Thérapeutique Nouveautés dans la sclérose en plaques de forme rémittente Ce qu il faut savoir des médicaments par voie orale n Dans cet article nous nous focaliserons sur les deux nouvelles molécules par voie orale disponibles en première ligne, compte tenu de leur mise à disposition récente pour les neurologues. Jérôme de Sèze* La sclérose en plaques (SEP) a probablement été durant les 15 dernières années la pathologie neurologique qui a le plus bénéficié d avancées thérapeutiques. L année 2007 a été marquée par l arrivée d un traitement très efficace, le natalizumab (Tysabri ), réservé aux SEP actives. L année 2012 a connu l arrivée de la première molécule par voie orale, elle aussi réservée aux SEP actives. Ces trois dernières années ont été l occasion de la publication de résultats d études de grande ampleur, concernant notamment des médicaments ayant des nouvelles cibles et des traitements par voie orale. Ainsi, plusieurs traitements per os ont été testés avec succès et deux d entre eux viennent d être commercialisés dans la SEP rémittente (tériflunomide, Aubagio et diméthyl fumarate, Tecfidera ). Cela offre pour la première fois aux neurologues la possibilité de traiter en première ligne par voie orale des SEP qui ne relèvent pas de Gilenya. * Clinique neurologique, CHRU de Strasbourg Plusieurs études portant sur des molécules immunosuppressives ont été également récemment rapportées (alemtuzumab et daclizumab) et une troisième molécule (ocrelizumab) est bien avancée dans son développement, les résultats des études de phase III étant attendus en 2015. Les nouvelles formes orales Le tériflunomide (Aubagio ) Le tériflunomide est un dérivé du léflunomide (Arava ) utilisé depuis plus de 10 ans dans la polyarthrite rhumatoïde. La posologie proposée en France est de 14 mg une fois par jour. Efficacité Au cours de deux études randomisées versus placebo, TOWER et TEMSO, Aubagio a démontré son efficacité sur le taux annualisé de poussées (36,3 % et 31,5 %), sur la progression du handicap à 2 ans et sur l apparition de nouvelles lésions en imagerie. L étude TOPIC a également montré une supériorité d Aubagio par rapport à un placebo dans la diminution du risque de survenue d une SEP cliniquement définie ou définie selon les critères de McDonald 2005 (nouvelles lésions et/ou nouvelle poussée) de respectivement 43 % et 35 %. Une étude comparative à Rebif 44 µg trois fois par semaine en sous-cutané, TENERE, n a pas réussi à montrer de supériorité d efficacité sur les paramètres cliniques, mais la satisfaction globale des patients était meilleure sous Aubagio. Tolérance Les effets secondaires attendus à l introduction du traitement sont rares. Ils sont à la fois cliniques et biologiques. Sur le plan clinique, des troubles digestifs ont été observés dans 15 à 20 % des cas. Ils sont le plus souvent réversibles sans arrêt de traitement. Une très discrète élévation de la pression artérielle (0,3 mmhg d augmentation de systolique en moyenne) et une diminution de la densité capillaire (13 % dont 1 % a nécessité l arrêt du traitement) ont également été rapportés. Les effets biologiques sont peu fréquents et réversibles, justifiant simplement une surveillance régulière des transaminases et de la numération formule sanguine. Dans l étude TENERE, la fré- 60 Neurologies Février 2015 vol. 18 numéro 175

Nouveautés dans la sclérose en plaques de forme rémittente quence des anomalies hépatiques était d ailleurs plus importante avec Rebif qu avec Aubagio. La grossesse est contre-indiquée sous Aubagio en raison d une tératogénicité observée chez l animal. Les données chez la femme, que ce soit avec le léflunomide ou le tériflunomide, sont rassurantes, avec une absence de malformations notables ou d augmentation des cas de fausses couches. Cependant, dans le cadre du plan de gestion de risque (PGR), va se mettre en place une étude post-amm comportant un registre de grossesse, dont les déclarations incitatives sont d autant plus importantes que le laboratoire mettra à disposition des