Hémorragies cérébrales et nouveaux anticoagulants Gérard Audibert Anesthésie Réanimation CHU de Nancy Remerciements au Pr A. Steib GIHP
BHR, Boeringer, LFB, Fresenius-Kabi, Integra-Neurosciences
Patient agé de 64 ans Xarelto 15mg pour thrombus cave Hémiplégie D + aphasie H+3 J 10
Patient de 83 ans sous dabigatran 150 mg X2 depuis 30 j pour ACFA Chute de sa hauteur TDM H0 aux urgences:,gcs 15 TDM H2,5: GCS 12 avec dysarthrie N7a TDM H6: GCS 6 LATA Décès Garber ST, J Neurosurg, 2012
Mode d action des nouveaux anticoagulants oraux (NACO) ORAL DIRECT FT / VIIa PARENTERAL INDIRECT AVK X IXa VIIIa IX Anti facteur Xa indirect via antithrombine (AT) : Anti facteur Xa direct : 1) Rivaroxaban Xarelto Xa Va AT Fondaparinux 2) Apixaban 3) Edoxaban Anti facteur IIa direct : 1 2) Dabigatran Eliquis Lixiana Pradaxa II IIa AT AT HBPM HNF Fibrinogène Fibrine AT, antithrombin; adapted from Weitz et al., J Thromb Haemost 2005
NACO: Indications actuelles Prophylaxie MVTE: prescription et suivi Ne concerne que PTH et PTG dabigatran, rivaroxaban, apixaban Pathologies cardiaques: FA, MTE, EP dabigatran, rivaroxaban, apixaban Mais
Dabigatran et risque hémorragique cérébral Connolly SJ, NEJM 2009
Hémorragies cérébrales et dabigatran 154 patients avec hémorragies intracraniennes de l étude RE-LY (46% HIPS, 45% HSD, ) Facteurs prédictifs indépendants: warfarine, age, aspirine, ATCD d AVC Hart RG, Stroke 2012
Rivaroxaban et risque hémorragique Patel MR, NEJM 2011
Apixaban et risque hémorragique cérébral Granger CB, NEJM 2011
Utilisation du dabigatran «dans la vraie vie»: risques? Southworth MR, NEJM 2013
Paramètres pharmacocinétiques Nouveaux ACO Tmax (h) Voie d élimination T1/2 (h) élimination Dialysable rivaroxaban 2-4 fécal 65%, rénal 33% 7-13 non dabigatran 2 rénal 80%, fécal 20% apixaban 3-4 fécal 75%, rénal 25% 14-17 Oui 8-15 non
Les tests de laboratoires usuels sont affectés par les nouveaux ACO, mais impropres à leur surveillance Donc tests spécifiques Kortchinsky T, AFAR 2013
Anti-IIa: Hemoclot dabigatran 220 mg bid volontaires sains Anti-Xa: Rotachrom, Hemoclot TT (sec) dabigatran µg/l Expression en µg/l Biophen DiXal Sensible, linéaire dans le domaine de mesure Expression en µg/l Calibration par plasmas surchargés en rivaroxaban ou apixaban Autre: Eca-T
Principes de réanimation des hématomes intracérébraux 1 hématome 3 va augmenter de volume dans les 24 premières h Anomalie de l hémostase = facteur favorisant Normaliser l hémostase = priorité
Il n existe actuellement pas d antidote des NACO Blood 2013 2013
Données expérimentales Rats, babouins recevant rivaroxaban CCP, CCPa (FEIBA) et VIIa efficaces sur les tests biologiques: temps de saignement, TP Perzborn E, Thromb Haemost 2013
Données volontaires sains 12 volontaires sains recevant rivaroxaban (n=6) ou dabigatran (n=6), randomisé, contre placebo Après washout, administration de l autre anticoagulant Administration de CCP (50 UI/kg) Echec des CCP chez le volontaire sain, sur des tests biologiques Eerenberg E, Circulation 2001, 124: 1573-9
10 volontaires sains recevant rivaroxaban ou dabigatran, randomisé, en cross over Après washout de 14j, administration de l autre anticoagulant Administration de CCP, FEIBA ou VIIa PCC: 0.5 = 25 UI/kg CCP efficace sur génération de thrombine (pas sur lag time) FEIBA le plus intéressant (efficace sur les 2) Marlu R, Thromb Haemost 2012, 108: 217-24
CCP activés (FEIBA : Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity) Concentrés de facteurs de coagulation activés (CCP ou PPSB activé) Médicament dérivé du sang Indication: hémophilie avec anticorps antifacteur VIII Expérience quasi-nulle en dehors de ce cadre Risque thrombotique?
La correction biologique garantit-elle un résultat clinique? NON 2 études chez le lapin avec rivaroxaban (Godier A 2012) et apixaban (Martin AC 2013): amélioration des tests avec CCP et / ou VIIa mais échec sur la réduction du saignement
Modèles avec effet clinique Modèle de souris Hématome intracérébral (imagerie IRM) Par groupe: n=10 CCP efficace à la dose de 50 UI/kg Zhou, Stroke 2011
Modèle de souris Hématome intracérébral CCP efficace à la dose de 50 UI/kg (mais aussi VIIa et PFC) Zhou, Stroke 2013
Levy J, Anesthesiology 2013
SAIGNEMENT et DABIGATRAN (Pradaxa ) ou RIVAROXABAN (Xarelto ) Noter : Âge, poids, nom du médicament, dose, nombre de prises par jour, heure de la dernière prise, indication Biologie : créatininémie (clairance: Cockcroft), TP-TCA, temps de thrombine si dabigatran. Dans tous les cas, prévoir un prélèvement pour dosage spécifique de concentration (même si réalisé ultérieurement) Contacter le laboratoire d hémostase Hémorragie dans un organe critique (intracérébral, sous dural aigu, rachis, intra-oculaire ) FEIBA 30-50 UI / kg* ou CCP 50 UI / kg* La correction biologique peut être incomplète Pernod G, AFAR 2013
Nécessité d un protocole local multi disciplinaire +++++++
Les accidents observés doivent être rapportés à la Pharmacovigilance pour amasser des connaissances qui font défaut. +++++++
Conclusion Avis spécialisé Test d hémostase, si possible spécifique CCP ou FEIBA Pharmacovigilance