Dans les études randomisées, les effets secondaires ne sont habituellement pas

Tolérance comparée des différents traitements médicaux adjuvants chez la femme jeune Comparison in young breast cancer woman of the sideeffects of adjuvant treatments and endocrine therapy Motsclés : Adjuvant Chimiothérapie Hormonothérapie Toxicité Effets secondaires Cancer du sein Femme jeune. keywords: Adjuvant Chemotherapy Endocrine therapy Toxicity Sideeffects Breast cancer Young woman. J.P. Guastalla* Dans les études randomisées, les effets secondaires ne sont habituellement pas distingués selon l âge (quelques précisions sont parfois apportées pour les femmes âgées), mais on peut noter que, dans tous les essais de chimiothérapie rapportés cidessous, l âge médian des patientes avoisine les 50 ans. Pour l hormonothérapie, nous rapportons les toxicités concernant la femme non ménopausée. Chimiothérapie De nombreux régimes de chimiothérapie adjuvante, validés par des études randomisées, sont utilisés dans le cancer du sein ; aujourd hui, ce sont les schémas avec taxanes qui procurent la meilleure survie. Cependant, les essais permettant cette conclusion utilisent comme comparateurs des schémas à base d anthracycline différents d une étude à l autre ; au final, il n est pas possible de savoir si un schéma est meilleur qu un autre. Nombre d auteurs pensent que les éventuelles différences d efficacité sont marginales ; pour de nombreuses équipes, la tolérance est un élément important pour le choix d un protocole de référence, même si, là aussi, la mise en parallèle des toxicités de chaque régime particulier est approximative et ne permet que des conclusions imparfaites. Il * Centre LéonBérard, Lyon. es Journées de la SFSPM, Strasbourg, novembre 00 6

J.P. Guastalla n est donc pas inintéressant d examiner en parallèle les effets secondaires des différents protocoles, en nous limitant à ceux qui nous semblent les plus utilisés en pratique courante. La comparaison porte sur chacune des principales complications observées en pratique courante, avec les données publiées permettant cette mise en parallèle. Neutropénies fébriles Le taux de neutropénies fébriles est variable et difficilement comparable d une étude à l autre en raison de règles différentes d administration de GCSF (granulocytecolony stimuling factor) ou d antibiothérapie prophylactique. On peut classer les résultats en groupes : Risque faible (8 %) =, 6 FAC/FEC, TC, + Taxol, /GCSF. Risque élevé (87 %) =. Risque intermédiaire (8 %) = /GCSF, / Taxotere, FEC/ Taxotere, 6 TCH. Avec : TC = Taxotere. AC = anthracyclines. FEC = fluorouracile + épirubicine + cyclophosphamide. TAC = Taxotere + adriamycine + cyclophosphamide. FAC = fluorouracile + adriamycine + cyclophosphamide. TCH = Taxotere + carboplatine + herceptine. Dans les schémas séquentiels, le risque de neutropénie fébrile lors de l administration du Taxol y compris hebdomadaire est faible ( %), alors qu il est de 7 à 6 % pour cycles de Taxotere 00. Remarquons que l administration systématique de GCSF pour le schéma TAC réduit non seulement le risque d aplasie fébrile mais aussi les autres toxicités, avec en définitive une tolérance similaire à celle des schémas séquentiels utilisant le GCSF à la demande. Vomissements et nausées Ils restent fréquents dans les études ( à % de vomissements sévères). Les schémas avec taxanes sont moins émétisants. Mucites L association anthracycline + cyclophosphamide est un facteur de mucite clairement majoré par l association du Taxotere, en association ou en séquentiel (5 à 70 % des patientes). Des mucites sévères sont observées chez à 6 % des patientes. Les mucites sont rares avec le Taxol dans les protocoles séquentiels. Diarrhées Le Taxotere entraîne plus de diarrhées que le Taxol, que ce soit en association ou en séquentiel (5 à 0 % des patientes et à 6 % de diarrhées sévères). Myalgies Les taxanes, aussi bien le Taxol que le Taxotere, entraînent des myalgies chez près d un tiers des patientes, et ce d autant plus que la concentration est plus forte. 6 es Journées de la SFSPM, Strasbourg, novembre 00

Les dilemmes des traitements médicaux Œdèmes Le Taxotere entraîne des œdèmes chez près d un tiers des patientes, et un peu plus dans les schémas séquentiels avec les doses de 00 mg/m². Neuropathies Les neuropathies sont plus fréquentes avec le Taxol qu avec le Taxotere, et plus fréquentes dans les régimes séquentiels plutôt qu en association (pas de données dans l étude PACS 0) ; le taux varie de 0 à 50 % selon les études. Asthénie Les protocoles comportant du Taxotere sont particulièrement asthéniants. Il n y a pas de différence patente entre régime de chimiothérapie en association () ou régime séquentiel avec cycles de Taxotere (pas de données avec cycles dans l étude PACS 0). Toxicité cardiaque Le respect des doses maximales cumulées d anthracyclines dans les essais thérapeutiques laisse persister un taux résiduel d altération du myocarde relativement modéré, et la faible dose cumulée des schémas séquentiels réduit encore le risque d atteinte cardiaque. La toxicité cardiaque du trastuzumab est clairement majorée dans les schémas séquentiels ayant comporté des anthracyclines. Aménorrhée Le taux d aménorrhée chez les femmes non ménopausées se situe entre 60 et 70 %. Il est similaire entre les schémas en association et les schémas séquentiels. Ces données incluent les patientes prenant du tamoxifène, ce dernier augmentant le taux d aménorrhée. La durée de l aménorrhée est mal précisée. Rappelons que l aménorrhée ne préjuge pas du degré de suppression de la fonction ovarienne, qui peut être partielle avec une sécrétion résiduelle d estradiol, ce qui peut rendre inefficace l hormono thérapie avec un inhibiteur d aromatase. Hémopathies malignes Le risque d hémopathies malignes (leucémies aigües ou myélopdysplasies) semble surtout en rapport avec l administration d anthracyclines : le taux varie de à 8 pour 000. Les taxanes ne semblent pas majorer le risque aux doses usuelles. Le délai de survenue se situe entre 9 mois et 6 mois. Conclusion sur la toxicité de la chimiothérapie adjuvante Bien que des comparaisons précises soient impossibles entre les différents protocoles, on constate des différences de toxicité selon les drogues utilisées et les schémas d administration. Logiquement, les protocoles administrant le moins de cycles de chimiothérapie ont une meilleure tolérance. es Journées de la SFSPM, Strasbourg, novembre 00 6

