Devenir à moyen et long terme des enfants atteints d'une atrésie de. l'œsophage

Devenir à moyen et long terme des enfants atteints d'une atrésie de l'œsophage Frédéric Gottrand, Rony Sfeir, Caroline Thumerelle, Laurence Gottrand, Pierre Fayoux, Laurent Storme, Marie-Dominique Lamblin, David Seguy, Laurent Michaud. Centre de référence des affections congénitales et malformatives de l œsophage, Pôle enfant, Hôpital Jeanne de Flandre et Faculté de Médecine, Université de Lille 2, Lille. Auteur : Frédéric Gottrand Pôle enfant, Hôpital Jeanne de Flandre 2, avenue Oscar Lambret 59037 Lille cedex Tél : 03 20 44 61 26 Courriel : frederic.gottrand@chru-lille.fr Mots clés : atrésie de l œsophage, reflux gastro-oesophagien, laryngomalacie, scoliose, dysphagie, sténose oesophagienne Résumé : Si le pronostic initial de l atrésie de l œsophage est actuellement excellent avec plus de 95 % de survie, les complications à court et plus long terme sont fréquentes. Un reflux gastro-œsophagien est retrouvé chez 26 à 75 % des cas, qui peut être responsable d œsophagite peptique, de sténose anastomotique et d endobrachyœsophage, facteurs de 1

risque d adénocarcinome de l œsophage. Une dysphagie est fréquemment observée chez ces patients, parfois plusieurs années après la chirurgie, touchant jusqu à 45 % des enfants à l âge de cinq ans. Un retard de croissance est présent chez près d un tiers des enfants à l âge de cinq ans. Les complications ORL et respiratoires sont également très fréquentes mais ont tendance à s améliorer avec l âge. Une trachéomalacie est présente chez 75% des enfants à la naissance parfois responsable de complications graves (malaises/bradycardie). Les manifestations respiratoires sont dominées par la toux chronique, le wheezing et les infections respiratoires rapportées chez 29% des enfants suivis jusque l âge de 5 ans. Un syndrome restrictif, obstructif et une hyperactivité bronchique peuvent être observés, le plus souvent modérés. Une déformation de la cage thoracique est rapportée chez 20 % des patients, et une scoliose chez 10 % à 50% des patients. Toutes ces complications peuvent retentir sur la qualité de vie des patients qui est modérément diminuée par rapport à des témoins. La fréquence de ces complications à distance de l intervention initiale justifie un suivi systématique et multidisciplinaire jusqu à l âge adulte. Abstract: Most of the children operated for esophageal atresia will survive the neonatal period. However medium term and late complications are frequent in this population. Gastroesophageal reflux disease is observed in 26 to 75% of the cases which can be responsible for peptic œsophagitis, anastomotic stenosis and Barret esophagus that is a risk factor for adenocarcinoma of the esophagus. Dysphagia is frequently observed, sometimes several years after the surgery, touching up to 45 % of the children at the age of five years. Growth retardation is present to near a third of the children at the age of five years. ENT and respiratory complications are also very frequent but tend to improve with time. Tracheomalacia is found in 75 % of the children at birth, sometimes responsible for severe complications (malaise / bradycardia). Respiratory symptoms are dominated by chronic cough, wheezing and infections reported in 29 % of the children by the age of 5 years. Restrictive, obstructive syndromes and bronchial hyperactivity can be observed, but usually remain moderated. All these complications can influence the quality of life of the patients that is moderately impaired compared to healthy controls. The high frequency of late sequelae in EA justifies regular and multidisciplinary follow-up through adulthood. 2

