Nouveaux traitements de l hépatite B. Dr H. Fontaine, Unité d hépatologie (Pr S. Pol), Hôpital Cochin

Nouveaux traitements de l hépatite B Dr H. Fontaine, Unité d hépatologie (Pr S. Pol), Hôpital Cochin

Traitements actuels: avantages et insuffisances

Recommandations EASL Objectifs du traitement à long terme L objectif du traitement de l hépatite B est -d améliorer la survie et la qualité de vie -en prévenant la survenue de la cirrhose, la cirrhose décompensée, le carcinome hépato-cellulaire et le décès EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2012

Recommandations EASL Qui traiter? Maladie significative F>1 et ADN VHB > 2000 UI/mL OU ALAT > N EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2012

Recommandations EASL Par quoi traiter? Efficacité Entecavir and tenofovir are potent HBV inhibitors and they have a high barrier to resistance. Thus they can be confidently used as first-line monotherapies (A1). 1 Résistance Entecavir and tenofovir are potent HBV inhibitors and they have a high barrier to resistance. Thus they can be confidently used as first-line monotherapies (A1). 1 Tolérance In choosing which antiviral agent to use as the first-line therapy, consideration should be given to the safety and efficacy of the treatment, risks of drug resistance. 2 1. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2012 2. Terrault N et al. AASLD guidelines Hepatitis B. Hepatology 2016; 63 (1): 261-83.

Proportion of patients with HBV DNA <300 copies/ml (%) Efficacité virologique de 5 ans d entécavir chez les patients Ag HBe+ 100 80 ETV-022 Year 1 Year 1 Year 2 83% ETV-022/901 Year 3 Year 4 89% 91% Year 5 94% 67% 60 55% 40 20 0 n = 236/354 80/146 116/140 116/131 98/108 88/94 In the randomised controlled study (ETV-022), patients received 0.5mg ETV. In the 901 rollover study, patients received 1mg ETV. Please refer to the SmPC for further information on the treatment regimen. 2 Five patients who remained on treatment at the Year 5 visit had missing PCR values (NC=M) 1. Adapted from Chang TT et al. Hepatology 2010;51:422 30.

Percentage % 100 90 Efficacité virologique de 4 ans de tenofovir chez des patients Ag HBe + On-Treatment Analysis 99% 96% 80 70 60 50 TDF-TDF ADV-TDF n=266 40 30 20 Randomized Double-blind On/After week 72, patients with confirmed HBV DNA 400 copies/ml were eligible to add FTC in a fixed dose combination tablet 39 patients who were eligible to add FTC, 34 added and 5 did not 10 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 56 64 72 80 88 96 108 120 132 144 156 168 180 192 Weeks on Study Open-label TDF *HBV DNA < 400 copies/ml Illustration includes 19 patients who added FTC and had HBV DNA <400 copies/ml at week 192 Adapted from Heathcote E et al. NEJM 2011

Proportion des patients AgHBe-negatif (%) Proportion des patients AgHBe-positif (%) Négativation de l Ag HBs 3-4 ans 2 ans 4-5 ans 2 ans 3 ans 5 ans 3-4 ans 2 ans 4-5 ans 2 ans Dienstag JL., N Engl J Med 2008, 359(14): 1486-1500; Marcellin et al., AASLD 2011, Abstract 238; Wursthorn et al., Hepatology 2010, 52(5): 1611-1620.

Survie (%) Négativation de l Ag HBs et survie 309 patients with cirrhosis (mean FU: 6 years). 100 80 HBsAg loss 60 40 p < 0.001 No HBsAg loss 20 1 2 3 4 5 6 7 Durée (ans) Fattowich et al. Am J Gastroenterology 1998

Et après?

HBV DNA change from baseline (log 10 c/ml) Un traitement au long cours est nécessaire pour maintenir une virosuppression efficace SERUM +1.0 0.0 Therapy -1.0 HBsAg -2.0-3.0-4.0 HBVDNA Time LIVER cccdna Werle et al, Gastroenterology 2004; Wong et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2013; Boyd et al, EASL 2016

HBV DNA change from baseline (log 10 c/ml) Nouveaux concepts de traitement pour une guérison fonctionnelle du VHB SERUM +1.0 0.0 Therapy -1.0-2.0-3.0 HBsAg -4.0 HBVDNA Time LIVER cccdna

