MESURE DE L INSULINORÉSISTANCE ET DE LA TOLÉRANCE AU GLUCOSE : Mesure de la sensibilité à l'insuline par administration intraveineuse de glucose et d'insuline, sans mesure de la production hépatique de glucose Classement CCAM : non classé code provisoire : nut001 Mesure de la sensibilité à l'insuline par administration intraveineuse de glucose et d'insuline, avec mesure de la production hépatique de glucose Classement CCAM : non classé code provisoire : nut002 Mesure de la sécrétion de l'insuline, par administration intraveineuse de glucose Classement CCAM : non classé code provisoire : nut007 OCTOBRE 2006 Service évaluation des actes professionnels 2 avenue du Stade de France 93218 Saint-Denis La Plaine CEDEX Tél. : 01 55 93 70 00 Fax : 01 55 93 74 00 http ://www.has-sante.fr N SIRET : 180 092 041 00011 Code APE : 751 C
L ÉQUIPE Ce dossier a été réalisé par le Dr Sophie BLANCHARD, docteur ès sciences, Chef de projet au Service évaluation des actes professionnels. La recherche documentaire a été effectuée par Mme Mireille CECCHIN, Documentaliste, avec l aide de Mme Sylvie LASCOLS, sous la direction du Dr Frédérique PAGES, docteur ès sciences. L organisation de la réunion et le secrétariat ont été réalisés par Félix MULLER. -------------------------------------------------------------------------- Pour tout contact au sujet de ce dossier : Tél. : 01 55 93 71 12 Fax : 01 55 93 74 35 E-mail : contact.seap@has-sante.fr E-mail : contact.seap@has-sante.fr Service évaluation des actes professionnels Chef de service, Dr Sun Hae LEE-ROBIN Adjoint au chef de service, Dr Denis Jean DAVID, docteur ès sciences - 2 -
SYNTHÈSE INTRODUCTION Ce rapport décrit les résultats de l évaluation des actes suivants : - mesure de la sensibilité à l'insuline par administration intraveineuse de glucose et d'insuline, sans mesure de la production hépatique de glucose ; - mesure de la sensibilité à l'insuline par administration intraveineuse de glucose et d'insuline, avec mesure de la production hépatique de glucose ; - mesure de la sécrétion de l'insuline, par administration intraveineuse de glucose. L évaluation de ces actes été demandée par la CNAMTS, la Société Française de Nutrition (SFN) et la Société Française d Endocrinologie (SFE). La Haute Autorité de santé a évalué le service rendu de cet acte pour rendre un avis sur son inscription à la liste CCAM, et sur les conditions de réalisation de cet acte. CONTEXTE L acte de mesure de la sensibilité à l'insuline par administration intraveineuse de glucose et d'insuline, sans mesure de la production hépatique de glucose, ou encore appelé clamp euglycémique hyperinsulinémique sans mesure de la production hépatique de glucose, est une technique de détermination du degré de l insulinorésistance d un patient. L acte de mesure de la sensibilité à l'insuline par administration intraveineuse de glucose et d'insuline, avec mesure de la production hépatique de glucose, ou clamp euglycémique hyperinsulinémique avec mesure de la production hépatique de glucose, est une technologie de diagnostic du degré de l insulinorésistance d un patient, et du siège de cette insulinorésistance (périphérique ou hépatique). L acte de mesure de la sécrétion de l'insuline, par administration intraveineuse de glucose, est une technique de détermination du degré de la sécrétion d insuline par les cellules bêta pancréatiques du patient. L insulinorésistance se définit comme un état de diminution de la réponse cellulaire et tissulaire à l insuline. L insulinorésistance et la diminution de la capacité sécrétoire de l insuline conduisent au développement du diabète de type 2. L insulinorésistance a été impliquée dans de nombreux problèmes de santé. Son importance a été mise en relief dans le risque de développement de maladies cardio-vasculaires. Les syndromes cliniques associés à l insulinorésistance sont les suivants : - diabète de type 2 (DT2) ; - maladies cardio-vasculaires (CVD) ; - hypertension artérielle essentielle (HTA) ; - syndrome des ovaires polykystiques (PCOS) ; - maladie du foie non associée à l alcoolisme (NASH) ; - certaines formes de cancers ; - apnée du sommeil. Ces actes sont proposés à l évaluation dans la prise en charge des patients insulinorésistants. - 3 -
ÉVALUATION La méthode proposée par la HAS pour évaluer le service attendu ou rendu des actes professionnels est fondée sur les données scientifiques identifiées, et la position des professionnels réunis dans un groupe de travail. Analyse critique des données de la littérature Une recherche documentaire sur les articles publiés entre janvier 1996 et avril 2006, a été effectuée par interrogation des principales bases de données bibliographiques médicales (Medline, Pascal, Cochrane Library, National Guideline Clearinghouse et INAHTA HTA Database). Cinq cent trois documents ont été obtenus, 38 sont cités dans le document, 6 ont servi à l analyse de la littérature. Des critères de sélection et d exclusion ont été définis. - Critères de sélection : - les recommandations et les rapports d évaluation, les études comparatives et les séries prospectives de cas traitant de l utilisation, et/ou de l impact des actes de mesure de l insulinorésistance et de l insulinosécrétion sur la prise en charge