GRAALL 2013 LAL B Ph- Françoise Huguet, Mathilde Hunault, Thibaut Leguay Réunion Investigateurs Paris, 5 avril 2013
GRAALL 2013 : qu est ce qui change? Stratification du risque Schéma général Optimisation de la chimiothérapie Observance Nouvelles molécules Traitement du SNC Indications de greffe
GRAALL 2013 : qu est ce qui change? Stratification du risque Schéma général Optimisation de la chimiothérapie Observance Nouvelles molécules Traitement du SNC Indications de greffe
GRAALL 213 nouvelle stratification du risque HR1-B (50% des patients) Déletion de IKZF1 et/ou Obtention de la RC en 2 cures (induction et rattrapage) et/ou MRD1 dite «positive» ( 10-4) HR1-T (50% des pts, 65% si RAS-PTEN) Absence de mutation de NOTCH1 et/ou de FBXW7 et/ou Obtention de la RC en 2 cures (induction et rattrapage) et/ou MRD1 dite «positive» ( 10-4) HR2-B (40% des patients) Délétion de IKZF1 et/ou Obtention de la RC en 2 cures (induction et rattrapage) et/ou MRD2 dite «positive» ( 10-4) HR2-T (40% des pts, 50% si RAS-PTEN) Absence de mutation de NOTCH1 et/ou de FBXW7 et/ou Obtention de la RC en 2 cures (induction et rattrapage) et/ou MRD2 dite «positive» ( 10-4)
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GRAALL 2003/2005 protocols Prephase, Induction Consolidation 1 & 2 (if induction failure: IDA HD AraC salvage) Delayed Intensification Consolidation 3 * GRAALL 2005 R : Rituximab if CD20+ Randomized induction / CPM * PDN DNR-PDN-VCR HDAC HDMTX HDCPM CMP-ASP DXM VCR VP16 ASP ASP-6MP MTX IT IT (2) IT GCSF G-CSF GCSF GCSF Intensified intensification DNR-PDN-VCR HDAC HDMTX HDCPM CMP-ASP DXM VCR VP16 ASP ASP-6MP MTX IT (1) IT GCSF G-CSF GCSF GCSF * Allogeneic HSCT If high risk 2005 Modified risk definition CNS irradiation Maintenance (G CSF : lenograstim) Toxicity management * VCR-PDN (12 mo) MTX-6MP (24 mo) * MRD 1, 2, 3, 4
Objectifs du GRAALL 2013 Validation de la nouvelle stratification du risque chez les patients RS : schéma général de chimiothérapie conservé, optimisé Validation de nouveaux médicaments chez les patients HR1 BCP-ALL : Ac monoclonal T-ALL : nélarabine Greffe chez les patients HR2
GRAALL-2013 Ph-neg ALL 18-60y Induction Consolidation 1 (S1, S2, S3) 770 patients (500 BCP, 265 T) 700 patients MRD1 MRD2 250 patients T-ALL BCP-ALL 450 patients Good-risk (GR-T) High-risk 1 (HR1-T) High-risk (HR1-B) Good-risk (GR-B) ATRIALL arm up to 110 patients Mo Ab ALL arm? up to 200 patients Consolidation 2 (S4, S5, S6) Consolidation 2 (Bloc T4, T5, T6) Consolidation 2 (Bloc B4, B5, B6) Consolidation 2 (S4, S5, S6) HR2 Allogeneic SCT HR2 Late Intensification Late Intensification Late Intensification Late Intensification Consolidation 3 (S7, S8, S9) Consolidation 3 (Bloc T7, T8, T9) Consolidation 2 (Bloc B7, B8, B9) Consolidation 3 (S7, S8, S9) 2-year maintenance
GRAALL-2013 Maintenance 18-60y Maintenance T-ALL BCP-ALL Good-risk (GR) High-risk 1 (HR1) High-risk (HR1) Good-risk (GR) ATRIALL arm Mo Ab arm? FIRST YEAR 6-MP, MTX Monthly VCR-PDN T10, T11, T12 mo 1,3,5 B10, B11, B12?? mo 1,3,5 SECOND YEAR 6-MP, MTX
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Adaptation à l âge < 45 ans Pleines doses de chimiothérapie Allogreffe à conditionnement standard > 45 ans Doses réduites de stéroïdes, asparaginase, daunorubicine, methotrexate Allogreffe à conditionnement atténué
Médicaments anciens, nouvelles utilisations Asparaginase Suppression de l asparaginase en consolidation Détection des Ac Mesure de l activité Mathilde Hunault Prise en compte de toute réaction allergique clinique, absence de prémédication Switch Erwinase (puis GRASPA au besoin) en intensification