Définition de la guérison du VHB «Guérison fonctionnelle» : situation dans laquelle le traitement antiviral peut être arrêté avec un risque de réactivation minimal ADN VHB indétectable, perte de l Ag HBs +/- séroconversion HBs Nécessite l inactivation de l ADNccc et /ou contrôle par le système immunitaire de l hôte. «Guérison complète» : clairance de l Ag HBs et de l ADNccc Dans tous les cas, elle doit être associée à un bénéfice clinique: diminution du risque de progression de la maladie hépatique et du risque de CHC ATTENTION : l impact des dommages moléculaires et de l intégration de l ADN viral dans les hépatocytes de l hôte resteront à résoudre. Zeisel, Lucifora et al, Gut 2015; Revill et al, Nature Reviews Gastroenterol Hepatol 2016 Zoulim F et al Current Opinion in Virology 2016

HBV cure : Beaucoup de nouvelles cibles thérapeutiques Durantel & Zoulim, J Hepatol 2016

Virologiques: Les nouvelles cibles Inhibiteurs d entrée ADNccc : dégradation, inactivation, élimination Inhibiteurs de capside, ARN interférents, inactivation génique Nouveaux analogues (TAF) Immunologiques: Peg-IFN Lambda Agonistes TLR Immunité innée Vaccins thérapeutiques Bloqueurs PD-1, PDL-1 Immunité adaptative

Récepteur d entrée du VHB et VHD Inhibiteurs d entrée Myrcludex Ezetimib Cyclosporin Sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP): - captation acides biliaires - récepteur VHB et VHD Yan H et al, elife nov 2012 Yan H et al, J Virol sept 2014 Urban S et al, Gastroenterology 2014

Myrcludex B, inhibiteur du récepteur NTCP - Lipopeptide dérivé de la protéine pré-s1 du VHB se lie au NTCP - Inhibe: - fonction de récepteur au VHB et VHD - captation intra hépatocytaire des ac. biliaires - Cible spécifiquement les hépatocytes après administration ss-cut

Phase 2a chez des patients ag HBs + Population : 48 patients Ag HBe négatif, ADN > 10 000 cp/ml, ALAT > N, hépatite histologique Randomisés en 6 bras (8 patients/bras) Myrcludex B: 0.5, 1, 2, 5 mg/j s.c. 12 sem + 12 sem suivi Myrcludex B 10 mg/j s.c. 24 sem + 12 sem suivi Bras contrôle: Entécavir 0.5 mg/j per os Objectifs Tolérance Normalisation des ALAT Réponse virologique (ADN VHB, Ag HBs) Immunogénicité Élévation des sels biliaires Urban S et al AASLD 2014

Myrcludex B induit une diminution de l ADN VHB 0,5 mg/d 1 mg/d 2 mg/d 5 mg/d 10 mg/d ETV 0,5 mg/d La dose la plus efficace : 10 mg (réduction de l ADN VHB chez 6/8 (75%)) Normalisation des transaminases chez 55% des patients Pas d effet sur l Ag HBs à 24 semaines Urban S et al AASLD 2014 AASLD 2014 Boston, SIG HBV, Nov. 10 th

Cibles de l ADN ccc cccdna repleneshiment cccdna loss cccdna formation cccdna repleneshiment cccdna degradation cccdna silencing Zoulim, et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2013 Lucifora et al, Science 2014 Belloni et al, JCI 2012 Koeniger etal, PNAS 2014 Durantel&Zoulim, J Hepatol 2016

Dégradation, élimination et inactivation ADNccc Sulfonamides et zinc finger nucléases : destruction directe de l ADNccc, inhibition de la synthèse et ciblage du contrôle épigénique de l ADNccc développement in vitro ; tolérance? CRISPR/CAS 9 : séquences palindromiques qui cible le génome intra-nucléaire; utilise des ARN cible avec des séquences spécifiques de la région conservée de l ADN VHB qui guident les nucléases pour couper l ADN Suppression de l ADNccc chez les souris transgéniques VHB Stratégie CRISPR très prometteuse mais mode d administration??? CRISPR: clustered regularity interspaced short palindromic repeats Kennedy et al. Virology 2015

Cibler HBc et HBx pour inactiver l ADNccc Silencing Interferon alpha, Capsid inhibitors, Epigenome modifyers Pollicino et al. Gastroenteroplogy 2006 Levrero et al. J Hepatol, 2009 Lucifora et al, J Hepatol 2012 Belloni et al, PNAS 20O9 Belloni et al, J Clin Invest 2012 Decorsiere et al, Nature 2016 Nassal, Gut 2015

