MALADIE D ALZHEIMER ET AUTRES DÉMENCES: MISE À JOUR 2009 Par Dr Alexis Gagnon, MD FRCPC, neurologue
OBJECTIFS Distinguer les différentes démences grâce à l anamnèse et à l évaluation clinique Détecter les démences pour lesquelles un traitement est disponible Connaître les nouveaux développements dans le domaine de la démence
PLAN DE LA PRÉSENTATION Investigation troubles cognitifs Diagnostic différentiel Traitement des troubles cognitifs Controverses Conclusion troubles comportement
CERVEAU NORMAL
CERVEAU ALZHEIMER
DÉFINITION DÉMENCE (DSM-IV) Déficit mémoire Déficit au moins un autre domaine cognitif Aphasie Apraxie Agnosie Fonctions exécutives Suffisant pour nuire au fonctionnement social et occupationnel Déclin d un niveau précédent
PROGRESSION DES SYMPTÔMES DÉTÉRIORATION Humeur Fonctions cognitives Autonomie Comportement Motricité ANNÉES *** Espérance de vie 10 ans
DIAGNOSTIC TARDIF
PROPOSITION NOUVEAUX CRITÈRES Trouble de mémoire épisodique d apparition précoce progressif et significatif Au moins une anomalie à un biomarqueur Atrophie des lobes temporaux à l IRM cérébral Concentration anormale de beta-amyloide / tau au LCR Réduction spécifique du métabolisme du glucose au TEP cérébrale Mutation génétique d Alzheimer dans la famille immédiate
Une épidémie silencieuse au Québec
PRÉVALENCE À 60 ans Your Tous Text les here 5 ans À 85 ans 1% DOUBLE 30%
PRINCIPAUX TYPES DÉMENCE Maladie d Alzheimer 50-75 % Démence Vasculaire 10-20 % Démence à Corps de Lewy Démence Frontotemporale 10-15 % 5-15 %
CONCEPT DÉMENCE MIXTE
ALZHEIMER & RISQUES VASCULAIRES
ALZHEIMER & RISQUES VASCULAIRES Nun study 61 participants critères neuropathologiques Alzheimer Celles avec infarctus cérébraux Fonction cognitive plus atteinte Augmentation 20 fois prévalence démence Résultats similaires Oxford project
ALZHEIMER & RISQUES VASCULAIRES Rotterdam Scan Study 1015 personnes Suivi 3.6 ans Infarctus cérébral initial à l IRM double risque démence
FORMATION β-amyloide
CASCADE AMYLOI- DIENNE
MOLÉCULE TOXIQUE?
MOLÉCULE TOXIQUE?
APPROCHE DIAGNOSTIC ALZHEIMER Diagnostic clinique Histoire Examen cognitif Folstein Habituellement moins de 24, à corréler avec le niveau d éducation Test de l horloge MOCA Examen neurologique
QUESTIONNAIRE FONCTIONNEL Couvrir différentes sphères Mémoire long terme / court terme Orientation temporelle / spatiale Jugement / capacité décision Fonctionnement social / professionnel Travail Gestion Loisirs AVD Cuisine Salon Autres
QUESTIONNAIRE FONCTIONNEL Soins personnels / AVQ Vestimentaire Hygiénique Alimentaire Sphinctérien / sexuel Langage Personnalité / humeur / comportement
EXEMPLES QUESTIONS
MMSE 28 MMSE 27 MMSE 24 MMSE 13 Évolution de l horloge
MOCA
UTILITÉ DU MOCA
EXAMEN NEUROLOGIQUE Réflexes primitifs Snout, palmo-mentonnier, préhension Paratonie Résistance aux mouvements membres Stades plus avancés Parkinsonisme Bradykinésie Position fléchie Pas lent Myoclonies Cause fréquente de convulsions chez la personne âgée
EXAMENS PARACLINIQUES CT / IRM (radiologie) Atrophie temporale médiane (hippocampe)
IRM CÉRÉBRAL
EXAMENS PARACLINIQUES SPECT / TEP (méd nucléaire) Hypoperfusion temporopariétale SPECT
ÉVOLUTION AU TEP
PIB = MARQUAGE AMYLOIDE
DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL Autres démences neurodégénératives Démences frontotemporales Démence à corps de Lewy Démence parkinsonnienne Au moins 1 an après début parkinson Démence vasculaire Démence mixte (alzheimer + vasculaire) Causes réversibles de démence