Médicaments anciens, nouvelles utilisations Methotrexate 5 g/m2 Asselin et al, Blood 2011 (POG 9404) LAL T + LL T LAL T SNC prophylaxie : 14 IT, pas de RT Stock et al, Cancer 2013 curatif : 12 IT + 24 Gys ou 12 IT + 15 Gys + greffe
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FRALLE 2000, 15 19y Centres adultes vs pédiatriques 1 EFS Pédiatrique Adulte 1 OS,8,8,6,4 Survie Cum.,6,4,2,2 0 p=.004 0 p=.02 0 1 2 3 4 5 6 7 Temps (années) 0 1 2 3 4 5 6 7 Temps Nicolas Boissel, Thomas Cluzeau
FRALLE 2000 BT Centres adultes Ados vs JA EFS OS 1 1,8,8,6,6,4,4,2,2 0 p=.02 0 p=.11 0 1 2 3 4 5 6 7 Temps (années) 15-19y ------ > 20-29y 0 1 2 3 4 5 6 7 Temps (années)
FRALLE 2000 BT Centres adultes Dose intensité en induction Tous Adolescents 15-19 ans Jeunes Adultes 20-29 ans Prednisone (mg/m2) 1260 [840-1420] 1260 [840-1420] 1260 [840-1260] p=.14 Vincristine (inj) 4 [2-4] 4 [2-4] 4 [3-4] p=.99 Daunorubicine (mg/m2) 160 [0-180] 125 [120-160] 160 [0-180] p=.10 Asparaginase (x10.000 UI/m2) 54 [0-80] 54 [0-80] 54[36-50] p=.93
Retard d administration des traitements N= A/JA 15-19 ans Adolescents 20-29 ans Jeunes Adultes p Diag- consolidation (jours) Diagnostic - IR1 (jours) Diagnostic - IR2 (jours) Diagnostic entretien (jours) 54/25 41 (+/-1) 37 (+/-2) 0.24 48/22 108 (+/-3) 102 (+/-2) 0.19 40/18 236 (+/-3) 227 (+/-5) 0.005 38/18 317 (+/-11) 292 (+/-4) 0.0002
Retard d administration des traitements
Stand by blocks En fin d induction AraC-VP16 0 à 2 hebdomadaires Attendre conditions optimales de réalisation des blocs de consolidation dans leur ordre non modifié
Observance Traitement d entretien Bhatia et al, JCO 2012 Variations pronostiques importantes pour modifications de RDI modestes (90-94% : hazard ratio 4) Facteurs de risque d inobservance - hispaniques (étude USA) - âge > 12 ans - famille monoparentale 6MP et MTX : le soir, sans produits laitiers de Lemos ML et al, J Oncol Pharm Pract. 2007 Dec;13(4):237-40. Interaction between mercaptopurine and milk (la xanthine oydase inactive 6MP) Schmiegelow K, J Pediatr Hematol Oncol. 1997 Mar-Apr;19(2):102-9. Impact of morning versus evening schedule for oral methotrexate and 6-mercaptopurine on relapse risk for children with acute lymphoblastic leukemia. Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO).
GRAALL 2013 : qu est ce qui change? Stratification du risque Schéma général Optimisation de la chimiothérapie Observance Nouvelles molécules Traitement du SNC Indications de greffe
Ac monoclonaux nom Trastuzumab (Herceptin R ) Epratuzumab Inotuzumab ozogamycin Moxetumomab pasedotox SAR3419 Blinatumomab (BiTE) Rituximab (Mabthera R ) GA101 Ocaratuzumab spécificité anti Her anti CD22 anti CD22 + chalichéamycine anti CD22 + toxine de pseudomonas anti CD19 + dérivé de la maytansinoide anti CD19+ anti CD3 anti CD20 anti CD20 humanisé anti CD20 humanisé, de forte affinité A ce jour, nous ne connaissons pas encore quel Ac sera utilisé
GRAALL 2013 : qu est ce qui change? Stratification du risque Schéma général Optimisation de la chimiothérapie Observance Nouvelles molécules Traitement du SNC Indications de greffe Sylvain Chantepie, Oumedaly Reman
GRAALL 2013 : qu est ce qui change? Stratification du risque Schéma général Optimisation de la chimiothérapie Observance Nouvelles molécules Traitement du SNC Indications de greffe Nathalie Dhedin, Anne Huynh