Virologiques: Les nouvelles cibles Inhibiteurs d entrée ADNccc : dégradation, inactivation, élimination Inhibiteurs de capside, ARN interférents, inactivation génique, Nouveaux analogues (TAF) Immunologiques: Peg-IFN Lambda Agonistes TLR Immunité innée Vaccins thérapeutiques Bloqueurs PD-1, PDL-1 Immunité adaptative

Les inhibiteurs de capside Les inhibiteurs de capsides interfèrent avec le cycle de réplication (se fixe sur l ADNccc et les régions régulatrices) en empêchant la formation de la nucléocapside et /ou en bloquant l ARN, ce qui induit la production de capside vide (sans matériel génétique) Inhibition de -l assemblage viral -la réplication du génome VHB, -la réplication de l ADNccc -le cycle de réinfection hépatique NVR 3-778 en phase I : Pas d effet secondaire en dehors d un sd mains-pieds de l ADN VHB de 1, 72 log après 28 jours de 100-600mgx2/j Etude en combinaison avec IFN PEG Billioud et al, Antiviral Res 2011; Klumpp K et al, PNAS 2015; Venkatakrishnan B et al, J Virol 2016

Yuen MF et al EASL 2016 LB06 Les inhibiteurs de capside : NRV 3-378 Effet additif de IFN PEG sur la réduction de l ADN VHB (1,96 log UI/ml) Pas ou peu de diminution du titre Ag HBs Effet additif de l IFN PEG Quid de l effet avec la combinaison avec les AN? Traitement prolongé : effet sur la perte Ag HBe et Ag HBs?

Virologiques : Les nouvelles cibles Inhibiteurs d entrée ADNccc : dégradation, inactivation, élimination Inhibiteurs de capside, ARN interférents, inactivation génique Nouveaux analogues (TAF) Immunologiques : Peg-IFN Lambda Agonistes TLR Immunité innée Vaccins thérapeutiques Bloqueurs PD-1, PDL-1 Immunité adaptative

Stratégies virologiques et immunologiques visant l Ag HBs La clairance de l Ag HBs est un des objectifs du traitement (efficacité virologique) Aussi parce que la diminution du titre de l Ag HBs pourrait restaurer l activité antivirale des cellules T Plusieurs stratégies sont en cours d évaluation : - ARN interférent (SiRNA) : «inactivation du gène» en bloquant la réplication du VHB et l expression protéique) - Polymère d acide nucléique (NAPs) : oligonucléotides efficaces sur la production des virions et le relargage de l Ag HBs

Cibler l Ag HBs par les ARN interférents Targeted Gene Silencing mrna degradation ARWR 77: 1827-1845 ARWR 74: 1781-1799 ALN-HBV Impact of integration on sirna efficacy Moore, J Gen Med 2005; Ebert et al, Gastroenterology 2011; Wooddell CI et al, AASLD 2015, Sepp-Lorenzino et al, AASLD 2015

Les ARN interférents ARNi utilisables car réplication VHB via un intermédiaire ARN. Administration par l intermédiaire de différentes plateformes (nano particules, LNA (locked Nucleic Acid )). SI RNA (small interfering) : peuvent inhiber la production de tous les gènes du VHB et donc diminuer le nombre de particules infectieuses et d Ag HBs ce qui devrait permettre de stimuler une réponse immunitaire spécifique contre le VHB Phase II ARC 520 ( Arrowhead) : dose unique IV 1-4 mg/kg avec ETV -diminution moyenne de: - 1,1 log de l Ag HBs chez les patients AgHBe+ - 0,2 log chez les Ag HBe-. -réponse moins bonne chez les pré traités par ETV -23% évènements indésirables minimes à modérés Billioud et al EASL 2014, Janssen et al NEJM 2013, Yuen et al AASLD 2015

NAP REP 2139 monothérapie et en combinaison séquentielle avec le PEG-IFN Nucleic Acid Polymers (NAP) bloquent l assemblage des particules virales et le relargage et peut diminuer l Ag HBs circulant. Noordeen, F et al. AAC. 2013 Phase II chez des co-infectés VHB-VHD 250 mg REP 2139-Ca qw 180 µg Peg-INF a2a qw 500 mg REP 2139-Ca qw 180 µg Peg-INF a2a qw Nucleus Elimination of serum HBsAg NAPS cccdna Partial response Capsids Virions Full response start Peg-INF Replenishment of cccdna Diminution de -l Ag HBs de 1 à 6 log chez 11/12 patients - avec apparition des AC HBs chez 2 pendant 1 phase puis augmentation chez 5 pendant l IFN -l ARN delta (1,5-7 log) chez 12/12 patients Bazinet M, et al. AASLD 2015, San Francisco. #31.

