CAT devant une hypogammaglobulinémie Anne-Sophie Korganow Service d Immunologie Clinique et Médecine Interne Centre national de référence des maladies auto-immunes rares Centre de compétence pour les déficits immunitaires primitifs UPR 3572, IBMC, Strasbourg
«Vous avez dit Immunoglobulines?»
Age max IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 2 ans 1.94 8.42 0.22 3.00 0.19 0.85 0.005 0.78 4 ans 3.15 9.45 0.36 2.25 0.17 0.68 0.01 0.54 6 ans 3.06 9.45 0.60 3.45 0.10 1.22 0.02 1.12 8 ans 2.88 9.18 0.44 3.75 0.15 0.85 0.004 0.99 10 ans 4.32 10.20 0.72 4.30 0.13 0.85 0.02 0.93 12 ans 4.23 10.60 0.76 3.55 0.17 1.73 0.16 1.15 14 ans 3.42 11.50 1.00 1.55 0.28 1.25 0.04 1.36 18 ans 3.15 8.55 0.64 4.95 0.23 1.96 0.11 1.57 > 18 ans 3.41 10.3 2.07 6.59 0.21 1.45 0.013 1.03
Hémogramme Dosage pondéral des IgG sériques Dosage des sous classes d IgG (IgG1,2a, 2b, 3 et 4) Sérologies post-virales (CMV, EBV, herpès) Réponses aux Ag polysacharidiques (B seule) vaccins non conjugués (Prevenar*) Allohémaglutinines (Ac naturels contre les groupes sanguins A ou B Sérologies post-vaccinales (coopération T, B) vaccins anti-tétanique vaccins conjugués anti-haemophilus et pneumocoque réponse anti-diphtérie, anti-polio Phénotypage Lymphocytaire B et T
Phénotypage lymphocytaire B (200 éléments/mm3) CD19, CD20, CD5- CD27-, IgM+, IgD+ naives (65%) CD27-, IgM+, CD38++ transitionnelles (2%) CD27+, B mémoires (25%) CD138+, plasmocytes (2%) CD21low, CD38low,? Phénotypage Lymphocytaire T (1800 éléments/mm3) CD3, CD5, CD4 ou CD8 CD45RO T naifs CD45RA T mémoires CD25+ T activés CD95+ T exprimant Fas (activés ou préaptotiques) CD25+FoxP3+ ou CD127- T régulateurs
Système/cellules atteints Germes LB, anticorps bactéries pyogènes (otites, sinusites) bactéries encapsulées (S aureus, S pneumoniae, H influenzae) Cellules phagocytaires id Complément id + N meningitidis LT CD4+ LT CD8+ infections opportunistes (cf VIH) virus herpès virus NK
Hypogammaglobulinémie secondaire Mme U, née le 13,10,1942 est hospitalisée pour récidive de pleuro-pneumopathie infectieuse. Dans ses antécédents une épilepsie traitée et une hypogammaglobulinémie. NFP : 9000 leucocytes, 900 Lc 4,6 g/l d IgG, taux d IgA et d IgM normaux CRP 220 mg/l Hémoculture négative, ECBU : Klebsiella Pneumoniae + Citrobacter Freundii Lésions vésiculaire pelvienne : HSV Résolution du tableau clinique sous antibiotiques et perfusion de 40 g Ig. Instauration d une substitution au long cours.
Hypogammaglobulinémie secondaire D origine médicamenteuse Stéroides Immunosuppresseurs Anticonvulsivants Phenytoine (Dihydan*) Carbamazepine (Tegretol*) Levetiracetam (Keppra*) Acide valproique (Depakine*) Chlorpromazine (Largactil*) Zonisamide (Zonegran*) Anti-T Abs (CD3, CD52) Rituximab (Anti-CD20) Casulo et al,2012 Sulfalazine Sels d or
Hypogammaglobulinémie secondaire Mr F, né le 16,12,1932 est hospitalisé pour pneumopathie basale gauche. Importante splénomégalie NFP : 48000 leucocytes, 90% Lc, 58000 Plaq. MO : Megacaryocytes présents, 32% Lc CD19+ CD5+ FMC7- CD23+ lambda faible (score LLC 5) 3 g/l d IgG, taux d IgA normal et d IgM < 0,16 g/l CRP 200 mg/l Hémoculture négative Résolution du tableau clinique sous antibiotiques et perfusion de 30 g Ig. Instauration d une substitution au long cours. Instauration d un traitement par Chloraminophène par la suite
Lymphoproliférations LLC Myélomes Lymphomes Hypogammaglobulinémie Par répression tumorale LcB
Hypogammaglobulinémie et DIP Diagnostic d un DICV Mme S, née le 24,09,1982 est vue en consultation pour la première fois en juillet 2012. elle est fille unique. Elle présente des infections à répétition depuis l enfance, avec des otites, des surinfections bronchopulmonaires, des épisodes de gastroentérites, des angines, 3 épisodes de zona. NFP : 4210 leucocytes, 920 Lc 0,3 g/l d IgG, IgA < 0,26 g/l et IgM < 0,17 g/l Scanner TAP : adnopathies médiastinales (hyperplasie lymphoide) et splénomégalie examen médullaire normaux 433 Lc CD4+, absence de cellules B mémoires switchées, CD45RO 91,2% Pas d anticorps pour les sérologies virales testées et vaccinales Instauration d une substitution par Ig IV puis SC au long cours.