J.P. Guastalla En association, schéma de référence, le protocole TAC a une toxicité redoutable mais, grâce à l utilisation systématique de GCSF (ce qui constitue une contrainte supplémentaire), la tolérance est au moins comparable aux protocoles séquentiels comportant cycles de Taxotere 00. Pour les protocoles séquentiels, le Taxotere administré à la dose de 00 mg/m² se révèle globalement plus toxique que le Taxol, sauf pour les neuropathies périphériques, plus fréquentes avec le Taxol, notamment en administration hebdomadaire. En réalité, c est le rapport bénéfice/risque des différents proto coles qui détermine leur seuil d acceptabilité des effets secondaires, et seules des études comparatives directes pourront déterminer ce rapport. (Voir en annexe les tableaux I à XVII et la figure illustrant la toxicité des principaux essais des chimiothérapies usuelles et mettant en parallèle les toxicités des différents essais.) Hormonothérapie chez la femme jeune (non ménopausée) La tolérance de l hormonothérapie est bonne face à la toxicité de la chimiothérapie. Des effets secondaires sont cependant présents, qui peuvent parfois conduire à une interruption du traitement. Nous rapportons ici les complications observées dans les études adjuvantes dont la connaissance est utile pour définir le meilleur rapport bénéfice/risque et éclairer les choix thérapeutiques. Effets secondaires du tamoxifène dans la métaanalyse d Oxford Dans la métaanalyse d Oxford, le risque global de décès toxique par maladie thrombovasculaire et cancer de l utérus est de l ordre de 0, % sur 0 ans pour les patientes ayant reçu 5 ans de tamoxifène. On note un léger excès de décès par accident vasculaire cérébral sous tamoxifène et une tendance à moins de décès cardiovasculaires (). La métaanalyse ne permet pas de distinguer la toxicité en fonction du statut ménopausique ni de l âge. Tamoxifène et ovaire Le tamoxifène stimule la sécrétion œstrogénique ovarienne, cet effet étant non dépendant de l axe hypothalamohypophysaire () Des kystes ovariens ont été rapportés dans la littérature : leur fréquence, qui varie de 7 % () à 9 % (), semble corrélée à l hyperestradiolémie (). Les kystes sont le plus souvent asymptomatiques ; ils peuvent parfois être douloureux et des cas cliniques de torsion ont été rapportés. La résolution spontanée est fréquente (5) : elle peut être obtenue définitivement avec une seule, voire injections d un agoniste de la LHRH (6). Tamoxifène et endomètre Environ la moitié des patientes sous tamoxifène présente des cycles irréguliers ou oligorrhéiques, et une aménorrhée est possible. On n observe pas d épaississement de l endomètre en cours de traitement. Le risque de cancer de l endomètre n est pas augmenté sur le peu de données dont on dispose, contrairement à la femme ménopausée () 6 es Journées de la SFSPM, Strasbourg, novembre 00

Les dilemmes des traitements médicaux Effet du tamoxifène sur la muqueuse vaginale Les données sont rares. Le tamoxifène aurait un effet antiœstrogène sur la muqueuse vaginale ; des cas de sècheresse vaginale et de dyspareunie ont été rapportés () Toxicité de la suppression de la fonction ovarienne La suppression de la fonction ovarienne entraîne essentiellement les mêmes effets que la ménopause. Les effets sont permanents après ovariectomie ou radiothérapie ovarienne, réversibles après agoniste de la LHRH, réversibles ou définitifs après chimiothérapie. La densitométrie osseuse n a pas été étudiée prospectivement dans les essais d hormonothérapie chez la femme non ménopausée. Suppression de la fonction ovarienne induite par la chimiothérapie La suppression de la fonction ovarienne induite par la chimiothérapie n est pas toujours rapportée dans les publications, ni sa durée. Elle dépend du type de chimiothérapie et de l âge : dans l étude FAGS06, une aménorrhée a été observée dans 6 % des cas après 6 FEC50 (7), 6 % après et 5 % après 6 FAC (6) ; pour 6 FEC00, le taux ne devrait pas être éloigné de ces chiffres mais n a pas été rapporté. Avant l âge de 5 ans, le risque d aménorrhée définitive chimioinduite est faible : 8 % chez 90 patientes de moins de 5 ans avec CMF (cyclophosphamide, méthotrexate, fluorouracile), contre 59 % chez 96 patientes de plus de 5 ans (8). Effets secondaires de la suppression de la fonction ovarienne par agoniste de la LHRH comparés au tamoxifène, à l association des deux, ou à un groupe contrôle L étude ZIPP a inclus 6 patientes, traitées par chimiothérapie CMF si N+ (environ la moitié des patientes), réparties en bras : goséréline pendant ans ; tamoxifène pendant ans ; goséréline + tamoxifène pendant ans ; groupe contrôle. Jusqu à an après la fin des traitements hormonaux, les patientes recevant la goséréline avaient le plus d effets secondaires ménopausiques (notamment symptômes vaso moteurs et sécheresse vaginale) ; en présence de tamoxifène, les symptômes liés à la goséréline sont plus modérés et retardés. Sous goséréline, les patientes signalent plus fréquemment une prise de poids et le sentiment d avoir vieilli ; ces symptômes ne sont pas signalés dans le groupe tamoxifène seul. Les symptômes hormonaux cessent à l arrêt des traitements, contrairement à ceux provoqués par le CMF (9). Comparé au groupe contrôle sans hormonothérapie, c est le tamoxifène qui entraîne le moins d effets secondaires, et l association goséréline + tamoxifène qui en entraîne le plus (tableau XVIII, en annexe) [0] Une étude portant spécifiquement sur les facultés sexuelles (excitation sexuelle, fréquence des rapports sexuels, possibilité d orgasme, fréquence et satisfaction des étreintes et baisers, rapport sexuel dans les dernières semaines, crainte des rapports ou crainte que peut en avoir le partenaire), montre que la sexualité est altérée définiti es Journées de la SFSPM, Strasbourg, novembre 00 65