L atrésie de l œsophage (AO) est une malformation rare touchant 1 naissance sur 2500 à 4000. Les données récentes du registre d épidémiologie Français montrent qu il naît chaque année dans notre pays 150 à 160 enfants présentant une atrésie de l œsophage. Si le pronostic à court terme est marqué par la présence éventuelle d une prématurité, de malformations associées (surtout cardiaques), la forme anatomique et la difficulté à l anastomose chirurgicale, la majorité des enfants présentant une AO vont grandir, la survie actuelle étant de plus de 90% [1]. Des complications surviennent cependant de façon fréquente à moyen et long cours [2] (Tableau 1). Devenir digestif La fréquence du reflux gastro-oesophagien (RGO) chez les enfants opérés d une atrésie de l œsophage est supérieure à celle observée dans la population générale. La prévalence du RGO dans cette population varie selon les études et le mode d exploration du RGO entre 26 et 70 % [3]. A la différence de la situation habituelle en pédiatrie où la prévalence du RGO diminue après l âge de la marche, le RGO a tendance à persister dans l atrésie de l œsophage. Dans une série relativement de 61 enfants opérés à la naissance d une AO, 39% d entre eux présentaient un RGO à l âge de 1 an à 44% à l âge de 10 ans ; 46% de ces enfants ont nécessité une intervention chirurgicale antireflux à l âge de 10 ans [4]. Les conséquences du RGO sont nombreuses (Tableau 2). L oesophagite peptique correspond à un état inflammatoire (aiguë ou chronique) de la muqueuse oesophagienne secondaire à l action corrosive des sécrétions gastriques et est observée dans 9 et 53 % des cas à distance de la période néonatale selon les études ; l endobrachyoesophage ou œsophage de Barrett (Figure 1) est une lésion muqueuse qui correspond au remplacement de la muqueuse malpighienne de l extrémité distale de l œsophage par de la muqueuse gastrique observé jusqu à 15% des patients [5] ou glandulaire de type intestinale observé plus rarement chez 1 à 2% des patients [6]. La métaplasie intestinale est un facteur de risque important de développer un adénocarcinome de l œsophage. De rares observations de carcinomes épidermoïdes au niveau de la cicatrice de l anastomose oesophagienne ont été rapportées, très à distance de l intervention [7]. A ce jour 6 observation de cancer de l œsophage (adénocarcinomes et carcinomes épidermoïdes) ont été rapportées dans la littérature chez des jeunes adultes opérés d une AO, sans qu il soit possible actuellement de confirmer un risque augmenté de cancer dans cette population [2, 8]. Le RGO favorise également la survenue d une sténose anastomotique (Figure 2), parfois récidivante et/ou très à distance de l intervention initiale. La fréquence de la sténose anastomotique varie selon les études de 8% à 49 % [9]. La manifestations clinique la plus typique est l impaction 3

alimentaire plus fréquemment observée chez l enfant plus grand qui a été diversifié et mange des morceaux. Ainsi l atrésie de l œsophage représente 25% des causes d impaction alimentaire chez l enfant [10]. Des dilatations oesophagiennes sont alors nécessaires et peuvent se réaliser à la bougie ou au ballonnet sous contrôle endoscopique [11]. Le nombre et la fréquence des dilatations dépendent du caractère serré ou non de la sténose, du délai et de l efficacité de la dilatation précédente. La perforation œsophagienne est la complication la plus grave de la dilatation instrumentale de l œsophage ; sa fréquence varie de 1 à 2% des dilatations. Le syndrome hémorragique par lésion de la muqueuse œsophagienne est fréquent et généralement d évolution favorable. Une bactériémie est fréquemment notée au décours des séances de dilatation et justifie une antibioprophylaxie chez les patients à risque d endocardite. Quel que soit le mode de dilatation réalisée, une surveillance de l enfant en milieu hospitalier pour une durée de 24 heures suivant la dilatation est indispensable. La récidive de la sténose oesophagienne après dilatation est fréquemment observée. Plusieurs techniques ont été proposées afin d éviter la récidive de la sténose après dilatation, mais elles ne sont pas réalisées de façon courante chez l enfant, qu il s agisse de la mise en place de prothèse œsophagienne ou stent, d infiltration de corticoïdes au sein de la lésion ou de tamponnement de mitomycine C. Ce dernier traitement semble très prometteur dans cette population [11-12]. A coté de la ph-métrie (uni ou multicanal) qui reste l examen de référence pour l exploration du RGO acide, l impédancemétrie oesophagienne qui lui est couplée- est une technique récente permettant le diagnostic de tous les épisodes de RGO non acide associés [13]. L impédancemétrie est une technique basée sur l étude des variations de conductivité des milieux. Elle mesure l impédance entre les cellules oesophagiennes ; le passage d un volume de substances dans l œsophage fait descendre l impédance entre les cellules, le passage de l air augmente l impédance. A ce jour, l impédancemétrie reste cependant une technique de recherche clinique. Il a été récemment montré que les épisodes de reflux étaient plus fréquents et plus longs chez les enfants présentant une AO par comparaison à des enfants contrôles et que la majorité des épisodes de reflux dans l AO étaient non acides [14]. La manométrie oesophagienne étudie le péristaltisme oesophagien, c'est-à-dire la motricité de l œsophage, ainsi que le tonus et les relaxations des sphincters inférieur et supérieur de l œsophage. Des anomalies de la motricité oesophagienne, mais également du tonus et de la relaxation sont observées chez la majorité des patients opérés à la naissance d une AO, même en l absence de symptôme digestif. Les anomalies de la motricité observées pourraient dépendre de facteurs intrinsèques liés à la pathologie congénitale développement incomplet ou anormal des structures neuromusculaires 4

