Symposium NTHC 3 Avril 2014

Traitement Anticoagulant chez le sujet âgé Symposium NTHC 3 Avril 2014 Prof. P. HAINAUT Médecine Interne - Maladie Thromboembolique Cliniques Univ. Saint Luc - UCL

Incidence MTEV et âge 600 Incidence Rate per 100,000 500 400 300 200 100 Male Patients Female Patients 0 0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 >80 Age, y Reprinted with permission from Anderson FA Jr, et al. Arch Intern Med. 1991;151:933-938.

EPIDEMIOLOGIE Fréquence fibrillation auriculaire : 10% 80 ans 25% AVC ischémiques 80 ans liés à FA Fréquence VTE : 0,6% 80 ans Risque hémorragique sous AC : +40%/10 ans Analyse bénéfices/risques plus complexe chez sujet âgé Prévalence accrue de l insuffisance rénale : complique usage curatif de la majorité des anticoagulants.

LES ENJEUX Altérations cognitives : difficultés pratiques du traitement et sous-représentation dans études cliniques Augmentation co-morbidités et traitements Sous-utilisation des anticoagulants : redoutés par le médecin et le patient : 35% des patients FA 85 ans ont AC (vs 50-60%) Evaluation initiale et suivi fonction rénale: Cockroft (> MDRD, CKD) Cl Cr < 30 ml/min : 20-30% patients hospitalisés Cl Cr 30-50 ml/min : 60% patients ambulatoires

LES ENJEUX Rapport d hémorragies sous DOACs : 65% > 80 ans, 58% insuf. rénale, 50% < 60 kg. Saignements majeurs : x2 après 65 ans Hémorragies intracrâniennes: x2 après 80 ans Evaluation du risque hémorragique : FA : score HAS-BLED VTE : score validé (ORBI, Riete, Kearon...) aucun score ne donne 1 bonne prédiction du risque hémorragique à 90 jours scores existants peu pertinents chez sujet âgé

HBPM (1) Elimination rénale prépondérante Différences entre HBPM : élimination extra-rénale tinzaparine et daltéparine > enoxaparine et nadroparine Augmentation risque hémorragique en relation avec accumulation HBPM insuffisance rénale petit poids < 45 kg et interaction AINS, SSRI

HBPM (2) 2 attitudes pour traitement prolongé chez insuffisant rénal : monitoring anti-xa à interpréter pour chaque HBPM pour chaque mode administration 1 ou 2x/jour réduction empirique en cas insuffisance rénale peut conduire à des réductions excessives (anti-xa < 0,5 U/ml) et risque thrombotique

AVK (1) Sous-utilisation chez patients à risque : 53% utilisation chez patients âgés sans risque hémorragique surajouté Difficultés équilibre : dans la FA, efficacité anticoagulation disparaît si TTR < 65%. TTR habituel 50% Amélioration équilibre AVK : clinique AC, self-monitoring,... : peu utilisable chez sujet fragile

AVK (2) Risque hémorragies intracrâniennes : 85 ans : 2,5x par rapport à 70-74 ans INR 3,5-3,9 : 4,6x par rapport à INR 2-3; pas de différence entre < 2 et 2-3 Diminution dose entretien : +- 10%/décade : diminution poids, insuffisance cardiaque, maladie hépatique, insuffisance rénale sévère Interactions médicamenteuses : amiodarone, macrolides, azolés, SSRI, AINS

AVK (3) Optimiser AVK diminution dose induction génotypage : pas utile évaluation risque hémorragique éviter surdosage faible dose vit K (75-150 µg) augmenter la compliance

Anticoagulants oraux directs Dabigatran etexilate Pradaxa Rivoraxaban Xarelto Apixaban Eliquis Edoxaban Lixiana Cible IIa Xa Xa Xa Prodrogue Oui Non Non Non Biodispon. 6,5 % 80 % (repas) 66 % 60 % Cmax 2-4h 2-4h 3-4h 1-3h Demi-vie 12-17h 7-11h 8-15h 9-11h Prise 2x/j 1x/j 2x/j 1x/j Elimination 80% rénale 33% rénale 25% rénale 35 % rénale CYP métabol Non 32 % (3A4;2J2) Minimale (3A4) <4% Transp. cellul. P-gp P-gp/BCRP P-gp/BCRP P-gp