DÉMENCE VASCULAIRE Considérer si: Déclin cognitif dans les 3 premiers mois suivant un AVC ou un ICT Symptômes neurologiques focaux Signes neurologiques focaux Début abrupte ou déclin en paliers ICT ou AVC précédent
DÉMENCE VASCULAIRE / TYPES Large vaisseau Démence à infarctus multiples Vision traditionnelle Multiples infarctus larges corticaux-sous-corticaux requis pour développement démence Détérioration cognitive en paliers Beaucoup moins que 50% des cas
DÉMENCE VASCULAIRE / TYPES Localisation stratégique Lacune Genou capsule interne Noyau intralaminaire thalamus Tête noyeau caudé Peu fréquent
DÉMENCE VASCULAIRE / TYPES Petit vaisseau Démence vasculaire ischémique sous-corticale Plus fréquente Cliniquement démence sub-aigue lentement progressive Souvent absence épisodes cliniques AVC
DÉMENCE VASCULAIRE / TYPES Syndrome dysfonction exécutive Difficultés formulation objectifs, initiation, planification, organisation, pensée abstraite Fréquent atteinte humeur avec dépression, changements personnalité + labilité émotionnelle Signes moteurs focaux, trouble posture, urgence urinaire + ralentissement psychomoteur
PRÉSENTATION CLINIQUE DÉMENCE VASCULAIRE Début soudain ou graduel Alzheimer n est jamais soudain Progression lente et en paliers Augmentant en sévérité avec chaque événement ischémique Fluctuations communes
PRÉSENTATION CLINIQUE Mémoire peut être seulement légèrement atteinte ou intacte Problème récupération information > encodage Rappel libre souvent corrigé par indices Peu atteinte langage, calcul Déclin rapide et sévère fonctions exécutives Désorganisation pensée, comportements + émotions Atteinte posture avec marche à petit pas Habituellement normal premiers stades Alzheimer
DÉMENCE MIXTE
DÉMENCE À CORPS DE LEWY Considérer si: Hallucinations visuelles proéminentes et bien formées Fluctuation cognitive qui durent jours, heures Parkinsonisme (rigidité et bradykinésie > tremblement) Fonctions exécutives et visuospatiales plus atteintes que la mémoire Sensibilité aux neuroleptiques Trouble comportement en sommeil paradoxal
NOUVEAUX CRITÈRES 2005
DÉMENCE FRONTOTEMPORALE Considérer si: Patients présentent principalement pour changements comportementaux Désinhibition, apathie, impulsivité, jugement pauvre, négligence de soi Inapproprié socialement (sexualité, crime) Fonctions exécutives pire que mémoire, peut avoir problème langage (aphasie primaire progressive) Peut ne pas se révéler initialement aux tests cognitifs habituels
DÉMENCE FRONTOTEMPORALE
CRITÈRES
IMAGERIE DÉMENCE FRONTOTEMPORALE
MCI Mild cognitive impairment (déficit cognitif léger) Complainte cognitive subjective Collaboré par un observateur Déclin objectif sur un test cognitif (habituellement en neuropsychologie 1.5 2 SD sous la normale) Folstein entre 24-28 Ne nuit pas au fonctionnement social et occupationnel Finances, conduite automobile, cuisine, magasinage, ménage, planification repas
SOUS- TYPES MCI
RISQUES CONVERSION MCI Risques conversion vers l Alzheimer Amnestique 80% à 5 ans 10-15% par année Autres types 50% à 5 ans Pas traitement reconnue Traiter facteurs risques vasculaires (HTN, dyslipidémie)
RISQUES CONVERSION MCI Étude avec galantamine Risque augmenté mortalité
RISQUES CONVERSION MCI Étude donepezil + vitamine E Taux de conversion 16% / année Pas effet vitamine E Donepezil Pas effet progression à 3 ans Léger effet progression 1 an (p = 0.04) Effet soutenu patients porteurs apo E4
RISQUES CONVERSION MCI
CAUSES RÉVERSIBLES DÉMENCE Dépression (pseudodémence) Délirium HPN Hypothyroïdie Déficience vitamine B12 Neuro-syphillis Hypercalcémie Hématome sous-dural Tumeur cérébrale (méningiome préfrontal) VIH?
