URGENCES ET NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX (NOACS)

Professeur Cedric HERMANS MD MRCP (Lon) FRCP (Edin) PhD Haemostasis and Thrombosis Unit Haemophilia Clinic Division of Haematology Cliniques Universitaires Saint-Luc Catholic University of Louvain 1200 Brussels, Belgium Cedric.hermans@uclouvain.be URGENCES ET NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX (NOACS) Cedric HERMANS

18h00 19h00 Mécanismes d action des nouveaux anticoagulants, comment et quand (Sujet 517) doser leur efficacité : la vision du laboratoire. Pr. Anne DEMULDER, Laboratoire d Hématologie et de la Coagulation, CHU Brugmann, Bruxelles 19h00 20h00 Indications des nouveaux anticoagulants oraux, revue de l EBM (Sujet 518) Pr. Jean-Luc VANDENBOSSCHE, Service de Cardiologie, CHU Saint-Pierre, Bruxelles 20h00 21h00 Urgences et nouveaux anticoagulants oraux (Sujet 519) Pr. Cédric HERMANS, Clinique d Hématologie et de la Coagulation, CU Saint-Luc, Bruxelles

Les nouveaux anticoagulants oraux Inhibition directe et ciblée du FXa ou du FIIa (thrombine) Tissue Factor-VIIa X Rivaroxaban (Xarelto) (Bayer) Apixaban (Eliquis) (BMS / PFIZER) - Xaban IX IXa VIIIa Xa + Va Dabigatran Etexilate (Pradaxa) (Boehringer-Ingelheim) Prothrombine IIa Fibrinogène Fibrine Pradaxa / Dabigatran : anti-thrombine E Liqui S : E pour equilibrium - Liqui pour liquid and S pour Stability Xarelto : Xa, RELiable, Treatment, Oral Cedric HERMANS UCL 2012

Comparaison des Nouveaux Anticoagulants Apixaban ELIQUIS Rivaroxaban XARELTO Dabigatran PRADAXA Mechanism of action direct FXa inhibitor direct FXa inhibitor direct FIIa inhibitor Oral availability ~50 % 80 % 6.5 % Route of administration oral oral oral Dosing 2x/day in all indications 1x/day (AF, DVT and PE) 1x/day (DVT prevention) 2x/day (VTE, AF) Pro-drug No No Yes Food effect No No No Renal Clearance ~27 % 36 % 85 % Mean Half-Life (T1/2) ~12h 7 11 h 14 17 h Tmax 3 h 2 4 h 0.5 2 h Drug interactions CYP 3A4 and P-gp inhibitors CYP 3A4 inducers CYP 3A4 and P-gp inhibitors CYP 3A4 inducers P-gp inhibitors P-gp inducers Eikelboom et al. Circulation 2010;121:1523

Risk of bleeding with NOACs

BIBE 12/12/564 FR Pradaxa et FA : RE-LY study design 1 Les patients ont été repartis en 3 groupes de manière randomisée sans tenir compte de l âge, de la fonction rénale, d un traitement concomitant, etc. FA avec 1 facteur de risque 1/3 CHADS 2 : 0-1 1/3 CHADS 2 : 2 1/3 CHADS 2 : 3-6 Warfarine (INR 2.0 3.0) n=6015 Pradaxa 110 mg 2x/j n=6076 Pradaxa 150 mg 2x/j n=6022 Objectif primaire : démontrer la non-infériorité du Pradaxa par rapport à la warfarine en terme de prévention des AVC et des embolies systémiques 1. Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:805 10; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139 5

Data represents %/year Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151 Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation BIBE 12/12/564 FR RELY STUDY : Major bleeding and components Characteristic Dabigatran 150 mg bid Dabigatran 110 mg bid Warfarin p-value 110 vs. W p-value 150 vs. W Number of patients (n) 6,076 6,015 6,022 Major bleeding rate per year (%) 3.32 2.87 3.57 0.003 0.32 Life threatening (%) Non-life threatening (%) Gastrointestinal (%) 1.49 2.06 1.56 1.24 1.83 1.15 1.85 1.92 1.07 <0.001 0.65 0.52 0.03 0.39 0.001