Fibrillation Auriculaire

Fibrillation Auriculaire non valvulaire Posologie Efficacité vs AVK Sécurité vs AVK hgies graves Rp Rb Dabigatran Pradaxa 150 mg 2 x = Dosage usuel Bf 1 FR 110 mg 2 x = 80 ans ins.rénale inter. méd. Bf 1 FR

Fibrillation Auriculaire non valvulaire Posologie Efficacité vs AVK Sécurité vs AVK hgies graves Rp Rb Rivaroxaban Xarelto Apixaban Eliquis Edoxaban 20 mg 1 x 15 mg 1 x 5 mg 2 x 2,5 mg 2 x 60 mg 1 x 30 mg 1 x = = = = = Dosage usuel ins. rénale 30-49 ml Dosage usuel 80 ans Cr 1,5 60 kg 30 mg ins.rénale < 60 kg 15 mg ins. rénale < 60 kg Bf 1 FR Bf 1 FR

Fibrillation Auriculaire Efficacité (stroke-embolie) Méta-analyse DOACs-warfarine Figure 1 Stroke or systemic embolic events Data are n/n, unless otherwise indicated. Heterogeneity: I 2 =47%; p=0 13. NOAC=new oral anticoagulant. RR=risk ratio. *Dabigatran 150 mg twice daily. Rivaroxaban 20 mg once daily. Apixaban 5 mg twice daily.... CT Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62

Fibrillation Auriculaire Sécurité (hémorragies majeures) Méta-analyse DOACs-warfarine Figure 3 Major bleeding Data are n/n, unless otherwise indicated. Heterogeneity: I 2 =83%; p=0 001. NOAC=new oral anticoagulant. RR=risk ratio. *Dabigatran 150 mg twice daily. Rivaroxaban 20 mg once daily. Apixaban 5 mg twice daily. Edoxaban 60 mg on... CT Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62

Fibrillation Auriculaire Efficacité et Sécurité Méta-analyse DOACs-warfarine Figure 2 Secondary efficacy and safety outcomes Data are n/n, unless otherwise indicated. Heterogeneity: ischaemic stroke I 2 =32%, p=0 22; haemorrhagic stroke I 2 =34%, p=0 21; myocardial infarction I 2 =48%, p=0 13; all-cause mortality I 2 =0%,... CT Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62

Fibrillation Auriculaire Efficacité : stroke-embolie Méta-analyse DOACs-warfarine Stroke or systemic embolic events subgroups (A) Data are n/n, unless otherwise indicated. No data available from RE-LY for the following major bleeding subgroups: sex, creatinine clearance, diabetes, and CHADS 2... CT Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62

Fibrillation Auriculaire Sécurité : hémorragies majeures Méta-analyse DOACs-warfarine Major bleeding subgroups (B) Data are n/n, unless otherwise indicated. No data available from RE-LY for the following major bleeding subgroups: sex, creatinine clearance, diabetes, and CHADS 2... CT Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62

Fibrillation Auriculaire Efficacité des DOACs en fonction âge Barco S et al. Best Pract Res Clin Haematol 2013; 26: 215-24

Fibrillation Auriculaire Sécurité (hémorragies majeures) des DACOs en fonction âge Barco S et al. Best Pract Res Clin Haematol 2013; 26: 215-24

Fibrillation Auriculaire Sécurité (hémorragies intracrâniennes) des DACOs en fonction âge Barco S et al. Best Pract Res Clin Haematol 2013; 26: 215-24