Les déficits lymphocytaires B, le DICV 20% de défauts génétiques individualisés IgG : 6,6-12,8 g/l IgA : 0,7-3,4 g/l IgM : 0,5-2,1 g/l CD19, CD21 CD20 BAFF-R TACI ICOS CTLA4 DICV : déficit immunitaire commun variable hypogammaglobulinémie IgG (inférieure à 5g/l) et IgA Absence d isohémaglutinines ou faible réponse vacinale Sans autre cause retrouvée, en particulier médicamenteuse Hors syndrome hyperigm Hors agammaglobulinemie Prévalence : 1/25000, 1 homme pour 1 femme
Maladie de Bruton Agammaglobulinémie, liée à un déficit de maturation des Lc B Touche classiquement les garçons Déficit en Btk Avec des manifestations infectieuses très précoces 1/50000 Syndrome HyperIgM Hypogammaglobulinémie IgG, liée à un déficit de switch des Lc B Hypergammaglobulinémie IgM associée Avec des manifestations infectieuses Possibles cytopénies autoimmunes Déficit en AID En CD40 Existence de formes hypomorphes
Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962 Anomalies de maturation des LB dans la moëlle : Plutot des DIP humoraux sévères de l enfant
Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
Infections seules (IO) Cytopénies autoi (AC) Entéropathies (CE) Lymphoproliférations (LP) Granulomatose
LOCID Déficit immunitaire mixte: DICV + inf opportuniste ou LTCD4+ bas 8,9% des patients Phénotype grave, comparable Associé plus souvent à une splénomégalie, une granulomatose, ou une atteinte gastro-intestinale Lymphome plus fréquents Consanguinité plus fréquente (29% / 8%) M.Malphette, Late-Onset Combined Immune Deficiency: A Subset of Common Variable Immunodeficiency with SevereT Cell Defect, CID 2009:49 (1 November)
Place de la neutropénie associée? (mémoire de R Mourot)
NOM TEGELINE PRIVIGEN OCTAGAM KIOVIG CLAIRYG GAMMAGARD PRIX 41,7 41,7 41,7 41,7 41,7 45 Forme LYO LIQ LIQ LIQ LIQ LYO Concentration 5% 10% 5%/10% 10% 5% 5% Stabilisant saccharose Nicotinamide L-isoleucine L-proline maltose glycine Glycine Mannitol Polysorbate 80 glucose Pureté : taux d IgG > 97% >96% >95% >98% >98% >95% IgA 17mg/g 0,83mg/g 2mg/g 1,4mg/g 0,44mg/g <0,04 Particularité Risque rénal ++ A éviter en cas de risque ou IR Déficit en IgA avec Ac anti-iga Demi vie: 30-35j
Substitution SC Même coût Même dose mais répartie par semaine 2 spécialités Hizentra* et Gammanorm* Indications des Ig : Les infections Effets secondaires : Réactions anaphylactiques (présence d Ac anti-iga) céphalées rash poussées hypertensives
Vaccinations- Recommandations Vaccins population générale: DTPolio, coqueluche, Hib, méningocoque C, VHB En plus: Grippe saisonnière, pneumocoque (shéma Prevenar-Pneumo 23 à 2 mois) Contre indication formelle: BCG, fièvre jaune
Cas clinique 1 Mr J, 43 ans est hospitalisé pour une dyspnée associée àune fièvre à 39,3º et une douleur dorsale. Il occupe un emploi administratif et ne présente pas d antécédents cardio vasculaires. A l interrogatoire vous retrouvez la notion d une expectoration rouille et des frissons depuis 48 heures. 1 Devant cette radiographie, quelles hypothèses vous semblent exactes? A pneumonie franche lobaire aiguë B infection à pneumocoque C légionellose D oedème aigu du poumon E infarctus sur embolie pulmonaire
Cas clinique 1 Mr J, 43 ans est hospitalisé pour une dyspnée associée àune fièvre à 39,3º et une douleur dorsale. Il occupe un emploi administratif et ne présente pas d antécédents cardio vasculaires. A l interrogatoire vous retrouvez la notion d une expectoration rouille et des frissons depuis 48 heures. 1 Devant cette radiographie, quelles hypothèses vous semblent exactes? A pneumonie franche lobaire aiguë B infection à pneumocoque C légionellose D oedème aigu du poumon E infarctus sur embolie pulmonaire