BIBE 12/12/564 FR Facteurs pouvant augmenter le risque hémorragique du PRADAXA 1 Général Interactions médicamenteuses Age 75 ans Insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 ml/min) Faible poids (< 50 kg) Inhibiteurs de la P-gp: vérapamil, amiodarone,quinidine, clarithromycine, dronédarone Anti-aggrégants: AAS, Clopidogrel Autres traitements susceptibles d altérer l hémostase: AINS, ISRS ou IRSNA Pathologies / interventions associées à des risques hémorragiques particuliers Troubles congénitaux ou acquis de la coagulation Thrombocytopénie ou anomalies fonctionnelles des plaquettes Biopsie récente, traumatisme majeur Endocardite bactérienne Oesophagite, gastrite ou reflux gastro-oesophagien 1. RCP Pradaxa AAS = Acide acétylsalicylique AINS = Anti-inflammatoire non stéroïdien ISRS = Inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine IRSNA = Inhibiteur de la recapture de la sérotonine-noradrénaline

BIBE 12/12/564 FR Un effet anticoagulant continu grâce à deux prises par jour 1 La pharmacocinétique ne soutient pas le dosage en prise unique. La FDA a évoqué la possibilité qu'un dosage deux fois par jour aurait été plus adapté 4 1. D après Van Ryn et al., Thromb Haemost 2012; 103(6):1116-1127 2. D après Kreutz et al., Fundamental and clinical pharmacology 2012; 26:27-32 3. Xarelto: Résumé des caractéristiques du produit (RCP) 4. N Engl J Med; 2011; 365: 1557-1559

RE-LY RÉSUMÉ DES RÉSULTATS Pradaxa 150 mg, 2 x/jour, versus warfarine Efficacité Réduction significative de l AVC/embolie systémique Sécurité Taux d hémorragies majeures comparable Réduction significative de: Hémorragies intracrâniennes, Hémorragies menaçant le pronostic vital Hémorragies totales Pradaxa 110 mg, 2 x/jour, versus warfarine Efficacité Taux comparable d'avc/embolie systémique Sécurité Réduction significative de : Hémorragies majeures Hémorragies intracrâniennes, Hémorragies menaçant le pronostic vital Hémorragies totales Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

End of study Follow-up Xarelto et Fibrillation Auriculaire Etude ROCKET AF AF non valvulaire et antécédents d AVC, AIT, d embolie systémique N = 14 000 Rivaroxaban 20 mg/jour Mois 12 32 Mois 13 33 Ou au moins deux des facteurs de risque: Décompensation cardiaque Hypertension Age 75 ans Diabète R CrCL 30 49 ml/min: Rivaroxaban 15 mg/jour Warfarin INR 2.5 (INR range 2 3) Critère primaire d effiacité AVC + embolie systémique Crirère primaire de sécurité Hémorragie majeure + saignement relevant non majeur CrCL, creatine clearance INR, international normalized ratio Cedric HERMANS Dec 2011

ROCKET-study Primary Safety Outcomes Major >2 g/dl Hgb drop Transfusion (> 2 units) Critical organ bleeding Bleeding causing death Rivaroxaban Event Rate or N (Rate) 3.60 2.77 1.65 0.82 0.24 Warfarin Event Rate or N (Rate) 3.45 2.26 1.32 1.18 0.48 HR (95% CI) 1.04 (0.90, 1.20) 1.22 (1.03, 1.44) 1.25 (1.01, 1.55) 0.69 (0.53, 0.91) 0.50 (0.31, 0.79) P- value 0.576 0.019 0.044 0.007 0.003 Intracranial Hemorrhage 55 (0.49) 84 (0.74) 0.67 (0.47, 0.94) 0.019 Intraparenchymal 37 (0.33) 56 (0.49) 0.67 (0.44, 1.02) 0.060 Intraventricular 2 (0.02) 4 (0.04) Subdural 14 (0.13) 27 (0.27) 0.53 (0.28, 1.00) 0.051 Subarachnoid 4 (0.04) 1 (0.01) Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population