Age and bleeding subgroup analysis: No significant interactions between randomized treatment and creatinine clearance or concomitant treatment with Aspirin, amiodarone, and PPIs n Rate (% per year) Dabigatran Warfarin 110 mg 150 mg Dabigatran 110 mg vs warfarin P value for interac9on Dabigatran 150 mg vs warfarin P value for interac9on CrCl <50 CrCl 50 79 CrCl 80 3464 8642 5992 5.29 2.89 1.53 5.44 3.33 2.09 5.41 3.76 2.36 0.12 0.68 Aspirin No Aspirin 7198 10 910 3.65 2.38 4.08 2.85 4.32 3.08 0.51 0.84 Amiodarone No amiodarone 1933 16 174 2.81 2.88 2.86 3.37 2.69 3.67 0.24 0.54 PPI No PPI 2491 15 616 3.48 2.78 5.14 3.04 4.56 3.42 0.71 0.71 0.5 1.0 1.5 0.5 1.0 1.5 Favours dabigatran Favours warfarin Favours dabigatran Favours warfarin CrCl = creatinine clearance; PPI = proton pump inhibitor Eikelboom JW et al. Circulation 2011;123:2362 72 Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke preven9on in atrial fibrilla9on in certain countries. Please check local prescribing informa9on for further details 23

RELY : Age and bleeding subgroup n Rate (% per year) Dabigatran Warfarin 110 mg 150 mg Dabigatran 110 mg vs warfarin P value for interac9on Dabigatran 150 mg vs warfarin P value for interac9on Overall 18 113 2.87 3.31 3.57 Age <65 yrs Age 65 74 yrs Age 75 yrs 2971 7884 7258 0.82 2.29 4.43 0.89 2.60 5.10 2.43 3.25 4.37 0.0003 0.0001 Male Female 11 514 6598 2.92 2.79 3.37 3.23 3.63 3.46 0.98 0.95 Weight <50 kg Weight 50 99 kg Weight 100 kg 376 14 629 3099 4.30 2.91 2.56 4.92 3.13 4.02 5.95 3.57 3.34 0.92 0.20 0.5 Favours dabigatran 1.0 1.5 Favours warfarin 0.5 Favours dabigatran 1.0 1.5 Favours warfarin Increasing relative risk of major bleeding with increasing age categories with both doses vs warfarin No significant interactions between sex or body weight Eikelboom JW et al. Circulation 2011;123:2362 72

RELY : Age and bleeding subgroup Annual rate (%) D110 vs warfarin D150 vs warfarin D110 D150 Warfarin RR (95% CI) P value* RR (95% CI) P value* Intracranial bleeding <75 yrs 0.14 0.26 0.61 0.22 (0.11 0.45) 0.43 (0.25 0.74) 75 yrs 0.37 0.41 1.00 0.37 (0.21 0.64) 0.28 0.42 (0.25 0.70) 0.91 Extracranial bleeding <75 yrs 1.76 1.91 2.44 0.72 (0.57 0.90) 0.78 (0.63 0.98) 75 yrs 4.10 4.68 3.44 1.20 (0.97 1.48) 0.001 1.39 (1.13 1.70) <0.001 Interaction with age for extracranial bleeding (but not intracranial bleeding)

RELY : Age and bleeding subgroup Annual rate (%) D110 vs warfarin D150 vs warfarin Gastrointestinal bleeding D110 D150 Warfarin RR (95% CI) P value* RR (95% CI) P value* <75 yrs 0.84 1.22 1.03 0.82 (0.58 1.15) 1.19 (0.87 1.63) 75 yrs 2.19 2.80 1.59 1.39 (1.03 1.98) 0.02 1.79 (1.35 2.37) 0.06 Non-gastrointestinal extracranial bleeding <75 yrs 1.04 0.79 1.55 0.67 (0.50 0.90) 0.51 (0.37 0.70) 75 yrs 2.00 2.26 1.95 1.02 (0.76 1.36) 0.04 1.16 (0.88 1.53) <0.001 Interaction with age for non-gi extracranial bleeding (but not GI bleeding)

ROCKET AF safety : major and NMCR bleedings subgroup analysis Patel MR et al, 2011.