Tenofovir Alafenamide (TAF) (TDF nouvelle génération) O P O N N NH 2 N N O O O O P O O O O N N NH 2 N N O O O P N H O O N N NH 2 N N HO OH O O TFV TDF TAF Tenofovir Tenofovir Disoproxil Fumarate Tenofovir Alafenamide GUT TFV TDF TAF PLASMA TDF/TFV TAF TAF LYMPHOID CELLS/ HEPATOCYTES Cathepsin A CES1 TFV TFV-MP Amélioration de la stabilité plasmatique : -Augmentation de la délivrance de la forme active (TFV-DP) aux hépatocytes -Utilisation de plus faibles posologies : diminution de l exposition au TFV CES1 = carboxylesterase 1; DP= di-phosphate; MP= mono-phosphate. TFV-DP Agarwal K et al. AASLD 2013, Poster # 973 Murakami E et al. HepDART 2013, Abstract 104

Traitement de l hépatite B par tenofovir alafenamide (TAF) chez les patients AgHBe- (1) Efficacité But : évaluer l efficacité et la tolérance du TAF versus tenofovir (phase 3 en double-aveugle) Patients AgHBe- avec ADN VHB 20 000 UI/ml, ALAT > 60 et 38 UI/l (hommes/femmes) Critère principal de jugement : ADN VHB < 29 UI/l Schéma thérapeutique Critère d'évaluation primaire S0 S48 S96 S144 Réponse virologique à S48 n = 285 TAF 25 mg QD Étude ouverte 94 % n = 140 TDF 300 mg QD TAF 25 mg QD 93 % Même efficacité virologique entre TAF et tenofovir Buti M, Espagne, EASL 2016, Abs. GS06 actualisé

Traitement de l hépatite B par tenofovir alafenamide (TAF) chez les patients AgHBe- (2) Tolérance générale Tolérance rénale Effets indésirables EI (%) TAF (n = 285) TDF (n = 140) Au moins un EI 210 (74) 99 (71) EI grade 3-4 12 (4) 6 (4) EI sévère 14 (5) 9 (6) Paramètres TAF TDF p Modification de la créatinine (mg/dl) 0,012 (0,09) 0,02 (0,1) 0,32 FGR (ml/mn) -1,4 (12,7) -4,7 (12) 0,004 Arrêt pour EI 3 (1) 2 (1) Décès 0 1 Absence de protéinurie (%) 81 81 0,9 Tolérance osseuse Diminution de plus de 3 % de la densité osseuse à la semaine 48 Rachis : 22 % (TAF) versus 39 % (TDF), p < 0,001 Hanches : 10 % (TAF) versus 33 % (TDF), p < 0,001 Meilleure tolérance du TAF Buti M, Espagne, EASL 2016, Abs. GS06 actualisé

Traitement de l hépatite B par tenofovir alafenamide (TAF) chez les patients AgHBe+ (1) But : évaluer l efficacité et la tolérance du TAF versus tenofovir (phase 3 en double-aveugle) Patients AgHBe+ avec ADN VHB 20 000 UI/ml, ALAT > 60/38 UI/l (hommes/femmes) Critère principal de jugement : ADN VHB < 29 UI/l Schéma thérapeutique Critère principal S0 S48 S96 S144 Réponse virologique à S48 TAF TDF p n = 581 n = 292 TAF 25 mg par jour TDF 300 mg par jour Étude ouverte TAF 25 mg par jour ADN < 29 UI/ml (%) Séroconversion HBe (%) Perte AgHBs (n) 64 67 0,25 10 8 0,32 4 1 0,52 Séroconversion HBs (n) 3 0 0,22 Même efficacité virologique entre TAF et tenofovir Chan HL, Chine, EASL 2016, Abs. GS12 actualisé

Traitement de l hépatite B par tenofovir alafenamide (TAF) chez les patients AgHBe+ (2) Effets indésirables EI (%) Tolérance TAF (n = 581) TDF (n = 292) Au moins un EI 399 (69) 192 (66) Paramètres TAF TDF p Evolution créatinine (mg/dl) Tolérance rénale 0,009 (0,124) 0,026 (0,095) 0,02 EI grade 3-4 27 (5) 11 (4) Arrêt pour EI 6 (1) 3 (1) Décès 1 0 Evolution efgr (ml/mn) Absence de protéinurie (%) -0,3 (14,5) -4,7 (13,5) < 0,001 73 77 0,21 Tolérance osseuse Diminution de plus de 3 % de la densité osseuse à la semaine 48 Rachis : 18 % (TAF) versus 38 % (TDF), p < 0,001 Hanches : 8 % (TAF) versus 24 % (TDF), p < 0,001 Meilleure tolérance du TAF que du tenofovir à un an Chan HL, Chine, EASL 2016, Abs. GS12 actualisé