du patient. - Critères d exclusion : - les études jugeant seulement les performances techniques (efficacité technique, reproductibilité, valeur interprétative, corrélation ) des actes de mesures de l insulinorésistance et de l insulinosécrétion ; - les études de description des mécanismes physiopathologiques de l insulinorésistance et de l insulinosécrétion se basant sur l utilisation des actes à évaluer, sans qu il y ait évaluation de l impact de ces actes sur le traitement et la prise en charge des patients. Sur la base de ces critères, il n a pas été identifié de sources dans la littérature pour évaluer l impact des actes à évaluer dans la prise en charge de patients insulinorésistants. Indication L indication relevée dans la littérature est la détermination du degré de l insulinorésistance et du degré de l insulinosécrétion chez le patient diabétique. Efficacité Selon la littérature, les actes sont considérés comme les tests de référence de la mesure de l insulinorésistance et de l insulinosécrétion en raison de leur efficacité technique (reproductibilité et variabilité). Place dans la stratégie diagnostique et thérapeutique Quatre recommandations et deux rapports d évaluation ont été analysés pour rapporter la place de ces actes dans la stratégie de prise en charge des patients. L utilisation identifiée des actes dans la littérature concerne essentiellement les domaines suivants : - l évaluation technique et la corrélation des techniques alternatives avec ces techniques de référence ; - l utilisation de ces techniques de référence dans le cadre de la recherche clinique : - recherche des causes physiopathologiques à l insulinorésistance et à la baisse de l insulinosécrétion ; - détermination du degré d implication des deux volets, intolérance au glucose et insulinorésistance dans les syndromes cliniques associés à l insulinorésistance (diabète, CVD, HTA, PCOS, ) ; - évaluation de nouveaux médicaments chez le patient insulinorésistant ou diabétique. - 4 -
Aucune donnée concernant la prise en charge des patients suite à la réalisation des actes à évaluer n a été identifiée dans la littérature. Malgré leur efficacité, les actes sont considérés par la littérature trop compliqués ou lourds (faible praticabilité, coût en temps et en personnel) pour une pratique clinique. Les contraintes d application de ces tests de référence ont limité leur utilisation à grande échelle, en dehors des études de recherche clinique. Des techniques alternatives ont été élaborées. Des données concernant la prise en charge des patients à partir des valeurs issues de la technique alternative ont été identifiées dans la littérature. La technique alternative principale recommandée est l hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) avec dosage de l insuline. Cependant, la littérature fait état de la moindre efficacité (fiabilité, reproductibilité) des techniques alternatives. Il n existe pas actuellement de méthode d exploration répondant à la fois au double souci de précision (fiabilité, variabilité) et de simplicité d utilisation en pratique clinique. Conditions d exécution Aucune donnée n a été relevée dans la littérature concernant les conditions d exécution. Impact sur la santé de la population, le système de soins et les programmes de santé publique Aucune donnée n a été relevée dans la littérature concernant l impact en santé publique. Position du groupe de travail L ensemble du groupe est en accord avec l analyse de la littérature qui fait des actes de mesure de l insulinorésistance et de l insulinosécrétion les tests de référence. Le critère de jugement de l'efficacité le plus pertinent retenu par le groupe de travail est le diagnostic du degré de l insulinorésistance et de l insulinosécrétion. Les experts ont indiqué que l objectif de ces examens est la mise sous traitement, et/ ou son ajustement. Les experts sont en accord avec la littérature sur le fait que les actes ne peuvent être proposés à l ensemble de la population insulinorésistante. Sur la base de trois critères de jugement (actes de référence, actes peu utilisés, mais praticables par une équipe expérimentée, récusation des tests recommandés comme l HGPO), les experts ont défini, après discussion, les indications particulières à réserver à ces actes. 1/ Dans le cas des actes de mesure de la sensibilité à l'insuline par administration intraveineuse de glucose et d'insuline, avec ou sans mesure de la production hépatique de glucose, les indications finalement retenues par le groupe de professionnels ont été les suivantes : - diabétique sous insulinothérapie en échec thérapeutique avec dose massive d'insuline (>1,5 U.I./kg/jour) ; - maladie du foie non associée à l alcoolisme (NASH) évolutive identifiée par PBH et résistante à l'amaigrissement ; - symptômes cliniques et biologiques d'insulinorésistances sévères rares (environ 150 patients/an) ; - patients VIH sous trithérapie avec désordres métaboliques non améliorés par les mesures thérapeutiques recommandées. Les experts souhaitent noter, d une part, que l'évaluation globale de l'insulinorésistance peut se réaliser sans mesure de production hépatique de glucose, et d autre part, que la localisation du site de l'insulinorésistance (périphérique, hépatique) nécessite la réalisation du clamp avec mesure de la production hépatique de glucose. Cette mesure de la production hépatique - 5 -