prescripteurs la possibilité d un dosage plasmatique centralisé de la molécule encadrant une procédure d élimination rapide du produit, si nécessaire, par cholestyramine pendant 10 jours. Le diméthyl fumarate (Tecfidera ) Le diméthyl fumarate est un dérivé du fumarate, utilisé dans le psoriasis. La posologie recommandée est de 2 gélules par jour de 240 mg. Efficacité Dans deux études, DEFINE et CONFIRM, Tecfidera a démontré son efficacité sur la réduction du taux annualisé de poussées (53 % et 44 %) et sur l apparition de nouvelles lésions en IRM. En revanche, l efficacité sur la progression du handicap n a été démontrée que dans l étude DEFINE. Dans l étude CONFIRM, un groupe comparateur (traité par Copaxone ) était inclus, mais la taille de l échantillon n était pas calculée pour considérer cette étude comme réellement comparative en terme d efficacité. Tecfidera n a pas été testé dans les syndromes cliniquement isolés. Tolérance Les principaux effets secondaires du produit comprennent des symptômes gastro-intestinaux et des bouffées vasomotrices, survenant surtout à l introduction du traitement. Une titration (habituellement une semaine à 120 mg x 2/j), la prise pendant les repas et l association de traitements symptomatiques, si nécessaire, permet généralement la poursuite du traitement. Tecfidera n a pas d effet tératogène démontré. Cependant, comme pour tout produit nouveau, la prudence s impose et il est recommandé que les femmes aient une contraception efficace avant de débuter le traitement. La poursuite du traitement en cas de grossesse doit être discutée au cas par cas en fonction de la balance bénéfice/risque. Sur le plan biologique les paramètres de suivi sont identiques à ceux d Aubagio, incluant le dosage de la NFS et des transaminases. Pour ces deux produits, il n y a pas a priori d augmentation du risque d infection opportuniste ni de cancer. Cependant, il est recommandé de ne pas maintenir le traitement de façon prolongée chez un patient qui installerait une lymphopénie de grade 3 (< 500 lymphocytes/ mm 3 ) ou une augmentation des transaminases supérieure à 3 fois la normale. Dans ce cadre, un cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été rapporté récemment sous Tecfidera chez une patiente ayant présenté une lymphopénie prolongée (plus de 3 ans). Des cas de LEMP avaient également été rapportés sous fumarate, mais chez des patients atteints de psoriasis et toujours dans un contexte de lymphopénie prolongée. Les perspectives Nul doute que ces deux traitements de première ligne vont représenter une option très attractive face aux immunomodulateurs injectables dont nous disposons depuis 15 ans. Cependant, nous n avons pas encore suffisamment de recul en terme d innocuité, notamment dans certaines conditions particulières comme la grossesse. L expérience acquise avec les molécules de première ligne injectables reste à ce jour incomparable et, si les patients souhaitent favoriser avant tout la sécurité, ces médicaments gardent toute leur place dans l arsenal thérapeutique de la SEP rémittente. Dans ce cadre, les résultats positifs d une étude avec un interféron pégylé deux fois par mois et ceux d une étude avec Copaxone 40 mg trois fois par semaine ont été récemment publiés, offrant probablement à relativement court terme la perspective d alternatives thérapeutiques aux patients inquiets du manque de recul avec les nouvelles molécules ou en indélicatesse digestive avec les molécules par voie orale. Les quinze dernières années ont permis des progrès importants dans les thérapeutiques immunologiques dédiées au traitement de la SEP. L arrivée de molécules par voie orale, tant attendues par nos patients, va probablement modifier la stratégie thérapeutique Neurologies Février 2015 vol. 18 numéro 175 61