Peg-IFN Lambda vs alpha 48 semaines Séroconversion HBe Initial Peg-FN Lambda 180μg (N=80) Peg-FN alpha 180μg (N=83) S48 14/80 (18%) 14/83 (17%) 24S post traitement 11/80 (14%) 25/83 (30%) Chan HL et al J Hepatol 2016

Les agonistes des récepteurs Toll Like (TLR)7 TLR-7 est un récepteur endolysosomial des cellules dendritiques plasmocytoïdes et des lymphocytes B Les agonistes induisent une réponse antivirale par activation du système inné. GS-9620 : Puissant agoniste oral de TLR-7, testé dans plusieurs modèles animaux Diminution ADN VHB et Ag HBs chez les chimpanzés Bien toléré chez 84 patients, induisait une induction des ISG-15 mrna dans le sang (stimule la production d IFN alpha, active l IFN, les NK, les LT Lanford R et al Gastroenterology 2013, Gane E et al AASLD 2013

Efficacité modérée des agonistes des récepteurs Toll Like (TLR)7 Dose unique ou 2 doses Dans un modèle de la marmotte : Moins de CHC Phase II chez l homme : -activation des ISG -pas de modification significative sur l ADN VHB et le titre des Ag HBs Menne S et al J Hepatol 2015 Gane E et al. J Hepatol 2015

Virologiques: Les nouvelles cibles Inhibiteurs d entrée ADNccc : dégradation, inactivation, élimination Inhibiteurs de capside, ARN interférents, inactivation génique, Nouveaux analogues (TAF) Immunologiques: Peg-IFN Lambda Agonistes TLR Immunité inné Vaccins thérapeutiques Bloqueurs PD-1, PDL-1 Immunité adaptative

Fontaine H et al Gut 2015 Les vaccins ADN pour stimuler l immunité adaptative chez les patients VHB Phase II Chez sujets Ag HBe- après arrêt des NUC Objectif : rompre la tolérance des LT contre les Ag viraux Schéma thérapeutique? Faut-il modifier -le nombre d injection -l intervalle entre les injections -le vaccin? 5 injections IM de vaccin ADN -ne prévient pas la réactivation après arrêt des NUC et ne restaure pas l immunité adaptative

Virologiques: Les nouvelles cibles Inhibiteurs d entrée ADNccc : dégradation, inactivation, élimination Inhibiteurs de capside, ARN interférents, inactivation génique, Nouveaux analogues (TAF) Immunologiques: Peg-IFN Lambda Agonistes TLR Immunité inné Vaccins thérapeutiques Bloqueurs PD-1, PDL-1 Immunité adaptative

Restauration du phénotype des lymphocytes T spécifique du VHB : les bloqueurs de PD-1/PD-L1 L incapacité à éliminer le virus est en partie due à une expression élevée de PD-1 (programmed death1) et de son ligand (PD-L1) sur les LT et les APC s ( antigen presenting cell). Bloquer l interaction PD-1 /PD-L1 in vitro restaure l immunité spécifique du VHB : la production des cytokines et la prolifération des LT CD8 +spécifiques du VHB

Nivolumab dans le CHC : des résultats préliminaires prometteurs (1) Phase 1-2, patients avec CHC avancé, CP 7 dans la phase d escalade et 6 dans la phase d expansion Critères principaux : tolérance et réponse objective Phase d expansion (n = 214) Escalade de dose (n = 48) 3 mg/kg Non infectés 0,1 mg/kg (n = 1) 0,3 mg/kg (n = 3) 1,0 mg/kg (n = 3) 3,0 mg/kg (n = 3) 10 mg/kg (n = 13) Sorafenib naïf/intolérant (n = 54) Sorafenib non répondeur (n = 58) VHC+ 0,3 mg/kg (n = 3) 1,0 mg/kg (n = 4) 3,0 mg/kg (n = 3) VHC+ (n = 51) VHB+ 0,1 mg/kg (n = 5) 0,3 mg/kg (n = 3) 1,0 mg/kg (n = 3) 3,0 mg/kg (n = 4) VHB+ (n = 51) Sangro B, Espagne, AASLD 2016, Abs. LB10 actualisé

