?)

Traitement de l hépatite chronique B en 2016 Baraclude (entecavir) 0,5 ou 1 mg : 1 cp/j sans repas Sebivo (telbivudine) 600 mg : 1 cp/j avec ou sans repas prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie remb 65% Viread (tenofovir) 245 mg : 1 cp/j avec de la nourriture Prescription initiale hospitalière annuelle remb 100% Pendant au moins 2 ans et 6 à 12 mois après séroconversion 400 à 500 /mois

Traitement de l hépatite chronique B Bénéfice sur la fibrose (ETV) Chang TT et al. Hepatology 2010; 52: 886-93

Médicaments hépatites B Nb de bénéficiaires 2014 2013 2012 2011 Adultes 1 308 1 253? 1 185 Enfants 2 71? 1 TOTAL 1 310 1 324? 1 186 Soit une augmentation de 10,50% entre 2011 et 2014

Vaccins hépatites B Nb de bénéficiaires 2014 2013 2012 2011 Adultes 8307 8 369? 9 752 Enfants 38261 37 727? 36 244 TOTAL 46568 46 096? 45 996 Soit une augmentation de 1,20% entre 2011 et 2014

Réduction estimée des cas d hépatite B en fonction de la stratégie vaccinale (OMS 1990) % 0-10 Groupes à risque - 20-30 - 40 Nourrissons - 50-60 - 70 Adolescents - 80-90 - 100 Nourrissons, adolescents Nourrissons, adolescents et groupes à risque 1990 2000 2015 années

Couverture vaccinale contre l hépatite B 1 ère dose de vaccin à 6 mois 100 80 60 % Remboursement vaccin combiné hexavalent 60 % 76 % 40 27 % 20 0 2007 2008 2009 Le calendrier des vaccinations et les recommandations vaccinales 2012 selon l avis du Haut Conseil de la santé publique. BEH 2012 ; 14-15 : 161-88.

Couverture vaccinale des adolescents et des populations à risque Insuffisante Adolescents 40 %, arrêt de la vaccination en milieu scolaire en 1998 Usagers de drogues 30 % Mais meilleure adhésion des MG à la vaccination Importance du rapport bénéfice/risque 60 % des hépatites aiguës B déclarées auraient pu être évités si les recommandations vaccinales avaient été suivies

Disparition de l hépatite B aiguë et du CHC après la vaccination A partir de 1984, programme de vaccination systématique des nouveau-nés, dépistage systématique et vaccination de rattrapage des séronégatifs en Alaska. Incidence chez < 20 ans 1981-82 1993-94 Hépatite aiguë symptomatique 19/100 000 0/100 000 CHC 3/100 000 0/100 000 Aucun nouveau cas d hépatite aiguë B depuis 1992 2010 Aucun nouveau cas de CHC depuis 1999 2008 McMahon BJ et al. Hepatology 2011 ; 54 : 801-7

Traitement de l hépatite chronique C en 2016 Service Expert de Lutte contre les Hépatites Virales d Alsace Mars 2016

Objectifs Eradication virale : ARN-VHC indétectable 12 semaines (RVS 12) et 24 semaines (RVS 24) après l arrêt du traitement Régression de la fibrose et réversibilité de la cirrhose Diminution de l incidence des complications, du CHC et de la mortalité Amélioration de la qualité de vie

Progrès thérapeutiques RVS % 95 % 70 % 55 % 40 % 16 % 6 % IFN 6 m 1989 IFN 12 m 1994 IFN + RBV 1998 IFN PEG + RBV 2001 IFN PEG + RBV + AVD 1 ère G 2011 AVD 2 e G 2014

Une révolution thérapeutique en 2014 Arrivée des AVD de 2 nde génération utilisés en association Efficacité avec 95 % d éradication virale Administration par voie orale Durée limitée à 12 ou 24 semaines Bonne tolérance Interactions médicamenteuses Coût élevé

Coût des traitements en (1)

Virus de l hépatite C : les antiviraux directs D après Shinazi R, Liver International, 2014

