Véronique JOUIS, Coordination des ARCs - Responsable Logistique Laurence GUERY, ARC - Responsable Assurance Qualité Unité de Recherche Clinique du GH Lariboisière - Saint-Louis Coordonnateur Pr Eric VICAUT Définitions : La classification en «phase» s adresse uniquement aux recherches cliniques sur les médicaments administré à l homme. Elles sont précédées par la recherche pré-clinique. Les différentes phases: -Phase I -Phase II -Phase III Phase IIIa Phase IIIb -Phase IV
La recherche pré-clinique La recherche pré-cliniqueévalue l intérêt potentiel de nouvelles molécules dans une pathologie. Les molécules pressenties peuvent être testées in-vitro sur des modèles cellulaires. Elles sont également testées chez l animal : -Toxicité - Tératogénèse éventuelle - Efficacité(par palier de doses et cinétique d action) - Elimination (cinétique) Les modèles animaux utilisés sont : - les modèles de rongeurs (souris, rat et gerbilles) -le chien (de moins en moins utilisé) -le porc pour sa «proximitébiologique»avec l homme -les primates (lorsqu une molécule a démontréson intérêt) Phase I Première administration à l homme = Evaluation de la toxicité Administration chez des volontaires sains, rémunérés en regard des contraintes déclaration obligatoire sur le fichier des volontaires (VRB) afin de s assurer que le volontaire ne participe pas àun autre essais en même temps (sécuritéde la personne) et ne dépasse pas le montant de 4000 par an ne doit pas devenir une source de revenu Se fait dans des centres spécialisés qui ont reçu un agrément de la part des autorités de santé(cic = Centre d Investigation Clinique) Centres avec des lits (observations durant au minimum 24h)
Phase I Evaluer la toxicité(résultats pré-clinique comparables à ceux obtenus chez l'homme). Permet de déterminer la dose maximale du médicament tolérée chez l'homme (apparition des premiers effets secondaires et supportables jusqu à quelle dose) paliers de dose (Exemple ci-après voir ISOPS 4) Etudes de pharmacocinétique (devenir du médicament au sein de l organisme en fonction de son mode d administration : absorption, diffusion, métabolisme et excrétion). Exemple d escalade de dose par palier Plan de l étude (séquence modifiée de Fibonacci) Palier N Palier N+1 3 patients Intolérance 0 patient /3 Intolérance 1 patient / 3 Intolérance ( 2 patients /3) = arrêt de l étude 3 patients supplémentaires Intolérance 1 patient / 6 Intolérance ( 2 patients /6) = arrêt de l étude
Phase II Essais chez les patients, population limitée et homogène (quelques centaines) Déterminer la posologie optimale du produit en terme d'efficacitéet de tolérance / placebo Possibilitéde déterminer les interactions médicamenteuses et la pharmacocinétique dès cette phase Phase III Essais chez les patients représentatifs de la population de malades àlaquelle le traitement est destiné, de grande envergure (plusieurs milliers de patients) Essais comparatifs où le médicament en développement est comparé àun (ou plusieurs) traitement de référence (déjàcommercialisé) ou à un placebo (traitement sans activité pharmacologique) Attention!!! il n est pas éthique de proposer un essai comparateur versus placebo seul s il existe un traitement de référence. Méthodologiquement, les essais qui auront le meilleur impact sont : Randomisés (attribution du traitement par tirage au sort, prédéfini via une liste de randomisation établie avant le démarrage de l étude) En double insu (médecin et patient en aveugle du traitement attribué) Ces essais visent àdémontrer l'intérêt thérapeutique du médicament et àen évaluer son rapport bénéfice/risque. A l'issue de la phase III les résultats peuvent être soumis àl AFSSAPS pour la France et aux Autorités Européennes de Santé(EMEA) pour l obtention de l'autorisation de commercialisation appelée AMM (Autorisation de Mise sur le Marché).
Phase IIIa Essais sur le médicament non encore commercialisé Phase IIIb Essais sur le médicament commercialiséen vu d une demande d extension de l AMM (pour ses effetsdans une autre pathologie par exemple) Phase IV Réalisés après commercialisation du médicament, sur un nombre de patients souvent très important (jusqu'àplusieurs dizaines de milliers de personnes). Dans les conditions réelles d utilisation aboutit àune meilleures connaissance du médicament Evaluation à grande échelle de la tolérance Tout effet ou évènement notépar les médecins et professionnels de santédoit être reportéau département de pharmacovigilance du laboratoire commercialisant le produit. La pharmacovigilance permet ainsi de détecter des effets indésirables très rares qui n'ont pu être mis en évidence lors des autres phases d'essai.