J.P. Guastalla vement par la suppression de la fonction ovarienne consécutive à la chimiothérapie, et temporairement par celle provoquée par l administration d agonistes de la LHRH (tableau XIX, en annexe) []. Effets secondaires du tamoxifène comparés à ceux du tamoxifène associé à la suppression de la fonction ovarienne Dans l essai INT0 (5 patientes, absence de chimiothérapie, tamoxifène 5 ans versus tamoxifène 5 ans + suppression de la fonction ovarienne [agoniste de LHRH : 6 %, ovariectomie : %, radiothérapie : %, étude par questionnaire portant sur les symptômes ménopausiques et l activité sexuelle, et questionnaire FACTB de qualité de vie globale), la qualité de vie est détériorée par la suppression de la fonction ovarienne, qui entraîne davantage de symptômes ménopausiques et dégrade significativement la qualité de vie à an, ans et ans ; cette dégradation s estompe à ans (Robert, ASCO 00). Dans l essai ABC ( patientes, tamoxifène 5 ans ± suppression ovarienne [radiothérapie : 69 %, ovariectomie : %, agoniste de la LHRH : 8 %]), la suppression de la fonction ovarienne entraîne significativement plus de sueurs nocturnes (p = 0,005), de sueurs diurnes (p < 0,00) et de sècheresse vaginale (p = 0,00) () La qualité de vie a été étudiée par questionnaire (EORTC QLQC0, BR BC module, Hospital Anxiety and Depression Scale [HADS) et Menopausal Symptom Scale [MSS]) aux mois 0,, 6, 9, 8, 0, 8 et 7 : la suppression de la fonction ovarienne augmente les symptômes ménopausiques (p < 0,000), la dépression (p = 0,05) et l anxiété (p = 0,0) jusqu à 0 mois, mais, contrairement à la chimiothérapie, elle ne modifie ni la qualité de vie globale, ni l image corporelle, ni les facultés sexuelles (BarrettLee, ASCO 00). Dans l étude INT00 ( 50 patientes, bras de randomisation : 6 CAF ; 6 CAF + goséréline 5 ans ; 6 CAF + goséréline + tamoxifène 5 ans), la goséréline a été arrêtée pour toxicité ou refus chez 65 patientes du groupe CAF + goséréline (6 % des patientes allouées goséréline) et chez 95 patientes du groupe CAF + goséréline + tamoxifène ( % des patientes allouées goséréline et tamoxifène). De manière significative, davantage d effets secondaires sont observés sous goséréline versus CAF seul (notamment prise de poids, hypertension artérielle, diabète et bouffées de chaleur) ; comparée à la goséréline, l addition tamoxifène + goséréline augmente le risque de prise de poids, d hypertension artérielle et de diabète (). Ces études montrent que la suppression de la fonction ovarienne associée au tamoxifène augmente significativement les effets secondaires par rapport au tamoxifène seul. Suppression de la fonction ovarienne associée à l anastrozole et au zolédronate L essai ABCSG, qui compare pendant ans la suppression de la fonction ovarienne par goséréline, associée soit au tamoxifène (G + Tam), soit à goséréline + tamoxifène + zolédronate (G + Tam + Zol) tous les 6 mois, soit à goséréline + 66 es Journées de la SFSPM, Strasbourg, novembre 00

Les dilemmes des traitements médicaux anastrozole (G + Az), soit à goséréline + anastrozole + zolédronate (G + Az + Zol), permet de préciser les effets secondaires de ces traitements : la significativité statistique porte sur les bras de randomisation (tableau XX, en annexe) [] Cette étude ne comporte pas de bras de comparaison avec tamoxifène seul sans suppression de la fonction ovarienne. En présence de goséréline, on constate que, comparé au tamoxifène, l anastrozole entraîne davantage d arthralgies, de douleurs osseuses, de fatigue, de dépression et d insomnies, de nausées/vomissements, de raideur matinale, de fièvre et d hypertonie. Comparé à l anastrazole, le tamoxifène entraîne davantage de vertiges, d œdèmes, de crampes musculaires, de réactions cutanées, de troubles de la vision et de polypes utérins. Le zolédronate majore les arthralgies, les douleurs osseuses, les nausées/vomissements, les vertiges, les céphalées, les neuropathies, la fièvre et l hypertonie. L étude n a pas observé d ostéonécrose de la mâchoire. Conclusion L hormonothérapie la mieux tolérée est le tamoxifène seul, y compris sur l activité sexuelle. Références bibliographiques [] Jones SE, Savin MA, Holmes FA et al Phase III trial comparing doxorubicin plus cyclophosphamide with docetaxel plus cyclophosphamide as adjuvant therapy for operable breast cancer J Clin Oncol 006;:587 [] Jones S, Holmes FA, O Shaughnessy J et al Docetaxel with cyclophosphamide is associated with an overall survival benefit compared with doxorubicin and cyclophosphamide: 7year followup of US Oncology Research Trial 975 J Clin Oncol 009;7:778 [] Fisher B, Brown AM, Dimitrov NV et al Two months of doxorubicincyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in positivenode breast cancer patients with tamoxifennonresponsive tumors: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B5 J Clin Oncol 990;8:896 [] Henderson IC, Berry DA, Demetri GD et al Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with nodepositive primary breast cancer J Clin Oncol 00;:9768 [5] Benefit of a highdose epirubicin regimen in adjuvant chemotherapy for nodepositive breast cancer patients with poor prognostic factors: 5year followup results of French Adjuvant Study Group 05 Randomized Trial J Clin Oncol 00;9:60 [6] Martin M, Pienkowski T, Mackey J et al Adjuvant docetaxel for nodepositive breast cancer N Engl J Med 005;5:0 [7] Martin M, Lluch A, Segui MA et al Toxicity and healthrelated quality of life in breast cancer patients receiving adjuvant docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide (TAC) or 5fluorouracil, doxorubicin and cyclophosphamide (FAC): impact of adding primary prophylactic granulocytecolony stimulating factor to the TAC regimen Ann Oncol 006;7:05 es Journées de la SFSPM, Strasbourg, novembre 00 67