de la paroi oesophagienne (des anomalies du plexus d Auerbach ont été observés au niveau de l œsophage et de l estomac chez les patients opérés d une atrésie de l œsophage) et/ou être une conséquence de la réparation chirurgicale, avec des lésions du nerf vague au décours de la dissection et la mobilisation de l œsophage. Il existe constamment une zone localisée au niveau de l anastomose, siège d un apéristaltisme, plus ou moins étendue, [15] qui pourrait être à l origine ou être un facteur favorisant des épisodes de dysphagie observés chez ces patients parfois plusieurs années après la chirurgie les épisodes de dysphagie touchant dans certaines séries jusqu à 45% des enfants à l âge de 5 ans [16]. La manométrie haute résolution est une nouvelle technique, moins invasive et qui permet une analyse plus facile et fine des troubles de la motricité oesophagienne [17] ; elle se développe actuellement et les premières images de profils d AO commencent à être disponibles. La fréquence du RGO est telle que la plupart des équipes proposent un traitement médical antireflux (le plus souvent antisécrétoire) systématique et prolongé. Ainsi dans un travail récent portant sur les enfants qui recevaient des inhibiteurs de la pompe à protons de façon très prolongée (en moyenne 3 ans, avec un maximum de 11 ans) l atrésie de l œsophage représentaient 15% des indications [18]. Quand le RGO est sévère, compliqué, en particulier de manifestations respiratoires, et/ou prolongé une intervention antireflux (le plus souvent par valve de Nissen) est nécessaire et pourrait protéger le patient du risque d adénocarcinome [19]. Rarement des interventions de déconnexion gastrique sont nécessaires quand le RGO n est pas contrôlable chirurgicalement ou que l intervention de Nissen n est pas possible [20]. Parfois quand la réparation chirurgicale initiale de l atrésie oesophagienne n est pas possible (forme à très grand défect) ou que le résultat fonctionnel est mauvais (dysphagie complète) un remplacement oesophagien par oesophagoplastie ou transposition gastrique est nécessaire [21]. Ce type d intervention porte sa morbidité propre et les résultats à distance sur la croissance, la nutrition, l état respiratoire restent médiocres. Le recours à ce type d intervention doit être évité au maximum et ses indications soigneusement pesées. Devenir nutritionnel Même si les progrès récents, à la fois sur le plan des techniques chirurgicales, de la réanimation néonatale et du soutien nutritionnel ont permis une réduction importante de la dénutrition et des séquelles sur la croissance et la puberté, un retard de croissance reste présent chez près d un tiers des enfants à l âge de 5 ans [16]. Les facteurs de dénutrition identifiés sont les formes chirurgicales à grand défect, les troubles de motricité et la 5