MÉNINGIOME PRÉFRONTRAL
HÉMATOME SOUS-DURAL AIGU CHRONIQUE
DÉPRESSION / PSEUDODÉMENCE Commun chez la personne âgée Peut être une cause de trouble cognitif ou coexister avec démence Évaluer pour dépression (humeur, sommeil, changement d appétit..) Si dépression possible traiter (ISRS)
HPN Considérer hydrocéphalie à pression normale si triade: Démence Pensée lente, dysfonction exécutive Trouble démarche Démarche apraxique magnétique Marche comme si leurs pieds étaient collés sur le plancher Incontinence urinaire Rapide dans l évolution de la démence
HPN À différencier de la démence vasculaire sous-cortical Neuroradiologie (CT / IRM) Ventricules élargis par rapport au cortex cérébral Ponction lombaire évacuatrice 50 cc Amélioration symptômes Difficile d identifier les patients qui répondront à un shunt
HPN IRM RÉVÉLANT UNE AUGMENTATION DISPROPORTIONNÉE DE LA TAILLE DES VENTRICULES
CARACTÉTISTIQUES ATYPIQUES ALZHEIMER DÉBUTANT ET AUTRES CONSIDÉRATIONS DIAGNOSTIQUES Début abrupte Vasculaire Détérioration en paliers Vasculaire Changement comportementaux proéminents Frontotemporal Apathie profonde Frontotemporal Aphasie proéminente Frontotemporal / vasculaire Trouble progressif démarche Vasculaire / HPN Fluctuations niveau conscience, cognition Hallucinations / délire Signes extrapyramidaux Délirium secondaire infection, médicaments Corps de Lewy, épilepsie Délirium secondaire infection, médicaments Corps de Lewy Pakinsonisme / vasculaire Anomalies mouvements oculaires Paralysie progressive supranucléaire / Wernicke
DÉMENCE RAPIDEMENT PROGRESSIVE Maladie Creutzfeld-Jakob Méningoencéphalopatie inflammatoire autoimmune nonvasculitique (répondant aux stéroïdes)
CREUTZFELDT-JAKOB Suspecté chez tous les patients démence subaiguë (semaine / mois) Au moins 2 / 4 Myoclonies Trouble extraoculaire / cérébelleux Dysfonction pyramidale / extrapyramidale Mutisme akinétique Au moins 1 EEG typique (pattern périodique) Protéine 14-3-3 positif à la ponction lombaire
CREUTZFELDT-JAKOB PATTERN PÉRIODIQUE CARACTÉRISTIQUE EEG
MÉNINGOENCÉPHALOPATIE INFLAMMATOIRE AUTOIMMUNE NONVASCULITIQUE Maladie incluse Encéphalite d Hashimoto Évolution rapide + myclonies Souvent confuse avec Creutzfeldt-Jakob Réponse dramatique corticostéroides à haute dose
INVESTIGATIONS PARACLINIQUES DÉMENCE CT scan ou IRM Recommandé par académie américaine neurologie Électrolytes, calcium Fonction hépatique, rénale Fonction thyroidienne (TSH) Vitamine B12 RPR (VDRL) si suspicion clinique neurosyphillis
INVESTIGATIONS ADDITIONNELLES CHEZ PATIENT ATYPIQUE EEG Histoire convulsions Perte de conscience Confusion épisodique Déclin cognitif rapide Ponction lombaire Histoire / signes infection ou cancer VIH Patient jeune ou doute clinique
TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE Minimiser l utilisation des médicaments pouvant exacerber troubles cognitifs Hypnotiques Anxiolytiques Médicaments vente libre pour sommeil et rhume Anticholinergiques
MÉDICATIONS -> EFFET ANTICHOLINERGIQUE
HYPERTENSION & DÉMENCE Systolic Hypertension in Europe
INHIBITEURS CHOLINESTÉRASE Médicaments prouvés plus efficaces études randomisées 3 disponibles au Canada Donepezil (Aricept) Plus ancien, se donne 1 fois par jour Rivastigmine (Exelon) 2 fois par jour ou en patch die Galantamine (Reminyl) 1 fois par jour
INHIBITEURS CHOLINESTÉRASE Augmente disponibilité acétylcholine Déficit primaire en neurotransmitteur Alzheimer Rivastigmine agit aussi sur butyrilcholinestérase Celle-ci serait plus présente avec l évolution de la maladie Efficacité augmentée? Galantamine agit sur récepteur nicotinergique de l acétylcholine Métabolisé par cytochrome P450 sauf rivastigmine (potentiel moins interactions médicamenteuses)
Central Cholinergic Synapse Acetyl CoA + Choline ChAT M2 ACh Nicotinic receptor Cholinesterase Inhibitors (-) ACh AChE X Choline + Acetate (+) Post synaptic Muscarinic 1 receptor Nicotinic receptor