Cas clinique 1 A l interrogatoire, le patient rapporte trois épisodes de pneumopathie traités par antibiotiques depuis dix huit mois. Il a aussi présenté plusieurs épisodes de sinusite. La numération formule sanguine retrouve des GB à 15 000 /mm3 dont polynucléaires neutrophiles 12 000/mm3, avec une hémoglobine à 10,9 g/dl et un volume globulaire moyen normal. 2 Devant ce tableau, vous évoquez le(s) diagnostic(s) suivant(s) : A un terrain atopique B un déficit immunitaire C une tuberculose D une mucovicidose E une carence martiale
Cas clinique 1 A l interrogatoire, le patient rapporte trois épisodes de pneumopathie traités par antibiotiques depuis dix huit mois. Il a aussi présenté plusieurs épisodes de sinusite. La numération formule sanguine retrouve des GB à 15 000 /mm3 dont polynucléaires neutrophiles 12 000/mm3, avec une hémoglobine à 10,9 g/dl et un volume globulaire moyen normal. 2 Devant ce tableau, vous évoquez le(s) diagnostic(s) suivant(s) : A un terrain atopique B un déficit immunitaire C une tuberculose D une mucovicidose E une carence martiale
Cas clinique 1 3 Parmi les éléments suivants, lesquels sont évocateurs d un déficit immunitaire de l adulte? A trois épisodes de cystite par an B des dilatations des bronches C plus de deux mois de traitement antibiotique par an D une diarrhée chronique avec perte de poids E un épisode de pneumopathie survenu en été F l existence d un déficit immunitaire chez un parent D un asthme à début tardif
Cas clinique 1 3 Parmi les éléments suivants, lesquels sont évocateurs d un déficit immunitaire de l adulte? A trois épisodes de cystite par an B des dilatations des bronches C plus de deux mois de traitement antibiotique par an D une diarrhée chronique avec perte de poids E un épisode de pneumopathie survenu en été F l existence d un déficit immunitaire chez un parent D un asthme à début tardif
Cas clinique 1 Devant ces épisodes infectieux répétés, vous suspectez un déficit immunitaire. 4 Quels examens réalisez vous? A une électrophorèse des protéines. B un immunophénotypage lymphocytaire B et T C un dosage des sous classes d IgG D un dosage des IgG, M et A E une protéinurie de Bence Jones F des sérologies post vaccinales
Cas clinique 1 Vous évoquez un déficit immunitaire commun variable chez ce patient relativement jeune et vous attendez le bilan pour confirmer ce diagnostic. 5 Quels éléments pourraient conforter votre hypothèse? A une baisse des IgG en dessous de 5g/L B la présence d une protéinurie de Bence Jones C une sérologie anti tétanique négative D un test de Coombs positif E une élévation des IgM
Cas clinique 1 Vous évoquez un déficit immunitaire commun variable chez ce patient relativement jeune et vous attendez le bilan pour confirmer ce diagnostic. 5 Quels éléments pourraient conforter votre hypothèse? A une baisse des IgG en dessous de 5g/L B la présence d une protéinurie de Bence Jones C une sérologie anti tétanique négative D un test de Coombs positif (AHAI parfois associée) E une élévation des IgM
Cas clinique 1 6 Vous recevez le résultat suivant. Qu en pensez vous? A c est une immunoélectrophorèse des protéines sériques B il existe un syndrome inflammatoire C on note une hypogammaglobulinémie D il existe un pic monoclonal E il y a une hypoalbuminémie F le pic est supérieur à20 g/l G la VS est probablement normale Fraction g/l Normales (g/l) Albumine 39 30 48 Alpha 1 3,2 1,8 4,8 Alpha2 7,7 3,3 11 Beta 35 5,4 12,8 Gamma 4 6,6 17,6
Cas clinique 1 6 Vous recevez le résultat suivant. Qu en pensez vous? A c est une immunoélectrophorèse des protéines sériques (juste électrophorèse) B il existe un syndrome inflammatoire C on note une hypogammaglobulinémie D il existe un pic monoclonal E il y a une hypoalbuminémie F le pic est supérieur à20 g/l G la VS est probablement normale Fraction g/l Normales (g/l) Albumine 39 30 48 Alpha 1 3,2 1,8 4,8 Alpha2 7,7 3,3 11 Beta 35 5,4 12,8 Gamma 4 6,6 17,6
Merci pour votre attention Médecine Interne-Immunologie Clinique, NHC, Strasbourg