J.P. Guastalla [8] Sparano JA, Wang M, Martino S et al Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer N Engl J Med 008;58:667 [9] Mamounas EP, Bryant J, Lembersky B et al Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for nodepositive breast cancer: results from NSABP B8 J Clin Oncol 005;:68696 [0] Roche H, Fumoleau P, Spielmann M et al Sequential adjuvant epirubicinbased and docetaxel chemotherapy for nodepositive breast cancer patients: the FNCLCC PACS 0 Trial J Clin Oncol 006;:5667 [] Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 5year survival: an overview of the randomised trials Lancet 005;65:68777 [] Mourits MJE, de Vries EGE, Willemse PHB, Ten Hoor KA, Hollema H, Van der Zee AGJ Tamoxifen treatment and gynecologic side effects: a review Obstet Gynecol 00;97:85566 [] Inal MM, Incebiyik A, Sanci M et al Ovarian cysts in tamoxifentreated women with breast cancer Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 005;0:06 [] Metindir J, Aslan S, Bilir G Ovarian cyst formation in patients using tamoxifen for breast cancer J Clin Oncol 005;5:607 [5] Seoud M, ElSaghir N, Salem Z et al Tamoxifen and ovarian cysts: a prospective study Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 00;00:7780 [6] Cohen I, Tepper R, Figer A, Flex D, Shapira J, Beyth Y Successful cotreatment with LHRHagonist for ovarian overstimulation and cystic formation in premenopausal tamoxifen exposure Breast Cancer Res Treat 999;55:95 [7] Roche H, Kerbrat P, Bonneterre J et al Complete hormonal blockade versus epirubicinbased chemotherapy in premenopausal, one to three nodepositive, and hormonereceptor positive, early breast cancer patients: 7year followup results of French Adjuvant Study Group 06 randomised trial Ann Oncol 006;7:7 [8] Goldhirsch A, Gelber RD, Yothers G et al Adjuvant therapy for very young women with breast cancer: need for tailored treatments J Natl Cancer Inst Monogr 00;0:5 [9] Nystedt M, Berglund G, Bolund C, Brandberg Y, Fornander T, Rutqvist LE Randomized trial of adjuvant tamoxifen and/or goserelin in premenopausal breast cancer: selfrated physiological effects and symptoms Acta Oncol 000;9:95968 [0] Baum M, Hackshaw A, Houghton J et al Adjuvant goserelin in premenopausal patients with early breast cancer: results from the ZIPP study Eur J Cancer 006;:89590 [] Berglund G, Nystedt M, Bolund C, Sjoden PO, Rutquist LE Effect of endocrine treatment on sexuality in premenopausal breast cancer patients: a prospective randomized study J Clin Oncol 00;9:78896 [] Ovarian ablation or suppression in premenopausal early breast cancer: results from the international adjuvant breast cancer ovarian ablation or suppression randomized trial J Natl Cancer Inst 007;99:565 [] Davidson NE, O Neill AM, Vukov AM et al Chemoendocrine therapy for premenopausal women with axillary lymph nodepositive, steroid hormone receptorpositive breast cancer: results from INT 00 (E588) J Clin Oncol 005;:5978 [] Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W et al Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer N Engl J Med 009;60:6799 68 es Journées de la SFSPM, Strasbourg, novembre 00

Les dilemmes des traitements médicaux ANNEXES TABLEAUI. Toxicité des principaux essais des chimiothérapies usuelles : essai US Oncology TC versus (, ). RegroupementdestoxicitésdespublicationsUSOncology975(,) (%) TC(n=8) AC(n=8) Grade Neutropénies 69 65 Neutropéniesfébriles 5 Thrombopénies Anémie Infections 7 8 Vomissements 7 6 Myalgies 6 Nausées 8 75 7 Stomatite Diarrhée Asthénie 75 6 Œdèmes 0 Phlébite 0 Décèsparinfarctus À distance, décès toxiques dans le groupe AC ( insuffisance cardiaque, myélodysplasies, LA à 0 ans). DONNÉESDEL ÉTUDE : cycles de Taxotere 75/Endoxan 600 versus cycles d adriamycine 60/cyclophosphamide 600. Âge médian : 5 ans. L association adriamycine 60 + cyclophosphamide 600 a longtemps été un standard suite à l essai NSABP B5 () montrant l équivalence de à 6 CMF. Cependant, suivis de cycles de Taxol 75 sont supérieurs à () et l association est clairement aujourd hui une chimiothérapie non optimale. De façon semblable, l essai US Oncology 975 démontre la supériorité de cycles de Taxotere 75 + cyclophosphamide 600 versus cycles d adriamycine 60 + cyclophosphamide 600 sans majoration évidente de toxicité, ce qui suggère qu une chimiothérapie sans anthracycline pourrait être utilisable, même si, bien sûr, la comparaison indirecte du schéma TC et les standards largement répandus que sont + ( Taxotere ou Taxol hebdomadaire) n est pas possible. COMMENTAIRE :la toxicité hématologique de Taxotere Endoxan, sans GCSF préventif mais avec AB systématiques est peu différente de celle de. La toxicité non hématologique est un peu différente : plus d asthénies modérées, plus d œdèmes, de myalgies et de phlébites pour AT, mais moins de vomissements, de nausées et de mucites. Nous ne disposons d aucune donnée sur l aménorrhée. es Journées de la SFSPM, Strasbourg, novembre 00 69