INHIBITEURS CHOLINESTÉRASE Légère amélioration symptômes, suivi par un éventuel déclin à un niveau inférieur au baseline Plus alerte, amélioration mémoire, langage, activités vie quotidienne (habillement) Réduction troubles comportementaux (agressivité / agitation) Délai 6-12 mois de la progression de la maladie À 1 an patients traités toujours plus performants Suivi ouvert 2-3 ans bénéfices Surtout étudié patients léger modéré (Folstein 10-26)
LS mean change from baseline ( (±SE) 2.5 2 1.5 1 0.5 0-0.5-1 -1.5-2 -2.5-3 0 DÉCLIN FOLSTEIN p=0.053 Donepezil Placebo 12 P<0.001 24 Study week p=0.019 36 p=0.001 P<0.001 52 Endpoint Clinical improvement Baseline Clinical decline donepezil n=135 127 121 104 91 (135) placebo n=137 128 120 105 98 (137) Winblad et al Neurology 2001
MÉTA-ANALYSE COCHRANE (ADAS-COG)
AGENTS NAUSÉES VOMISSE- MENTS DIARRHÉE Donepezil 17 % 10 % 17 % Rivastigmine (oral) 48 % 27 % 19 % Galantamine 37 % 21 % 12 %
DOSAGES Initial Augmentation Dose efficace Donepezil 5 die 10 die après 4-6 semaines Rivastigmine 1.5 bid 5 patch 3 bid 4.5 bid 6 bid q 2-4 semaines 10 patch après 4-6 semaines Galantamine 8 die 16 die 24 die q 4 semaines 5-10 / d 6-12 / d 5 10 patch 16-24 / d
Timbre de rivastigmine 9,5 mg/24 h (10 cm2)
Où appliquer le timbre de rivastigmine
CONTRE-INDICATIONS Absolue Hypersensibilité connue Relative Trouble conduction cardiaque Asthme Maladie hépatique
INHIBITEURS CHOLINESTÉRASE Effets secondaires Nausées, vomissements, diarrhée Perte poids Insomnie, rêves anormaux Plus avec donepezil.. Crampes musculaires Bradycardie, syncope Fatigue
EFFETS SECONDAIRES Diminution par Introduire anticholinestérase à faible dose Titrer graduellement Administrer aux repas Ajout de dompéridone
INHIBITEURS CHOLINESTÉRASE Études randomisées démontrant bénéfices Démence Alzheimer modérée à sévère Démence à corps de Lewy Démence vasculaire ou mixte Démence parkinsonienne
ANTIGLUTAMATERGIQUE Memantine (Ebixa) approuvée au Canada pour traitement maladie Alzheimer modéré à sévère Antagoniste non compétitif récepteur N-methyl-D aspartate
MÉCHANISME D ACTION
ÉTUDES MÉMANTINE 252 patients avec démence Alzheimer modérée / sévère (Folstein 3-14) traités pour 28 semaines Délai progression environ 2 mois Bénéfices significatifs Cognition Activités vie quotidienne Temps des aidants Pas effets secondaires significatifs
ÉTUDES MÉMANTINE Efficace en combinaison avec inhibiteurs cholinestérase chez les patients en phase modérée à sévère (Folstein 5-14) 404 patients déjà sous donepezil traités durant 24 semaines Amélioration modeste fonctions cognitives, diminution déclin activités vie quotidienne et fréquence nouveaux troubles comportementaux Combinaison sécuritaire et bien tolérée
CONTRE-INDICATIONS Absolue Hypersensibilité produit Insuffisance rénale sévère Relatives Patients épileptiques Urine alkaline Conditions cardiovasculaires Monitoring Olphalmique (opacité cornéenne) Éviter utilisation concomitante antagonistes NMDA Amantadine, dextrometorphan, kétamine
TITRAGE ** 10 mg / d si insuffisance rénale modérée
FORMULAIRE Monothérapie Ne vivant pas centre d hébergement MMSE 3 14 Stabilisation ou amélioration 3 domaines sur 5 Fonctionnement intellectuel Humeur Comportement Autonomie AVQ + AVD Interaction sociale
ATTEINTES NEUROPSYCHIATRIQUES (BPSD) Importantes dans l Alzheimer Dépression fréquente au début Atteint jusqu à 50% patients Psychose: Se faire voler, infidélité, paranoïa, penser étrangers vivent dans sa maison, ne pas se reconnaître dans le miroir Hallucinations: primairement visuelles Agitation, errance, désinhibition Changements cycle éveil-sommeil
TRAITEMENT NON PHARMACOLOGIQUE
TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE
CONTROVERSE ATYPIQUE NEURO- LEPTIQUES TYPIQUES (RR) ATYPIQUES (RR) Mortalité 2.2 1.6 Morbidité CV 1.8 0.9 Morbidité AVC 1.4 2.2
EFFICACITÉ RISPÉRIDONE
ÉTUDE CATIE-AD NEJM 2006
UTILISATION AGENTS ATYPIQUES ET TYPIQUES Absence réponse modifications béhaviorales et comportementales Pas de réponse anticholinestérases et mémantine?? Menace sécurité individu et de son environnement
CALM-AD NEJM 2007
QUESTIONS??