dysphagie, les formes d atrésie de l oesophage associées des cardiopathies ou des anomalies chromosomiques, le RGO, les sténoses oesophagiennes, les remplacements oesophagiens. Une attention particulière sur l état nutritionnel et la croissance sont nécessaires, en particulier au moment des pics de croissance (4 premières années de vie, période pubertaire). Quand un support nutritionnel est nécessaire, après échec de toutes les techniques conservatrices (traitement du RGO, rééducation orthophonique, enrichissement de l alimentation, compléments énergétique) ; la nutrition entérale, idéalement par gastrostomie est la technique de choix. Elle est efficace, facile à poursuivre à domicile et le plus souvent bien tolérée [22]. Devenir ORL et respiratoire Les manifestations respiratoires sont particulièrement fréquentes, notamment dans les premières années, l AO touchant également les voies aériennes [23]. La morbidité respiratoire diminue avec l âge, à l inverse des manifestations digestives qui persistent habituellement suggérant l absence de relation directe entre les complications respiratoires et digestives [23]. En dehors des malformations associées, cardiaques notamment, leur pathogénie met en cause divers facteurs, congénitaux ou acquis, qui s intriquent. Le RGO, les troubles de la motricité oesophagienne, la sténose anastomotique de l œsophage sont d importants facteurs de risque, en favorisant l inhalation, et en aggravant la trachéomalacie. Les anomalies trachéobronchiques touchent le cartilage et l innervation [23]. La trachéomalacie est définie comme un collapsus localisé ou généralisé de la lumière responsable d une obstruction trachéale et est considérée comme pathologique quand l obstruction excède 50% de la lumière. Une trachéomalacie est présente chez 75% des patients avec AO et fistule oesotrachéale, mais une trachéomalacie sévère responsable de signes de malaise grave et bradycardie dans seulement 15 à 33% des enfants [24]. Elle est classiquement intégrée au syndrome malformatif dans la mesure où on constate des anomalies de la structure trachéale (en forme de «U» plutôt qu en «C»), avec une augmentation de la membrane postérieure au détriment des cartilages [25]. Elle peut être localisée au niveau et au dessus de la fistule ou plus étendue. Elle a comme conséquence la stase des sécrétions et favorise donc les épisodes infectieux broncho-pulmonaires. Elle est aggravée par le RGO les fausses routes, la distension sus anastomotique de l œsophage (compression postérieure), ou encore les rapports vasculaires (compression antérieure par l aorte ou le tronc artériel brachiocéphalique). Elle a tendance à s améliorer avec le temps et le traitement des facteurs associés comme le RGO. Dans les formes sévères, qui se traduisent par des manifestations 6

respiratoires graves, parfois des malaises, la pose d une prothèse (stent) ou plus souvent un traitement chirurgical (aortopéxie, fundoplication) peut être nécessaire [24-26]. Après la chirurgie, il persiste un trajet fistulaire borgne, également source d infection, notamment dans les premières années. La fistule oesotrachéale récidive rarement, habituellement au cours des 2 à 18 mois après la chirurgie réparatrice initiale. Si Kovesi et al rapportent une récidive dans 9% des cas, cette fréquence est aujourd hui moindre en raison des progrès de la chirurgie [25]. Cette récidive s observe plus fréquemment en cas de lâchage de la suture initiale, d anastomose sous tension, ou de sténose congénitale associée. Elle se manifeste par une toux, des fausses routes, voire des accès de cyanose au cours des repas, des pneumopathies à répétition ou un foyer pulmonaire chronique [25]. Un nouveau traitement chirurgical est dans ce cas nécessaire ; l injection de glue par voie bronchoscopique a aussi été proposée [27]. D autres mécanismes pourraient participer aux manifestations respiratoires. Cozzi et al ont rapportés les observations de 15 nourrissons (8 prématurés) présentant une forme sévère d AO, à grand défect, empêchant une réparation complète d emblée, et des manifestations graves (blockpnées, malaises graves). Ils ont souligné le rôle de la glossoptose, mais aussi d anomalies du contrôle ventilatoire associées à des manifestations de dysautonomie, telles que celles rencontrées dans le syndrome de Pierre Robin [28]. Enfin, Ates et al, dans un travail expérimental sur modèle animal, ont montré l effet délétère du liquide amniotique sur la muqueuse trachéale exposée pendant la grossesse à partir de la fistule oesotrachéale (remaniement de la muqueuse, altération des cils, infiltrat inflammatoire) [29]. Les manifestations respiratoires sont décrites à tout âge de la vie [23, 25, 30]. Dans une étude Finlandaise, 41% des adolescents âgés en moyenne de 14 ans présentaient des symptômes respiratoires (22% considérés comme asthmatiques) [31]. Les mêmes auteurs ont récemment évalué une cohorte de 101 adultes âgés en moyenne de 36 ans et qui présentaient significativement plus de symptômes respiratoires, d infection, d asthme et d allergie que des adultes contrôles, associés à une moins bonne qualité de vie associées aux symptômes respiratoires [32]. Les manifestations respiratoires peuvent être précoces et sévères, incluant les pneumopathies d inhalation, les blockpnées, voire les arrêts respiratoires [26, 28]. Leur fréquence et leur gravité diminuent avec le temps. Les infections respiratoires restent fréquentes dans les premières années de vie, rapportées chez 29% des enfants suivis jusque l âge de 5 ans [16]. Elles touchent plus particulièrement les lobes inférieurs et le lobe moyen. 7