J.P. Guastalla TABLEAUII. Toxicité des principaux essais des chimiothérapies usuelles : essai FASG05 : 6 FEC00 (5). Effets secondaires rapportés avec 6 FEC00 lors de l essai contre 6 FEC50 (56 malades randomisées). Âge médian = 50,5 ans. Toxicité6FEC00(5) %(n=68) Grade Grade Neutropénies 0 5 Anémies Infections 7 Nausées/vomissements 58 5 Stomatites Alopécies 6 79 Infectiongrade LAM 9 cas dont 7 cas d aplasie fébrile cas COMMENTAIRE : dans cette étude, la toxicité immédiate de 6 FEC00 est surtout hématologique et digestive (nausées, vomissements et mucite). TABLEAUIII. Toxicité des principaux essais des chimiothérapies usuelles : essai BCIRG0 : versus 6 FAC (6). Toxicité6TACversus6FAC(6) TAC(n=7) FAC(n=76) p Grade / / / Anémie 9 78 < 0,00 0,00 Neutropénie 7 65 8 9 < 0,00 < 0,00 Thrombopénie 9 8 < 0,00 0, Neutropéniefébrile 9 < 0,00 Infection 9 6 0, 0,05 Asthénie 8 7 6 < 0,00 < 0,00 Nausées 80 5 88 9 < 0,00 0,00 Vomissements 59 7 < 0,00 0,0 Stomatite 69 7 5 < 0,00 < 0,00 Diarrhée 5 8 0,00 0,0 Œdèmes 0,5 0, < 0,00 0,7 Myalgies 7 0 < 0,00 0,0 Arthralgies 9 0,5 9, 0, < 0,00 0,69.../... 70 es Journées de la SFSPM, Strasbourg, novembre 00

Les dilemmes des traitements médicaux.../... Tox,cutanée 6 0,8 8 0, < 0,00 0,5 Neuropathie 5 0 0, 0 < 0,00 Anorexie 8, 0,05 0,7 Onychopathie 8 0, 0, 0,0 0,6 Allergie 0, < 0,00 0,007 Insuffisancecardiaque,6 0, 0,7 0, 0,09,0 Aplasiefébrile ( %malades) 7,5 Aménorrhée 6 5 0,007 Décèstoxiques ( embolies) ( embolie et choc hémorragique) DONNÉESDEL ÉTUDE : 9 malades, âge médian = 9 ans. L association TAC a été la première chimiothérapie non séquentielle démontrée supérieure à un standard de chimiothérapie avec anthracycline sans taxane (FAC). Comparaison : 6 Taxotere 75 + adriamycine 50 + cyclophosphamide 500 versus 6 fluorouracile 500 + adriamycine 50 + cyclophosphamide 500 (pas de facteurs de croissance prophylactiques mais antibiothérapie systématique). COMMENTAIRE :l association 6 FAC semble un peu plus toxique que l association 6 FEC00 sur les éléments de comparaison disponibles. L association est clairement plus toxique que 6 FAC tant sur le plan hématologique (9 % d aplasies fébriles versus %) que sur le plan non hématologique. Actuellement, il est recommandé d administrer systématiquement du GCSF avec l association TAC, qui réduit clairement le risque d aplasie fébrile ainsi que la toxicité non hématologique, comme le montre l étude du GEICAM* sur la toxicité des principaux essais des chimiothérapies usuelles ( versus 6 FAC ; patientes N) [7]. * Données de l étude : 07 malades, âge médian : 50 ans. Intérêt de l administration de GCSF après TAC, sur la toxicité hématologique et non hématologique : comparaison des premiers malades sans GCSF et des malades avec GCSF après amendement du protocole. Aplasie fébrile sous FAC :, % des malades, sous TAC : 7, % sans GCSF et 7,5 % après GCSF (p = 0,000). FIGURE. Probabilité de neutropénie fébrile en fonction des cycles et selon le protocole (TACpré = TAC sans GCSF, TACpost = TAC + GCSF systématique) [7].,5 0,0 FAC TAC pré TAC post % de cycles 7,5 5,0,5 0,0 Cycle 5 6 es Journées de la SFSPM, Strasbourg, novembre 00 7

J.P. Guastalla TABLEAUIV. Amélioration des effets secondaires non hématologiques de l association TAC par l administration de GCSF (7). TACpré a TACpostb FAC c p (avsb) p (bvsc) Asthénie 6 8 0,00 0,000 Nausées 7 9 NS NS Vomissements 7 NS NS Stomatite 5 0,00 NS Diarrhée 5 5 NS < 0,000 Œdèmes NS 0,007 Myalgies 5 8 0,09 < 0,000 Arthralgies 7 8 NS < 0,000 Douleurs 7 6 NS 0,006 Onychopathie 8 0,00 NS Anorexie 0,00 NS Dysgueusie 8 0,0 NS Conjonctivite 5 NS S Dyspepsie 6 NS NS Constipation 0 0 9 NS NS 7 es Journées de la SFSPM, Strasbourg, novembre 00