Paramètres Nivolumab dans le CHC : des résultats préliminaires prometteurs (2) Caractéristiques des patients inclus dans les 2 cohortes Non infectés (n = 135) VHC+ (n = 61) VHB+ (n = 66) Tous patients (n = 262) Age, médiane (extrêmes), ans 65 (19-83) 65 (53-83) 56 (22-81) 63 (19-83) Hommes, n (%) 106 (79) 49 (80) 52 (79) 207 (79) Métastase extra-hépatique, n (%) 103 (76) 36 (59) 59 (89) 198 (76) Invasion vasculaire, n (%) 7 (5) 6 (10) 8 (12) 21 (8) Score de Child-Pugh, n (%) 5 98 (73) 35 (57) 58 (88) 191 (73) 6 36 (27) 23 (38) 8 (12) 67 (26) > 6 1 (1) 3 (5) 0 4 (2) AFP > 200 µg/l, n (%) 49 (36) 21 (34) 35 (53) 105 (40) Traitement antérieur, n (%) Résection 81 (60) 27 (44) 53 (80) 161 (61) Radiothérapie 30 (22) 7 (11) 14 (21) 51 (19) Traitement local 69 (51) 37 (61) 52 (79) 158 (60) Traitement systémique 97 (72) 38 (62) 61 (92) 196 (75) Sorafenib 87 (64) 35 (57) 54 (82) 176 (67) Sangro B, Espagne, AASLD 2016, Abs. LB10 actualisé

Nivolumab dans le CHC : des résultats préliminaires prometteurs (3) Réponse tumorale Cohorte escalade Cohorte expansion Tous (n = 48) Non infectés (n = 112) VHC (n = 51) VHB (n = 51) Tous (n = 214) Sorafenib naïf/intolérant (n = 54) Sofarenib non répondeur (n = 58) Réponse objective 15 % 20 % 19 % 14 % 12 % 16 % Réponse complète 6 % 0 3 % 0 0 1 % Réponse partielle 8 % 20 % 16 % 14 % 12 % 15 % Stabilité 50 % 59 % 47 % 57 % 45 % 52 % Progression 31 % 20 % 31 % 24 % 43 % 29 % Non évaluable 4 % 0 3 % 6 % 0 2 % Le CHC était contrôlé chez 117/262 patients (68 %) Sangro B, Espagne, AASLD 2016, Abs. LB10 actualisé

Nivolumab dans le CHC : des résultats préliminaires prometteurs (4) Taux de survie globale, % (IC 95 %) Survie globale Cohorte escalade dose (n = 48) Cohorte d expansion (n = 214) 6 mois 66 (51-78) 83 (76-88) 9 mois 66 (51-78) 71 (57-81) 12 mois 59 (44-72) NC 18 mois 44 (29-58) NC Survie globale, mois (IC 95 %) 14,3 (9,6-18,9) NC Dans la cohorte d escalade, la médiane de survie était de 14,1 mois chez les patients naïfs de sorafenib et 15 mois chez les patients prétraités par sorafenib Sangro B, Espagne, AASLD 2016, Abs. LB10 actualisé

HBV DNA change from baseline (log 10 c/ml) Guérison du VHB : évolution vers de nouvelles combinaisons SERUM +1.0 0.0 Therapy -1.0-2.0 Antivirals Immune restoration -3.0 HBsAg -4.0 HBVDNA Time LIVER cccdna

Quels traitements pour demain? Antiviraux Prévenir la diffusion virale et la ré-amplification ADN ccc Stimulation de l immunité Stimuler l immunité antivirale ou empêcher son inactivation Guérison fonctionnelle du VHB Inhibiteurs Ag VHB Inhiber les autres étapes du cycle viral (entrée, diffusion, encapsidation, HBx et HBc) Inhibiteurs ADN ccc Diminuer ou inhiber ADN ccc

Conclusions Les NUC sont efficaces, bien tolérés et difficiles à remplacer On évolue vers de nouveaux concepts de guérison Les nouveaux agents antiviraux (inhibiteurs d entrée, de capsidei) sont prometteurs mais précoces dans le développement Un des obstacles à surmonter est l inhibition de l ADN ccc, difficile à atteindre Les modificateurs de l immunité (agoniste TLR, vaccins thérapeutiques et inhibiteurs de PD1-PD L1) sont en cours de développement Il faudra des combinaisons thérapeutiques

Merci à : Fabien Zoulim