Favorisées par le RGO et l inhalation, elles peuvent justifier par leur fréquence et leur gravité un traitement chirurgical anti-reflux. Elles se compliquent rarement de dilatations des bronches. La toux chronique ou récidivante, favorisée par les épisodes infectieux, est également fréquente et persistante. De tonalité rauque, elle évoque la dyskinésie trachéale associée à la trachéomalacie. Dans une série lilloise, réunissant 35 des 109 patients opérés entre 1983 et 1993, âgés de 5 à 16 ans au moment du recueil (médiane : 11,5 ans), 94% avaient présenté des bronchites ou pneumopathies récidivantes, et 57 % une infection basse dans l année précédente. La toux rauque était présente chez 83% d entre eux [33]. Des manifestations sont encore observées à l âge adulte [32]. Dans la série ancienne de Chetcuti,et al, 24 % des 125 adultes (âge moyen : 25 ans) avaient consulté dans l année précédente pour manifestations respiratoires [30]. A terme les séquelles respiratoires de l AO pourraient constituer un terrain à risque de bronchopathie chronique obstructive, notamment chez les patients présentant des anomalies de la fonction respiratoire [25]. La fonction respiratoire est le plus souvent dans les limites de la normale. Toutefois, un syndrome restrictif est retrouvé chez 20 à 49% des patients, favorisé par les antécédents de thoracotomie, la scoliose, et les antécédents infectieux [31-32]. Le syndrome obstructif est également décrit avec des fréquences variables, 12 à 54 % [25, 31-32]. Dans la série lilloise, le syndrome restrictif (CPT< 80%) était observé chez 17% des patients, le syndrome obstructif chez 31% (VEMS/CVL <0,8) [33]. On observe surtout un aspect particulier et persistant avec la croissance de la boucle débit volume («cassure» en début d expiration) traduisant la dyskinésie trachéale (Figure 3). La réactivité bronchique a été étudiée dans quelques séries, retrouvée dans 22 à 63% des cas [31], avec toutefois des tests et une définition variant d une série à l autre, et l absence de précision sur l atopie et donc sur un éventuel asthme associé, retrouvé chez 15% des adultes Finlandais [32]. L insuffisance respiratoire chronique est exceptionnelle. Enfin, on manque de données sur la tolérance à l effort de ces patients. Devenir orthopédique Une déformation de la cage thoracique est rapportée chez 20 % des patients, et une scoliose chez 10 % à 50% des patients [2, 25]. La déformation thoracique n a pas de conséquence sur la fonction ventilatoire, mais uniquement esthétique. La scoliose est d autant plus fréquente qu il existe des anomalies vertébrales, que le patient a subi une thoracotomie, une résection de côtes ou des muscles dorsaux [2]. Le risque de scoliose est 13 fois supérieur dans la 8