APIXABAN - ARISTOTLE: Study design and objectives 1 Event Driven* Apixaban 5.0 mg oral BD Patient Population 2 Aged 18 years Patients with NVAF and 1 risk factors for stroke Randomised, double-blind, double-dummy (2.5 mg oral BD in select patients [4.7%]) Warfarin (adjusted to an INR of 2-3) *448 primary study events were needed. 2 of the following: age 80 years, weight 60 kg, serum creatinine level 1.5 mg/dl (133 µmol/l) The primary objective of the trial was to determine if apixaban was non-inferior to warfarin for the prevention of stroke and systemic embolism. If non-inferiority was met, the following endpoints were tested for superiority 1,3 Stroke or systemic embolism (primary efficacy endpoint) ISTH major bleeding (primary safety endpoint) Death due to any cause (key secondary endpoint) 1. Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-992. 2. Lopes et al. Am Heart J 2010;159:331-9. 3. Apixaban SmPC 2012. 14

ARISTOTLE: Apixaban significantly reduced the rate of bleeding irrespective of the bleeding definition used Outcome Apixaban (n=9,088) Warfarin (n=9,052) HR (95% CI) P value Event Rate (%/yr) Event Rate (%/yr) Primary safety outcome: ISTH major bleeding 2.13 3.09 0.69 (0.60, 0.80) < 0.001 Intracranial 0.33 0.80 0.42 (0.30, 0.58) < 0.001 Other location 1.79 2.27 0.79 (0.68, 0.93) 0.004 Gastrointestinal 0.76 0.86 0.89 (0.70, 1.15) 0.37 Major or clinically relevant non-major bleeding 4.07 6.01 0.68 (0.61, 0.75) < 0.001 GUSTO severe bleeding 0.52 1.13 0.46 (0.35, 0.60) < 0.001 TIMI major bleeding 0.96 1.69 0.57 (0.46, 0.70) < 0.001 Any bleeding 18.1 25.8 0.71 (0.68, 0.75) < 0.001 Adapted from Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.

Concomitant use of apixaban with antiplatelet agents increases the risk of bleeding Apixaban SmPC recommendations In patients with AF and a condition that warrants mono or dual antiplatelet therapy, a careful assessment of the potential benefits against the potential risks should be made before combining this therapy with apixaban. Apixaban should be used with caution when co-administered with NSAIDs (including ASA) because these medicinal products typically increase the bleeding risk ARISTOTLE In a clinical trial of patients with AF, concomitant use of ASA increased the major bleeding risk: On apixaban from 1.8% to 3.4% per year On warfarin from 2.7% to 4.6% per year There was limited (2.1%) use of concomitant dual antiplatelet therapy APPRAISE II In a clinical trial of high-risk post ACS patients, characterised by multiple cardiac and non-cardiac comorbidities, who received ASA or the combination of ASA and clopidogrel: A significant increase in risk of ISTH major bleeding was reported: Apixaban: 5.13% per year Placebo: 2.04% per year Apixaban SmPC 2012.