Les dilemmes des traitements médicaux TABLEAUV. Toxicité des principaux essais des chimiothérapies usuelles : essai BCIRG 005 : versus / Taxotere (Eierman San Antonio, 008). Toxicitégrade/ Patients % TAC(65) ACàTer(6) Neutropénie fébrile 8 8 Anémie Thrombopénie Asthénie 5, 6, Nausées,5,9 Vomissements, 5, Diarrhées,9, Mucites,6,0 Rétention hydrique,,6 Allergie Arthralgies 0,9, Neuropathie 0,9,5 Œdèmes,,8 Modifications unguéales* 0 0, Syndrome main/pied 0,8 Myalgie 0,9,9 Hémopathies 0, 0, En caractères gras : différences significatives. DONNÉESDEL ÉTUDE : 69 malades. Âge médian : 50 ans. Suivi médian : 60 mois. 6 Taxotere 75 Adriamycine50 Cyclophosphamide500 versus Adriamycine60 Cyclophosphamide500 suivis de Taxotere 00. Pas d administration de GCSF systématique. Cette étude compare une chimiothérapie en association à une chimiothérapie dite séquentielle. COMMENTAIRE : la durée de la chimiothérapie est plus courte avec (8 semaines contre ). La toxicité hématologique est plus sévère avec ; à l inverse, il y a plus de toxicité neurologique, musculaire, articulaire, cutanée, unguéale, et plus d œdèmes avec la chimiothérapie en séquence. es Journées de la SFSPM, Strasbourg, novembre 00 7

J.P. Guastalla TABLEAUVI. Toxicité des principaux essais des chimiothérapies usuelles : essai Intergroup E99 (8). Toxicitédescyclesd AC(moyennedesbrasderandomisationconferappendiceNEJM) Grade(%) Grade(%) Neutropénies 8 Neutropéniesfébriles 6 Vomissements 5 Nausées 6 Asthénie < 0,5 Thromboembolies < 0,5 Mucite Diarrhée Dyspnée ToxicitégradedestaxanesaprèsAC(%) Taxol Taxol hebdo Taxotere Taxotere hebdo Neutropénies 7 Neutropéniesfébriles < 0,5 6 Infections Mucites < 0,5 0 5 Diarrhées Fatigue 9 Myalgies 7 6 Arthralgies 6 6 Larmoiement < 0,5 0 < 0,5 5 Neuropathie 0 7 6 6 grades grades 5 8 6 Décèstoxiques ischémie intestinale cas Pneumopathie : Embolie : Infarctus myoc. DONNÉESDEL ÉTUDE :5 05 malades, âge médian : 5 ans. suivis de taxane : Taxol 75 mg/ m² versus Taxol hebdo 80 mg/m² versus Taxotere 00 mg/m² versus Taxotere hebdomadaire 5 mg/m². COMMENTAIRE :la toxicité des taxanes se cumule avec celle des cycles d AC. L administration du Taxotere entraîne : mucites, diarrhée et asthénie ; toutes les semaines à 00 mg/m² une toxicité hématologique sévère et des infections ; en administration hebdomadaire fréquemment une asthénie et des larmoiements (obstruction des canaux lacrymaux). L administration de Taxol entraîne plus souvent des neuropathies que le Taxotere, un peu plus en administration hebdomadaire qu en administration toutes les semaines. 7 es Journées de la SFSPM, Strasbourg, novembre 00

Les dilemmes des traitements médicaux TABLEAUVII. Toxicité des principaux essais des chimiothérapies usuelles : essai NSABP B8 : versus Taxol 5 (9). AC Taxol 5(aprèsAC) Neutropéniesfébriles % Neuropathiesgrade 8 % Arthralgies/myalgies % Maladiethromboembolique % Allergiesévère % Insuffisancecardiaque % % LAM/Syndromemyélodysplasique cas 6 cas (survenue9à6mois) Décèstoxiques 5 cas cas Insuffisance cardiaque Embolie Septicémie Coronaropathie Embolie AVC DONNÉESDEL ÉTUDE :médiane suivi = 65 mois. Âge médian = 50 ans (< 9 ans = %, 09 ans ~=6 %, 5059 ans = %, >60 ans = 9 %). TABLEAUVIII. Toxicité des principaux essais des chimiothérapies usuelles : essai PACS0 (0). 6FEC n=995(%) FECTaxotere n=00(%) p NeutropénieJ Cycles 6 Neutropéniefébrile Cycles 6 GCSF Cycles 5 et 6 0 8 7 5 es Journées de la SFSPM, Strasbourg, novembre 00 75 8 7 9 0,008 0,00 0,0 0,005 0,0 0,00 Infections 0,99 Anémie 0, Thrombopénies 0, 0, 0,7 NauséesVomissementsgrade Cycles 6 Stomatitesgrade Cycles 6 0 6 0,00 0,00 0,05 0,0 Œdèmecycle6 0, 5 0,00 Onychopathiecycle6 0 0,00 Aménorrhée 7 68 0, Toxicitécardiaque SAE ICC Baisse FEV Décès cardiaque, 0, 0, 0, 0, 0,0 0, 0, 0,0 LAM cas cas DONNÉESDEL ÉTUDE :6 FEC00 vs FEC00 + Taxotere 00. Age médian = 50 ans. Suivi médian = 65 mois. La toxicité cardiaque est moindre avec le schéma séquentiel (dose d épirubicine moitié moindre). Il n a pas été rapporté de neuropathie.