population d AO par rapport à la population générale et est associée dans près de 50% à des anomalies vertébrales [34]. La scoliose peut être associée à des anomalies de la fonction ventilatoire. La scoliose nécessite rarement une correction chirurgicale, d autant plus qu elle s associe à des anomalies vertébrales [2]. Le choix de l abord chirurgical lors de la réparation initiale de l atrésie de l œsophage (thoracoscopie, voie axillaire) est important pour la prévention de cette complication et notamment la thoracotomie sans section musculaire (saved muscle thoracotomy) qui actuellement doit être de rigueur pour la majorité des équipes [35]. Les séries les plus récentes ne retrouvent pratiquement plus de scoliose liée à la thoracotomie [36]. Qualité de vie, transition à l âge adulte La nécessité d organiser la transition à l âge adulte des affections chroniques de début dans l enfance, est de reconnaissance récente [37]. Ceci est particulièrement vrai dans l AO où les progrès des dernières décennies font que la majorité des enfants opérés à la naissance d une AO deviendront des adultes, et que l idée initiale de «guérison» une fois l anastomose chirurgicale réalisée est maintenant abandonnée par la plupart des équipes, qui reconnaissent la morbidité à distance de la période néonatale et la nécessité d un suivi prolongé. L âge idéal et les modalités de cette transition nécessitent une collaboration étroite entre équipes pédiatriques et de médecins d adulte acceptant de prendre en charge ces jeunes adultes présentant une affection qu ils connaissent peu au départ. Cette transition à l âge adulte semble se passer habituellement bien dans l atrésie de l œsophage par rapport à d autres affections telles l insuffisance rénale terminale ou le cancer [37]. Quelques études ont évalué la qualité de vie chez des jeunes adultes présentant une AO [38-39]. Dans la première étude utilisant un questionnaire générique, la qualité de vie n était pas différente de celle d une population adulte témoin, et l existence d anomalie congénitale associée n influençait pas la qualité de vie [38]. Par contre, 1/3 des patients rapportait dans des questions ouvertes que l atrésie de l œsophage avait une influence négative sur leur qualité de vie [38]. Des symptômes digestifs, en particulier une dysphagie était rapportée chez 23% des patients. Une autre étude chez 138 patients âgés de 38 ans en moyenne, utilisait des questionnaires de qualité de vie spécifique pour les symptômes digestifs et respiratoires [39]. Aucune différence dans les scores digestifs n était notée par rapport à une population témoin. Les patients opérés à la naissance d une AO avaient significativement plus souvent des régurgitations (17%) et une dysphagie (10%) que la population témoin. Des mauvais scores de qualité de vie relatifs 9

aux symptômes respiratoires étaient retrouvés chez 8% des patients présentant une AO, contre 2% des patients témoins (p<0.05) [39]. Parmi les 19 patients présentant une AO et une mauvaise qualité de vie (15% des patients), 42% avaient une malformation associée et 58% une autre affection acquise associée [39]. Dans notre expérience de 63 adolescents étudiés en moyenne à l âge de 13 ans le score de qualité de vie était bon mais significativement inférieur à des contrôles (80 vs 84/100, P <.05) et plus bas chez les enfants présentant une malformation cardiaque ou des symptômes respiratoires. Conclusion Même si le pronostic actuel de l AO est bon dans l ensemble, la fréquence des complications (digestive, ORL, respiratoire, nutritionnelle, orthopédique) à distance de l intervention initiale, et la nécessité d une surveillance des lésions œsophagiennes secondaires au RGO et à l AO, justifie qu un suivi systématique et multidisciplinaire soit proposé à tout patient opéré à la naissance d une AO. 10

Tableau 1 : Fréquence des principales complications observées dans l AO à distance de la chirurgie initiale Type complications de Manifestations Fréquence Age Digestive - RGO - 26-70% - 1-10 ans - Oesophagite peptique - 9-53% - 1-15 ans - Métaplasie gastrique - 15-20% - adolescence, adulte - Métaplasie intestinale - 1-2% - adolescence, adulte - Dysphagie - 45% - 5 ans Nutritionnelle - Retard croissance, dénutrition - 30% - 5 ans ORL/Respiratoire - Trachéomalacie - 75% - < 2 ans - Blockpnée-malaise - rare - < 1an - Récidive fistule - < 10% - < 18 mois - Infections respiratoires - 30% - 5 ans - Toux, bronchopathies - 25-50% - 2/3 avant 5 ans, possible chez adulte Orthopédique - Déformation thoracique - 20% - 5-10 ans - Scoliose - 10-20% - enfance-adulte Tableau 2 : Conséquences du reflux gastro-oesophagien dans l atrésie de l œsophage Court terme - Aggravation de la laryngomalacie - Sténose précoce de l anastomose - Oesophagite peptique - Aggravation des troubles de l oralité 11

Moyen terme - Sténose anastomotique récidivante - Hyperactivité bronchique Long terme - Oesophage de Barrett - Adénocarinome de l œsophage 12

Figure 1 : Aspect endoscopique d un endobrachyoesophage (les flèches marquent la jonction entre la muqueuse oesophagienne rose pâle et l endobrachyoesophage rose saumon) Figure 2 : Sténose anastomotique de l œsophage avant dilatation œsophagienne. 13