Comparaison des 3 NOACs dans la FA TE events/yr Maj. bleeds/yr RE-LY D110 : 1.5 D110 : 2.7%* CHADS 2 2.1±1.1 D150 : 1.1%* D150 : 3.1% VKA : 1.7% VKA : 3.4% ROCKET-A RIV ont : 1.7%* RIV : 3.6% CHADS 2 3.5±1.1 VKA ont : 2.2% VKA : 3.4% ARISTOTLE API : 1.3%* API : 2.1%* CHADS 2 2.1±1.1 VKA : 1.6% VKA : 3.1% IC bleed significantly (not RIV) but GI bleed (not API)

Management of overdose without bleeding and bleeding complications in patients treated with NOACs

Hémorragies et AVK AVK Test biologique INR Etiologie Interactions médicamenteuses Traitement STOP VKA Vitamin K (Konakion) PPSB (II, VII, IX, X) FFP Cedric HERMANS Dec 2011

Nombre de flacons de PPSB (20ml) à administrer pour obtenir un INR de 1.5 INR 7.5 6.0 5.0 4.0 3.5 3.0 50 Kg 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 2.0 60 Kg 4.0 4.0 3.5 3.0 3.0 3.0 70 Kg 4.5 4.0 4.0 4.0 3.5 3.0 80 Kg 5.0 5.0 4.5 4.5 4.0 3.5 90 Kg 5.0 5.0 5.0 5.0 4.5 4.0 100 Kg 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 4.5 Poids Flacons

Concentrations des FII, VII, IX, X après traitement par PPSB (40 ml) et Vit K (2 mg) chez une patiente surdosée en sintrom Pre 10 24 h INR >7 1,72 1,29 FII 8 53 69 FVII >3 22 56 FIX 9 28 90 FX 5 40 55

Hémorragies et anticoagulants oraux AVK Xarelto Pradaxa Test biologique INR Prothrombin time Anti-Xa Etiologie Interactions médicamenteuses Dysfonction rénale TT (Haemoclot) ECT APTT Dysfonction rénale Traitement STOP VKA Vitamin K PPSB (II, VII, IX, X) FFP STOP Xarelto PPSB? PFC? FEIBA? STOP Pradaxa PFC? Hemodialysis? PPSB? FEIBA? Cedric HERMANS Dec 2011

Influence des nouveaux anticoagulants sur les tests de coagulation Temps de prothrombine (QUICK) Pradaxa Anti-IIa Xarelto Anti-Xa + ++ (Influence des réactifs +++) TCA ou APTT ++ + Temps de thrombine ou temps d écarine (ECT) ++ - Anti-Xa - ++ Anti-IIa ++ - - Les perturbations des tests de coagulation sont influencées par le délai entre l administration de l anticoagulant et les anomalies observées

APIXABAN : Management of overdose (without bleeding) There is no antidote to apixaban Overdose of apixaban may result in a higher risk of bleeding In controlled clinical trials, orally administered apixaban in healthy subjects at doses up to 10 times the daily maximum recommended human dose had no clinically relevant adverse effects Administration of activated charcoal may be useful in the management of apixaban overdose or accidental ingestion In healthy subjects, administration of activated charcoal 2 and 6 hours after ingestion of a 20-mg dose of apixaban resulted in: 2 hours after 20 mg apixaban 6 hours after 20 mg apixaban Apixaban AUC 50% 27% C max No impact No impact Mean half-life decrease From 13.4 h to 5.3 h From 13.4 h to 4.9 h Apixaban SmPC 2012.

APIXABAN : Management of bleeding complications First measures 1 : 1. Treatment must be discontinued 2. The source of bleeding must be investigated 3. The initiation of appropriate treatment, e.g. surgical haemostasis or the transfusion of fresh frozen plasma, should be considered 4. Administration of activated charcoal may be useful in the management of apixaban overdose or accidental ingestion. If life-threatening bleeding cannot be controlled by the above measures, administration of recombinant factor VIIa (rfviia) may be considered 1. However, there is currently no experience with the use of rfviia in individuals receiving apixaban. Re-dosing of rfviia could be considered and titrated depending on improvement of bleeding An in vitro study suggests that PCC or activated PCC reverses the anticoagulant action of apixaban. 2 1. Apixaban SmPC 2012 2. Escolar et al. Thromb Res 2012;130 (Suppl 1):S113, abstract no. C0122 PCC= Prothrombin Complex Concentrate