AVD disponibles en 2016 Nuc NS5B Sofosbuvir Protease NS3/4A Simeprevir Ns5A Daclatasvir NS5B +Ns5A Sofosbuvir + Ledipasvir NS5A +NS3/4A +CYP3A +/-Non-Nuc NS5B Ombitasvir + paritaprevir +ritonavir +/- Dasabuvir Génotypes 1,2,3,4,5,6 1,2,3,4,5,6 1,2,3,4,5,6 1,2,3,4,5,6 1,2,3,4,5,6 Barrière de résistance élevée faible faible élevée Dose / jour 400 mg 150 mg 60 mg 400 mg/90 mg 12,5 mg/75 mg /50 mg x2 +/- 250mg x2 Interactions médicamenteuses rares fréquentes moyennes rares fréquentes ou moyennes Tolérance bonne bonne bonne bonne bonne 3 D : Ombitasvir + Paritaprevir/ritonavir

Indications de chaque médicament (1) Les critères de prescription et de remboursement des différents médicaments évoluant dans le temps, il est indispensable de respecter la réglementation en vigueur et les indications de chaque médicament. Sofosbuvir : SOVALDI remboursé dans les indications suivantes : en association avec d autres médicaments de l hépatite C chronique chez l adulte présentant un stade de fibrose hépatique F2 sévère, F3 ou F4 en association avec d autres médicaments, de l hépatite C chronique chez l adulte infecté concomitamment par le VIH, quel que soit le stade de fibrose hépatique en association avec d autres médicaments, de l hépatite C chronique chez l adulte atteint de cryoglobulinémie mixte (II et III) systémique et symptomatique, quel que soit le stade de fibrose hépatique en association avec d autres médicaments, de l hépatite C chronique chez l adulte atteint de lymphome B associé au VHC quel que soit le stade de fibrose hépatique. conditions de remboursement du Sofosbuvir : l initiation du traitement est subordonnée à la tenue, dans les pôles de référence hépatites, d une réunion de concertation pluridisciplinaire.

Schéma d organisation des RCP en Alsace Instaurées en avril 2014 Réunions bimensuelles à compter de janvier 2015 En visioconférence avec les Centres Hospitaliers Généraux de la région Ouvertes aux Hépato-gastroentérologue libéraux Hépatites B et C Proposition de prise en soins et de mise sous traitement selon avis des experts de l AFEF Composition Médecins hépatologues, psychiatres, addictologues, soignants d éducation thérapeutique, virologues, pharmaciens, travailleurs sociaux, attachés de recherche clinique

Conditions de prescription Prescription hospitalière sur ordonnance ALD Spécialistes en HGE, médecine interne ou infectiologie Dispensation par pharmacie hospitalière limitée à 4 semaines Si possible programme d éducation thérapeutique

Nb dossiers présentés et indiqués par la RCP du SELHVA depuis janvier 2015 N Soit un total de 570 dossiers présentés en 1 an

En pratique Un cas clinique

Cas clinique Femme 50 ans, hypertendue, traitée par acebutolol depuis 3 ans GEU à 23 ans. Transfusions sanguines. Hépatite chronique C découverte à 35 ans. Génotype 1b. Biopsie hépatique : Métavir A0F1 Perdue de vue jusqu à l âge de 45 ans. Fibroscan F3. Proposition traitement par PEG IFN + RBV pendant 48 semaines. Arrêt après 3 mois car mauvaise tolérance (syndrome dépressif) En juin 2014 : asthénie, ARN-VHC = 1,2 MU/mL, Fibroscan F4

Un nouveau traitement peut-il être proposé à la patiente? A - OUI B - NON

Quels sont les avantages des nouveaux traitements? A) Efficacité dans 95 % des cas B) Durée limitée C) Bonne tolérance D) Peu d interactions médicamenteuses

Interactions médicamen- teuses

La patiente donne son accord pour débuter un nouveau traitement. Etant restée fragile sur le plan psychologique, elle souhaite un accompagnement thérapeutique. Sous quelle forme? A - Suivi psychiatrique B - ETP