Figure 3 : Aspect typique de la boucle débit volume (en bleu) évoquant une dyskinésie trachéale. 14

Références 1. Goyal A, Jones MO, Couriel JM, Losty PD. Oesophageal atresia and tracheooesophageal fistula. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2006 Sep;91(5):F381-4. 2. Sistonen SJ, Pakarinen MP, Rintala RJ. Long-term results of esophageal atresia: Helsinki experience and review of literature. Pediatr Surg Int. 2011 Nov;27(11):1141-9. 3. Morabito A, Plummer NT, Bianchi A. Clinically significant gastro-oesophageal reflux following oesophageal flap repair for oesophageal atresia and tracheo-oesophageal fistula. Pediatr Surg Int. 2006 Mar;22(3):240-2. 4. Koivusalo A, Pakarinen MP, Rintala RJ. The cumulative incidence of significant gastrooesophageal reflux in patients with oesophageal atresia with a distal fistula--a systematic clinical, ph-metric, and endoscopic follow-up study. J Pediatr Surg. 2007 Feb;42(2):370-4. 5. Burjonrappa SC, Youssef S, St-Vil D. What is the incidence of Barrett's and gastric metaplasia in esophageal atresia/tracheoesophageal fistula (EA/TEF) patients? Eur J Pediatr Surg. 2011 Jan;21(1):25-9. 6. Deurloo JA, Ekkelkamp S, Taminiau JA, et al. Esophagitis and Barrett esophagus after correction of esophageal atresia. J Pediatr Surg. 2005 Aug;40(8):1227-31. 7. Pultrum BB, Bijleveld CM, de Langen ZJ, Plukker JT. Development of an adenocarcinoma of the esophagus 22 years after primary repair of a congenital atresia. J Pediatr Surg. 2005 Dec;40(12):e1-4. 8. Oddsberg J, Lu Y, Lagergren J. Aspects of esophageal atresia in a population-based setting: incidence, mortality, and cancer risk. Pediatr Surg Int. 2011 Oct 22. 9. Michaud L, Guimber D, Sfeir R, et al. [Anastomotic stenosis after surgical treatment of esophageal atresia: frequency, risk factors and effectiveness of esophageal dilatations]. Arch Pediatr. 2001 Mar;8(3):268-74. 10. Diniz LO, Towbin AJ. Causes of Esophageal Food Bolus Impaction in the Pediatric Population. Dig Dis Sci. 2011 Sep 23. 11. Michaud L, Gottrand F. Anastomotic strictures: conservative treatment. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011 May;52 Suppl 1:S18-9. 12. Uhlen S, Fayoux P, Vachin F, et al. Mitomycin C: an alternative conservative treatment for refractory esophageal stricture in children? Endoscopy. 2006 Apr;38(4):404-7. 13. Mattioli G, Pini-Prato A, Gentilino V, et al. Esophageal impedance/ph monitoring in pediatric patients: preliminary experience with 50 cases. Dig Dis Sci. 2006 Dec;51(12):2341-7. 14. Catalano P, Di Pace MR, Caruso AM, Casuccio A, De Grazia E. Gastroesophageal reflux in young children treated for esophageal atresia: evaluation with ph-multichannel intraluminal impedance. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011 Jun;52(6):686-90. 15. Cimador M, Carta M, Di Pace MR, et al. Primary repair in esophageal atresia. The results of long term follow-up. Minerva Pediatr. 2006 Feb;58(1):9-13. 16. Little DC, Rescorla FJ, Grosfeld JL, et al. Long-term analysis of children with esophageal atresia and tracheoesophageal fistula. J Pediatr Surg. 2003 Jun;38(6):852-6. 17. Fox M, Hebbard G, Janiak P, et al. High-resolution manometry predicts the success of oesophageal bolus transport and identifies clinically important abnormalities not detected by conventional manometry. Neurogastroenterol Motil. 2004 Oct;16(5):533-42. 18. Hassall E, Kerr W, El-Serag HB. Characteristics of children receiving proton pump inhibitors continuously for up to 11 years duration. J Pediatr. 2007 Mar;150(3):262-7, 7 e1. 15