entraîne un surcoût par l utilisation d un isotope stable du glucose. Les experts estiment que le choix, ou non, de la mesure de la production hépatique de glucose, doit être laissé à l'appréciation de l'équipe du centre explorateur. 2/ Dans le cas de l acte de mesure de la sécrétion de l'insuline par administration intraveineuse de glucose, les indications finalement retenues par l ensemble du groupe de professionnels ont été les suivantes : - greffe d'îlots pancréatiques et de pancréas ; - phénotypage de diabètes rares avec index d'insulinopénie ; - évaluation de l'insulinosécrétion chez les sujets porteurs de marqueurs d'auto-immunité pancréatique ; - évaluation du risque de diabète post-transplantation. Population cible L estimation par les experts de la population cible concernée pour chacun des actes est d environ quelques centaines par an, entre 500 et 1 000. Sécurité Les complications associées à l ensemble des actes qui ont été relevées par les experts sont les complications liées à la réalisation de la perfusion intraveineuse ainsi qu un risque minime d'hypoglycémie. Conditions d exécution Les experts ont défini la formation des praticiens et des patients ainsi que l environnement nécessaire à l ensemble des actes de la manière suivante : - formation nécessaire : actes à réaliser par une équipe formée, expérimentée dans l'exploration du métabolisme du glucose, en milieu hospitalier spécialisé dont hôpital de jour ; - environnement nécessaire : médecin + infirmier(e) diplômé(e) d État + salle d exploration. CONCLUSION L analyse de la littérature concernant la place des actes à évaluer et le groupe de travail ont rapporté la non praticabilité à grande échelle de ces actes dans la prise en charge des patients intolérants au glucose et des patients diabétiques. La réalisation d une épreuve hyperglycémique par voie orale avec dosage de l insuline est l acte placé en première intention en ce qui concerne l évaluation du degré de l insulinorésistance et l évaluation du degré de l insulinosécrétion. Intérêt diagnostique L indication des actes de mesure de la sensibilité à l'insuline par administration intraveineuse de glucose et d'insuline, sans mesure de la production hépatique de glucose, est l identification du degré de l insulinorésistance en vue d'un ajustement thérapeutique ou d une prise en charge thérapeutique. L indication de l acte de mesure de la sensibilité à l'insuline par administration intraveineuse de glucose et d'insuline, avec mesure de la production hépatique de glucose, est l identification du degré de l insulinorésistance et du siège de cette insulinorésitance (périphérique ou hépatique) en vue d'un ajustement thérapeutique ou d une prise en charge thérapeutique. L indication de l acte de mesure de la sécrétion de l'insuline, par administration intraveineuse de glucose est l identification du degré de l insulinosécrétion en vue d'un ajustement thérapeutique ou d une prise en charge thérapeutique. - 6 -
L efficacité technique (reproductibilité et variabilité) de ces actes en engendre les tests de référence de la mesure de l insulinorésistance et de l insulinosécrétion. Malgré leur efficacité, ces actes sont jugés par la littérature et par les experts trop complexes ou lourds à utiliser en pratique clinique. Ces complications sont le frein de l utilisation de ces actes en pratique clinique, et limitent leur utilisation à grande échelle, en dehors des études de recherches cliniques. La technique alternative est le test HGPO avec mesure de l insuline pour les actes d évaluation de l insulinorésistance et de l insulinosécrétion. Les experts ont cependant défini des indications aux actes de la sensibilité à l'insuline par administration intraveineuse de glucose et d'insuline, avec ou sans mesure de la production hépatique de glucose, en les réservant à des situations particulières : - diabétique sous insulinothérapie en échec thérapeutique avec dose massive d'insuline (>1.5 U.I./kg/jour) ; - maladie du foie non associée à l alcoolisme (NASH) évolutive identifiée par PBH et résistante à l'amaigrissement ; - symptômes cliniques et biologiques d'insulinorésistances sévères rares (environ 150 patients/an) ; - patients VIH sous trithérapies avec désordres métaboliques non améliorés par les mesures thérapeutiques recommandées. Les experts ont défini des indications réservant l acte de mesure de la sécrétion de l'insuline, par administration intraveineuse de glucose à des situations particulières : - greffe d'îlots pancréatiques et de pancréas ; - phénotypage de diabètes rares avec index d'insulinopénie ; - évaluation de l'insulinosécrétion chez les sujets porteurs de marqueurs d'auto-immunité pancréatique ; - évaluation du risque de diabète post-transplantation. Intérêt en santé publique Aucune donnée n a été identifiée. Avis Dans ces indications et aux dires des experts, le service attendu de chacun des actes est considéré comme suffisant. Eu égard à l importance des complications graves associées aux pathologies, l ASA est jugé modérée (III). - 7 -
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