J.P. Guastalla TABLEAUIX. Toxicité des principaux essais des chimiothérapies usuelles : essai BCIRG06 (Slamon SABCS, 005 et 009). Tousgrades ACT n = 050(%) ACTH n = 068(%) TCH n = 056(%) Neuropathiesensitive 5 6 Neuropathiemotrice 5 6 Onychopathie 7 0 Myalgies 5 5 7 Créatinine 7 0 Toxicitégrade BCIRG06 ACT n = 050(%) ACTH n = 068(%) TCH n = 056(%) Neutropénies 6 7 66 Neutropéniesfébriles 0 0 Anémie 6 Thrombopénies 5 Arthralgies Myalgies 5 5 Fatigue 7 7 7 Syndromemains/pieds Stomatite Diarrhée 6 6 Nausées 6 6 5 Vomissements 6 7 Créatininegrade 0,7 0,7 0,6 Toxicitécardiaque(BCIRG06) ACT n=050 ACTH n=068 TCH n=056 Insuffisancecardiaquegrade 7 Leucémies 8 7 0 DONNÉESDEL ÉTUDE : + Taxotere versus + Taxotere Herceptine versus 6 Taxotere 75 Platine75/AUC6 Herceptine 5 % de malades < 50 ans. Suivi médian : 65 mois. 76 es Journées de la SFSPM, Strasbourg, novembre 00

Les dilemmes des traitements médicaux TABLEAUX. Mise en parallèle des toxicités des différents essais : neutropénie fébrile. Essai Chimiothérapie (%) FASG05 6 FEC00 USOncology975 E99 BCIRG0 GEICAM(N) BCIRG05 BCIRG06 PACS0 Cycles 6 Cycles 6 TC Txl75 Txlhebdo80 Txt00 Txt5 6 FAC 6 FAC + GCSF Txt Txt Txt Hpt 6 TCH FEC Txt 6 FEC FEC00 Txt00 5 7 0,5 6 7 7 7 8 8 0 0 8 7 TABLEAUXI. Mise en parallèle des toxicités des différents essais : nausées et vomissements. Essai Chimiothérapie Grade Vomissements(%) Nausées(%) FASG05 6 FEC00 9 USOncology TC 5 0 8 E99 BCIRG0 GEICAM(N) BCIRG05 BCIRG06 PACS0 Cycles 6 Cycles 6 Txl75 Txlhebdo80 Txt00 Txt5 6 FAC 6 FAC + GCSF Txt Txt Txt Hpt 6 TCH FEC Txt 6 FEC FEC00 Txt00 5 88 80 7 5 6 7 0 6 59 9 7 6 6 5 es Journées de la SFSPM, Strasbourg, novembre 00 77

J.P. Guastalla TABLEAUXII. Mise en parallèle des toxicités des différents essais : stomatite et diarrhées. Essai Chimiothérapie Grade Stomatite(%) Diarrhée(%) FASG05 6 FEC00 8 USOnc.975 TC (grade ) (grade ) E99 Txl75 Txlhebdo80 Txt00 Txt5 0 0 5 BCIRG0 6 FAC 55 76 0 9 GEICAM(N) BCIRG05 BCIRG06 PACS0 Cycles 6 Cycles 6 6 FAC + GCSF Txt Txt Txt Hpt 6 TCH FEC Txt 6 FEC FEC00 Txt00 TABLEAUXIII. Mise en parallèle des toxicités des différents essais : myalgies et œdèmes. Essai Chimiothérapie Grade Myalgies(%) Œdèmes(%) FASG05 6 FEC00 USOnc.975 TC 7 0 E99 Txl75 Txlhebdo80 Txt00 Txt5 7 6 BCIRG0 6 FAC 7 GEICAM(N) BCIRG05 BCIRG06 PACS0 Cycles 6 Cycles 6 6 FAC + GCSF Txt Txt Txt Hpt 6 TCH FEC Txt 6 FEC FEC00 Txt00 5 6 5 8 5 5 5 5 5 6 6 5 0 78 es Journées de la SFSPM, Strasbourg, novembre 00

Les dilemmes des traitements médicaux TABLEAUXIV. Mise en parallèle des toxicités des différents essais : risque d hémopathie maligne. Essai Chimiothérapie Hémopathies malignes(n) Nmalades (suivimédian,mois) FASG05 6 FEC00 68 (67) USOnc975 E99 BCIRG0 GEICAM(N) BCIRG05 BCIRG06 PACS0 NSABPB8 TC Txl75 Txlhebdo80 Txt00 Txt5 6 FAC 6 FAC + GCSF Txt Txt Txt Hpt 6 TCH FEC Txt 6 FEC Taxol 5 0 8 7 0 6 506 (8) 50 (8) 76 (55) 7 (55) 65 (60) 6 (60) 050 (65) 068 (65) 056 (65) 00 (60) 995 (60) 59 (65) 5 (65) es Journées de la SFSPM, Strasbourg, novembre 00 79

J.P. Guastalla TABLEAUXV. Mise en parallèle des toxicités des différents essais : aménorrhée. Aménorrhée de plus de 6 mois durant la première année suivant la fin de la chimiothérapie selon la prise de tamoxifène : Âge(années) Total(%) PasdeTam( %) Tam+( %) <0 7/7 () /0 (0) /7 (57) 0, 0 97/5 (6) 9/8 (60) 68/0 (66) 0, 50 00/ (90) 5/57 (9) 7/75 (90) 50, 60 5/5 (98) 0/0 (00) / (98) Total 57/55 (8) 95/5 (76) 6/9 (8) Malades ayant récupéré des cycles réguliers à mois : Âge Récupérationdescyclesà mois <0 5, % 0 50 0,9 % >50, % Aménorrhée de mois ou plus : < 0 ans = 7 % ; entre 0, et 0 ans = 69 %. DONNÉESDEL ÉTUDE :Aménorrhée : 6 FAC = 5 % / 6 FEC = 7 % / = 6 % / FEC Taxotere = 68 %. NSABP B0 ; Taxotere 708 malades non ménopausées à l entrée dans l étude : remplissage de questionnaire. Dans cette étude, l aménorrhée est définie par l absence de cycle dans un mois. La durée de l aménorrhée est le cumul des mois où un cycle a manqué. Le taux d aménorrhée est corrélé à l âge des patientes et influencée par la prise de tamoxifène. Le taux d aménorrhée chez les femmes non ménopausées se situe entre 60 et 70 %. Ces données incluent les malades prenant du tamoxifène qui augmente le taux d aménorrhée. La durée de l aménorrhée est mal précisée. L aménorrhée ne préjuge pas du degré de suppression de la fonction ovarienne qui peut être partielle avec une sécrétion résiduelle d œstradiol, ce qui peut rendre inefficace l hormonothérapie avec un inhibiteur d aromatase. 80 TABLEAUXVI. Mise en parallèle des toxicités des différents essais : asthénie et neuropathies. Essai Chimiothérapie Asthénie(%) Neuropathies(%) FASG05 6 FEC00 USOnc975 TC 78 67 E99 Txl75 Txlhebdo80 Txt00 Txt5 (gr ) (gr ) (gr ) 9 (gr ) (gr ) 5 5 0 BCIRG0 6 FAC 77 9 5 GEICAM(N) 6 FAC + GCSF BCIRG05 (gr ) Txt (gr ) BCIRG06 Txt Txt Hpt 6 TCH PACS0 FEC Txt 6 FEC NSABPB8 Taxol 5 6 8 5 6 7 7 7 0,9,5 50 5 5 (gr ) 0 (gr ) 8 es Journées de la SFSPM, Strasbourg, novembre 00