Le dossier de la patiente est présenté en RCP en juin 2014. L indication d un traitement associant Sofosbuvir et Siméprévir durant 12 semaines est retenue. Sur quel argumentaire? A - Décision de l hépatologue B - Avis d experts

http://www.afef.asso.fr/rc/org/afef/nws/news/2015/20150527-184857- 777/src/nws_fullText/fr/Recommandations%20AFEF%20H%C3%A9patite%20C%20Juin%202015.pdf

Génotype 1 Les propositions sont indiquées par ordre chronologique d arrivée des médicaments en ATU ou AMM.

Génotype 1 (suite)

Génotype 2

Génotype 3

Génotype 4

Génotypes 5 et 6

La dispensation des antiviraux est effectuée dans quelles conditions? A - Ordonnance ALD B - Réservée exclusivement aux hépatogastroentérologues C - Pharmacien d officine D - Pharmacien hospitalier E - Dispensation toutes les 4 semaines

Le traitement antiviral est bien toléré avec une observance complète. Quels sont les critères de la guérison virologique? A - ARN-VHC indétectable à la fin du traitement B - ARN-VHC indétectable 4 semaines après la fin du traitement C - ARN-VHC indétectable 12 semaines après la fin du traitement D - ARN-VHC indétectable 24 semaines après la fin du traitement

Vingt-quatre semaines après l arrêt du traitement, l ARN-VHC est indétectable et le stade de fibrose est F2 au Fibroscan. Les objectifs du traitement ont-ils été remplis? A - OUI B - NON

Evolution de la cirrhose après éradication virale F4 régression (F 2) pas de surveillance ultérieure persistance risque CHC

Réduction du risque de décès % % de patients après 5 ans Effets de la RVS sur le décès, le risque de CHC et de TH, et la réinfection du VHC : méta-analyse de 34 563 patients 4 Effet de la RVS sur le décès (toute cause) Risque de carcinome hépatocellulaire à 5 ans 0 Mono-infectés 10 études Cirrhoses mono-infectés 3 études Co-infectés VIH VHC 2 études 20 18 Mono-infectés n = 12 496 Suivi moyen 6,1 ans Cirrhoses mono-infectés n = 4 987 Suivi moyen 6,6 ans Co-infectés VIH VHC n = 2 085 Suivi moyen 4,7 ans -10-20 16 14 13,9-30 -40 12 10 9,3 10-50 8-60 6 5,3-70 -80-71 -62-73 -75-73 4 2 2,9 0,9-90 -84 0 Mono-infectés Cirrhose Co-infectés Univarié Multivarié RVS Non RVS Hill AM, Royaume Uni, AASLD 2014, Abs. 44 actualisé

Conclusion : vers une éradication de l hépatite C Amélioration du dépistage Diagnostic non invasif de plus en plus fréquent Poursuite des progrès thérapeutiques Optimisation de l organisation des soins Vaccination

Association de patients Lieu d accueil et d information à Strasbourg 23 Rue de la 1ère Armée Tram A/D Porte de l Hôpital Lieux de rencontres, d écoute, de soutien à Nancy, Colmar et Mulhouse 03 88 24 26 01 alsace@soshepatites.fr http://alsace.soshepatites.fr

Coordonnées Hôpitaux Universitaires de Strasbourg Nouvel Hôpital Civil - Pôle Hépato Digestif Service Expert de Lutte contre les Hépatites Virales d Alsace (UF2098 -SELHVA) Fréderic CHAFFRAIX, Coordonnateur Administratif Michel DOFFOEL, Coordonnateur Médical François HABERSETZER, Responsable RCP 1 place de l hôpital 67091 Strasbourg Cedex 03 69 55 06 59 SELHVA@chru-strasbourg.fr etp-selhva@chru-strasbourg.fr RCP-SELHVA@chru-strasbourg.fr

Questions? Merci pour votre attention! SELHVA - Mars 2016