19. de Lagausie P. GER in oesophageal atresia: surgical options. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011 May;52 Suppl 1:S27-8. 20. Lall A, Morabito A, Bianchi A. "Total Gastric Dissociation (TGD)" in difficult clinical situations. Eur J Pediatr Surg. 2006 Dec;16(6):396-8. 21. Tannuri U, Maksoud-Filho JG, Tannuri AC, Andrade W, Maksoud JG. Which is better for esophageal substitution in children, esophagocoloplasty or gastric transposition? A 27- year experience of a single center. J Pediatr Surg. 2007 Mar;42(3):500-4. 22. Daveluy W, Guimber D, Mention K, et al. Home enteral nutrition in children: an 11- year experience with 416 patients. Clin Nutr. 2005 Feb;24(1):48-54. 23. Delacourt C, de Blic J. Pulmonary outcome of esophageal atresia. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011 May;52 Suppl 1:S31-2. 24. Fayoux P, Sfeir R. Management of severe tracheomalacia. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011 May;52 Suppl 1:S33-4. 25. Kovesi T, Rubin S. Long-term complications of congenital esophageal atresia and/or tracheoesophageal fistula. Chest. 2004 Sep;126(3):915-25. 26. Nasr A, Ein SH, Gerstle JT. Infants with repaired esophageal atresia and distal tracheoesophageal fistula with severe respiratory distress: is it tracheomalacia, reflux, or both? J Pediatr Surg. 2005 Jun;40(6):901-3. 27. Gutierrez San Roman C, Barrios JE, Lluna J, et al. Long-term assessment of the treatment of recurrent tracheoesophageal fistula with fibrin glue associated with diathermy. J Pediatr Surg. 2006 Nov;41(11):1870-3. 28. Cozzi DA, Zani A, Conforti A, et al. Pathogenesis of apparent life-threatening events in infants with esophageal atresia. Pediatr Pulmonol. 2006 May;41(5):488-93. 29. Ates O, Hakguder G, Olguner M, Ozer E, Akgur FM. The etiology of tracheal mucosal injury in proximal esophageal atresia plus distal tracheoesophageal fistula: an animal study. Pediatr Pulmonol. 2006 Nov;41(11):1049-52. 30. Chetcuti P, Phelan PD. Respiratory morbidity after repair of oesophageal atresia and tracheo-oesophageal fistula. Arch Dis Child. 1993 Feb;68(2):167-70. 31. Malmstrom K, Lohi J, Lindahl H, et al. Longitudinal follow-up of bronchial inflammation, respiratory symptoms, and pulmonary function in adolescents after repair of esophageal atresia with tracheoesophageal fistula. J Pediatr. 2008 Sep;153(3):396-401. 32. Sistonen S, Malmberg P, Malmstrom K, et al. Repaired oesophageal atresia: respiratory morbidity and pulmonary function in adults. Eur Respir J. 2010 Nov;36(5):1106-12. 33. Dumonceaux A SC, Cixous E, Sfeir R, Methlin CM, Ricoboni M, Matran R, Deschildre A. Pulmonary status in children with repaired oesophageal atresia. Pediatr Pulmonol 2001;26(suppl 23):185. 34. Sistonen SJ, Helenius I, Peltonen J, et al. Natural history of spinal anomalies and scoliosis associated with esophageal atresia. Pediatrics. 2009 Dec;124(6):e1198-204. 35. Kalman A, Verebely T. The use of axillary skin crease incision for thoracotomies of neonates and children. Eur J Pediatr Surg. 2002 Aug;12(4):226-9. 36. Burford JM, Dassinger MS, Copeland DR, Keller JE, Smith SD. Repair of esophageal atresia with tracheoesophageal fistula via thoracotomy: a contemporary series. Am J Surg. 2011 Aug;202(2):203-6. 37. Stam H, Hartman EE, Deurloo JA, Groothoff J, Grootenhuis MA. Young adult patients with a history of pediatric disease: impact on course of life and transition into adulthood. J Adolesc Health. 2006 Jul;39(1):4-13. 38. Deurloo JA, Ekkelkamp S, Hartman EE, Sprangers MA, Aronson DC. Quality of life in adult survivors of correction of esophageal atresia. Arch Surg. 2005 Oct;140(10):976-80. 16

39. Koivusalo A, Pakarinen MP, Turunen P, et al. Health-related quality of life in adult patients with esophageal atresia--a questionnaire study. J Pediatr Surg. 2005 Feb;40(2):307-12. 17