Thérapeutique en proposant un traitement plus précoce et plus large, notamment chez les patients réticents aux injections. L efficacité des traitements actuels semble d autant plus importante qu ils sont débutés précocement et que l évolution de la maladie se fait par poussée. Les dernières années ont vu émerger des traitements d efficacité sensiblement supérieure à celle des traitements de première ligne, avec comme chef de fil Tysabri puis Gilenya. D autres molécules terminent leur développement et devraient élargir prochainement le spectre des possibilités thérapeutiques, notamment dans le domaine des traitements de deuxième ligne (alemtuzumab, daclizumab, ocrelizumab). Les effets secondaires potentiellement liés à certains de ces traitements imposent tout de même la prudence. Le parent pauvre de la SEP actuellement reste les formes progressives (primaires ou secondaires). En l absence de poussée surajoutée, aucun traitement n a l AMM dans ces formes. Les résultats d études de phase III sont attendus courant 2015 pour trois études dans les formes progressives primaires (fingolimod, ocrelizumab et biotine). Des avancés sont maintenant attendues dans les années à venir dans le domaine de la neuroprotection et de la remyélinisation. Si des progrès sensibles dans ces domaines ont été observés récemment en recherche fondamentale, il est tout de même peu probable de pouvoir bénéficier de molécules ciblées sur ces actions avant cinq ou dix ans. n Correspondance : Pr Jérôme de Sèze Clinique neurologique Hôpital civil, CHRU 1, place de l Hôpital, BP 426 67091 Strasbourg Cedex E-mail : jerome.de.seze@chru-strasbourg.fr Mots-clés : Sclérose en plaques récurrente, Traitement de fond, Formes orales, Perspectives Bibliographie 1. Gold R, Kappos L, Arnold DL et al. ; DEFINE Study Investigators. Placebocontrolled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2012 ; 367 : 1098-107. 2. Fox RJ, Miller DH, Phillips JT et al. ; CONFIRM Study Investigators. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012 ; 367 : 1087-97. 3. O Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C et al ; TEMSO Trial Group. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2011 ; 365 : 1293-303. 4. Confavreux C, O Connor P, Comi G et al ; TOWER Trial Group. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014 ; 13 : 247-56. rendez-vous de l industrie Douleurs neuropathiques Le mirogabalin entre en phase III Daiichi Sankyo annonce l inclusion des premiers patients dans des programmes de phase III. Les études REDUCER et NEUCOURSE, réalisées en Asie, sont destinées à étudier 3 doses du mirogabalin (15, 20 ou 30 mg/j) dans la neuropathie périphérique du diabète et la névralgie post-zostérienne (études en double aveugle vs placebo sur 12 semaines, prolongation en ouvert de 52 semaines). Le programme mondial ALDAY - qui regroupe 3 études randomisées, en double aveugle contrôlées vs placebo et traitement actif et une étude de prolongation ouverte qui sera réalisée sur les 3 prochaines années - évalue le mirogabalin 15 ou 30 mg/j dans le traitement de la douleur associée à la fibromyalgie. Le mirogabalin se lie de manière sélective et préférentielle à la sous-unité alpha-2 delta, protéine qui pourrait moduler le traitement des signaux nociceptifs par le cerveau. n Neurovasculaire AVC : résultats d ESCAPE et EXTEND-IA Ces résultats présentés par Medtronic à l International Stroke Conference montrent le bénéfice de l ajout de la thrombectomie avec stent Solitaire au tpa IV après accident ischémique cérébral. Dans ESCAPE, les patients avec traitement combiné ont un taux significativement supérieur de retour à l indépendance fonctionnelle (ou de réduction de la morbidité/invalidité) vs tpa seul (53 % vs 29 %), et une réduction significative du taux de décès (10 % vs 19 %). Dans EXTEND IA, l indépendance fonctionnelle est améliorée significativement avec le traitement combiné (71 % vs 40 %), les patients ont passé significativement moins de temps à l hôpital ou en rééducation avant leur retour à la maison/au travail (15 vs 73 jours) et le taux de recanalisation à 24h est de 100 %, vs 37 % pour le tpa seul ; il existe une tendance pour la réduction de mortalité (9 % vs 20 %). n 62 Neurologies Février 2015 vol. 18 numéro 175