Les dilemmes des traitements médicaux TABLEAUXVII. Mise en parallèle des toxicités des différents essais : toxicité cardiaque. ÉtudeBCIRG06 Toxicitégr T (,050) TH (,068) 6 TCH (,056) Décèscardiaque 0 0 0 Insuffisancecardiaquecongestive 7 BaisseFEV>0 % 0 8 9 Total 0 5 Dans l étude PACS0, la réduction de 6 à des cycles de FEC00 réduit significativement la toxicité cardiaque à 5 ans (évènements cardiaques déclarés =, % contre 0, % ; p = 0,0). Dans l étude BCIRG 0, on observe 0, % d insuffisance cardiaque clinique avec 6 FAC, et le même taux avec et respectivement 0,7 % d altération de la FEV contre,6 %. Dans l étude BCIRG06, l herceptine majore le risque d insuffisance cardiaque congestive chez les patientes ayant reçu de l adriamycine par rapport à celles n en ayant pas reçu dans le groupe 6 TCH. TABLEAU XVIII. Effets secondaires (incidence > 5 %) dans le groupe UK de l essai ZIPP (d après [0]). Contrôle n=7 Tamoxifène n=6 Goséréline n= Goséréline+ tamoxifène n=57 n % n % n % n % Vasodilatation 0 0 78 7 5 6 00 Prisedepoids 0 0 7 5 50 Fatigabilité 0 0 0 Céphalées 0 0 5 5 5 Douleurs 0 0 9 8 6 Nausées/vomissements 0 0 0 0 9 7 < Arthralgies 6 5 Troublesdel humeur < 0 8 6 6 6 Sueurs 0 0 5 7 5 5 Total (aumoinseffetsecondaire) 5 8 89 75 56 97 65 es Journées de la SFSPM, Strasbourg, novembre 00 8

J.P. Guastalla TABLEAU XIX. Comparaison au e mois de l activité sexuelle entre groupe Goséréline et groupe contrôle en l absence de chimiothérapie (). Item Moyennescores groupegoséréline n=(6%) Moyennescores groupecontrôle n=0(%) Désirsexuelaffectéenégativement,6 0,7 0,00 Désiraffectéenégativementparlamaladie,76,9 0,05 Désiraffectéenégativementparletraitement,8, 0,000 Fréquencedesrapportssexuels,, 0,0 Possibilitéd orgasme,67,0 0,005 Étreintesetbaisers(satisfaction),66,0 0,0 Rapportssatisfaisants,9,76 NS Nombrederapports,98,8 0,0 Craintedesrapportssexuels,0 0,0 0,0 Redoutequelepartenairecraignelesrapports 0,6 0, NS p TABLEAU XX. Effets secondaires observés dans l étude ABCSG (). G+Tam n=5(%) G+Tam+Zol n=9(%) G+Az n=5(%) G+Az+Zol n=50 Arthralgies 5 (,5) 65 (,5) (,7) 50 (,) < 0,00 Douleursosseuses 9 (0,8) (9,) 8 (8,) 85 (,) < 0,00 Fractures (0,) (0,) (0,) 0 0,9 Fatigue 70 (5,5) 8 (8,) 9 (0,5) 98 (,8) 0,08 Dépression,insomnies 70 (5,5) 7 (6,5) 97 (,) 80 (7,8) 0, Troublescognitifs 0 (0,9) (0,7) 9 (,0) 0,0 Nausées/vomissements (5,) 9 (6,5) (7,) 8 (0,7) 0,0 Vertiges (,9) 9 (,0) 7 (,5) 8 (,0) 0, Céphalées 59 (,) 59 (,) 6 (,9) 85 (8,9) 0,05 Neuropathie 7 (,8) (,9) (,) 9 (6,) 0,09 Crampesmusculaires 9 (,0) 8 (,8) (0,) (0,9) 0,0 Raideurmatinale (,) (,) (7,) 5 (7,8) < 0,00 Boufféesdechaleur 8 (6,) 7 (6,0) 5 (5,5) 5 (5,6) 0,96 Fièvre 9 (,0) (7,6) (,) 6 (0,) < 0,00 Hypertonie (,) 0 (,5) 0 (,) 5 (5,6) 0,5 Tachycardie (0,) 9 (,0) 5 (,) 0 (,) 0,07 Thromboses 0 0 0 (0,) 0,50 Œdèmes 9 (,0) 0 (,) (0,) (0,) 0,0 Réactioncutanée 9 (,) 5 (,) 8 (,0) 5 (,) 0,0 Lésionscutanées (5,) (7,) 6 (,5) 6 (5,8) 0, Troublesdevision 6 (8,0) 7 (6,0) (,9) 9 (6,) 0,9 Polypeutérin 5 (,) 0 (0,) (0,) 0,07 Parodontose (pasd ONM) 5 (,) (0,7) 0 6 (,) 0,05 p 8 es Journées de la SFSPM, Strasbourg, novembre 00