ARISTOTLE: major bleeding subgroup analysis (I) Characteristic No. of No. of events (%/yr) Hazard ratio with P value for patients Apixaban Warfarin warfarin (95% CI) interaction All patients 18 140 327 (2.13) 462 (3.09) Prior warfarin/vka status 0.50 Experienced 10 376 185 (2.1) 274 (3.2) Naïve 7764 142 (2.2) 188 (3.0) Age 0.64 <65 yrs 5455 56 (1.2) 72 (1.5) 65 to <75 yrs 7030 120 (2.0) 166 (2.8) 75 yrs 5655 151 (3.3) 224 (5.2) Sex 0.08 Male 11 747 225 (2.3) 294 (3.0) Female 6393 102 (1.9) 168 (3.3) Weight 0.22 60 kg 1978 36 (2.3) 62 (4.3) >60 kg 16 102 290 (2.1) 398 (3.0) Type of atrial fibrillation 0.75 Permanent/persistent 15 361 283 (2.2) 402 (3.2) Paroxysmal 2776 44 (1.9) 60 (2.6) Prior stroke or TIA 0.71 Yes 3422 77 (2.8) 106 (3.9) No 14 718 250 (2.0) 356 (2.9) Diabetes mellitus 0.003 Yes 4526 112 (3.0) 114 (3.1) No 13 614 215 (1.9) 348 (3.1) CI = confidence interval Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981 92 0.25 0.5 1 2 Apixaban better Warfarin better Disclaimer: Apixaban is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation. This information is provided for medical education purposes only. 28 13 Oct 2011

Engage AF efficacy safety (major bleedings)

Maladie thromboembolique veineuse

NACO - MTEV Phase initiale Phase interméd prolongée Efficacité vs AVK Sécurité vs AVK hgies graves Sécurité vs AVK hgies clin.signific Sécurité vs AVK toutes hgies Dose réduite Dabigatran Pradaxa HBPM 150 mg 2x = = - Rivaroxaban Xarelto 15 mg 2 x 3 sem 20 mg 1 x = = = - Apixaban Eliquis 10 mg 2 x 1 sem 5 mg 2 x = = - Edoxaban HBPM 60 mg 1 x = = 30 mg 1x ClCr < 50 ou < 60 kg

0,1 1 10 EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE pooled analysis: primary efficacy Rivaroxaban Enoxaparin/VKA n/n % n/n % Overall 86/4131 2.1 95/4150 2.3 Age, years <65 55/2606 2.1 53/2590 2.0 65 75 16/888 1.8 19/914 2.1 >75 15/656 2.3 23/627 3.7 Body weight, kg 70 29/1147 2.5 31/1145 2.7 >70 90 33/1821 1.8 43/1826 2.4 >90 24/1174 2.0 21/1158 1.8 Gender Male 42/2302 1.8 45/2214 2.0 Female 44/1848 2.4 50/1917 2.6 Creatinine clearance, ml/min <50 11/332 3.3 11/322 3.4 50 <80 24/1030 2.3 30/992 3.0 80 49/2748 1.8 52/2787 1.9 HR (95% CI) ITT popula5on Buller HR, for the EINSTEIN Inves6gators. ASH, December 2012 0,1 1 10 Favors rivaroxaban Favors enoxaparin/vka

EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE pooled analysis: major bleeding by subgroup Rivaroxaban Enoxaparin/VKA n/n % n/n % Overall 40/4130 1.0 72/4116 1.7 Age, years <65 19/2592 0.7 24/2579 0.9 65 75 13/883 1.5 20/913 2.2 >75 8/655 1.2 28/624 4.5 Body weight, kg 70 17/1141 1.5 25/1140 2.2 >70 90 15/1811 0.8 32/1824 1.8 >90 8/1171 0.7 15/1151 1.3 Gender Male 18/2294 0.8 35/2206 1.6 Female 22/1836 1.2 37/1910 1.9 Creatinine clearance, ml/min Safety popula5on <50 3/329 0.9 13/320 4.1 50 <80 14/1024 1.4 30/993 3.0 80 23/2739 0.8 29/2776 1.0 Buller HR, for the EINSTEIN Inves6gators. ASH, December 2012 Favors rivaroxaban HR (95% CI) 0,01 0,1 1 10 Favors enoxaparin/vka

EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE pooled analysis: outcomes in fragile pa9ents* Outcome Rivaroxaban Enoxaparin/VKA n/n % n/n % HR (95% CI) Recurrent VTE Fragile 21/791 2.7 30/782 3.8 Non-fragile 65/3359 1.9 65/3349 1.9 0.68 (0.39 1.18) 0.98 (0.70 1.38) Major bleeding Fragile 10/788 1.3 35/779 4.5 Non-fragile 30/3342 0.9 37/3337 1.1 0.27 (0.13 0.54) 0.80 (0.49 1.29) *Age >75 years or CrCl <50 ml/min or body weight 50 kg Buller HR, for the EINSTEIN Inves6gators. ASH, December 2012

AMPLIFY VTE - efficacy

AMPLIFY VTE - safety

HOKUSAI VTE efficacy in subgroups Fragile : age 75 years, weight 50 kg or creadnine clearance 30-50 ml/min Hokusai Inves6gators. ASH, December 2012

HOKUSAI VTE safety (major and CRNM bleedings) Fragile : age 75 years, weight 50 kg or creadnine clearance 30-50 ml/min Hokusai Inves6gators. ASH, December 2012

DEMOGRAPHIC DATA RE-COVER I/II EINSTEIN-DVT EINSTEIN-PE AMPLIFY HOKUSAI- VTE Age 55-54,4 55,8-56,4 57,2-56,7 55,7-55,9 Weight 50 kg - 1,6-2,9 % Weight 60 kg - 8,6-9,1 % 12,7-12,6% Weight > 100 kg - 14,2-14,9 % 19,2-19,4 % 14,8-15,9 % CrCl 30-49 ml/m - 6,6-7,9 % 5,5-6 % 6,5-6,6 % PE +-DVT 30,7-31,2 % 58 % 33,5-34,6 % 40,1-40,5 % Extensive PE - 23,9-24,7 % 36-38,4 % 45-46,6 % Unprovoked VTE - 63,2-63,8 % 89,8 % 65,4-65,9 % Previous VTE 25,4-25,7 % 19,1-19,8 % 15,1-17,2 % 17,9-19 % Active cancer 4,5-5 % 4,8-5,6 % 2,5-2,8 % 9,2-9,5 %

Conclusions DOACs (I) Dans le traitement de la FA : les sujets âgés sont représentés dans les études le profil d efficacité des DOACs par rapport aux AVK n est pas modifié chez sujet âgé le risque hémorragique est significativement accru chez le sujet âgé avec tous les anticoagulants le profil de sécurité des DOACs par rapport aux AVK est préservé chez le sujet âgé sauf dabigatran (absence de réduction posologique dans étude RE-LY?).

Conclusions DOACs (II) Dans le traitement de la FA : réduction des hémorragies intracrâniennes pour tous les DOACs, par rapport aux AVK augmentation hémorragies digestives pour les DOACs (dabigatran, rivaroxaban, edoxaban 60 mg), par rapport aux AVK

Conclusions DOACs (III) Dans le traitement de la TEV : les sujets très âgés sont peu représentés dans les études; âge et fragilité moindres que FA pas de réduction posologique sauf edoxaban le profil d efficacité et de sécurité est conservé chez le sujet âgé réduction des hémorragies graves sous rivaroxaban dans un sous-groupe de patients fragiles

Conclusions DOACs (III) Optimisation traitement anticoagulant : respecter contre-indications monitorer fonction rénale et adapter posologie prudence par rapport aux petits poids penser aux interactions médicamenteuses réduire traitements anti-plaquettaire superflus, AINS et autres (SSRI) monitoring DOACs des cas complexes (insuf. rénale +- interaction médicam +- petit poids)?