PRADAXA : GESTION DE COMPLICATIONS HÉMORRAGIQUES 1. Interrompre le traitement et rechercher l origine du saignement. Si dans les 1-2 heures après surdosage: charbon actif 2. Maintenir une diurèse suffisante et initier un traitement symptomatique standard Hémostase chirurgicale Remplacement du volume sanguin (ex. sang complet, plasma frais congelé) Utilisation de concentrés de facteurs de coagulation (sur base de données pré-cliniques) Concentrés de complexe prothrombique (PCC; non-activé ou activé) Facteur VIIa recombinant Pradaxa : RCP Van Ryn J et al. Thromb Haemost. 2010;103(6):1116-27.

PRADAXA : GESTION DE COMPLICATIONS HÉMORRAGIQUES 3. L utilisation de concentrés de plaquettes peut être envisagée lorsque : Une thrombocytopénie est présente Des anti-agrégants plaquettaires à longue durée d action ont été utilisés 4. Finalement, comme la liaison du dabigatran aux protéines plasmatiques est relativement faible (~35%), une hémodialyse peut être envisagée Pradaxa : RCP Van Ryn J et al. Thromb Haemost. 2010;103(6):1116-27.

PRADAXA : GESTION DE COMPLICATIONS HÉMORRAGIQUES Van Ryn J et al. Thromb Haemost. 2010;103(6):1116-27.

EXPERT PAPER www.thrombosisguidelinesgroup.be

AVC CHEZ UN PATIENT SOUS PRADAXA En présence d hémorragie intracrânienne (HIC) Consulter un neurochirurgien Traiter comme n importe quelle autre hémorragie sévère ou menaçant le pronostic vital sous Pradaxa AVC ischémique Traiter selon la pratique clinique courante L administration de fibrinolytiques doit être envisagée lorsque le patient présente un TT dilué, un ECT ou un TCA ne dépassant pas la limite supérieure de la normale selon les fourchettes de référence de chaque laboratoire. Expert opinion RCP Pradaxa

XARELTO : gestion des complications hémorragiques

XARELTO : Gestion des complications hémorragiques

Possible measures to take in the case of bleeding with NOACs (EHRA practical guide of the NOACs EHJ 2013)

Management of bleeding in patients taking NOACs (EHRA practical guide of the NOACs EHJ 2013)

Management of NOACs before invasive procedures

Classification of elective surgical intervention acording to bleeding risk

APIXABAN : Guidance on discontinuing apixaban before surgical or invasive procedures Low risk of bleeding* Elective procedures Moderate or high risk of bleeding** Urgent procedures At least 24h prior to surgery or procedure* At least 48h prior to surgery or procedure** Appropriate caution should be exercised, taking into consideration an increased risk of bleeding. This risk of bleeding should be weighed against the urgency of intervention. *Interventions for which any bleeding that occurs is expected to be minimal, noncritical in its location or easily controlled **Interventions for which the probability of clinically significant bleeding cannot be excluded or for which the risk of bleeding would be unacceptable Apixaban SmPC 2012.

PRADAXA et INTERVENTIONS CHIRURGICALES Les interventions chirurgicales peuvent imposer une interruption temporaire de la prise du Pradaxa Règles d interruption avant une chirurgie élective Fonction rénale (CLCr ) Demi-vie estimée (h) Arrêter la prise de Pradaxa avant une chirurgie programmée Risque de saignement élevé ou chirurgie majeure Risque standard 80 ml/min ~ 13 2 jours avant 24 heures avant 50-< 80ml/min ~ 15 2-3 jours avant 1-3 jours avant 30-< 50ml/min ~ 18 4 jours avant 2-3 jours avant (> 48 heures) RCP Pradaxa En général, pas besoin de bridging avec HBPM

PRADAXA et INTERVENTIONS CHIRURGICALES Les interventions telles qu'une rachianesthésie anesthesie péridurale ponction lombaire peuvent nécessiter une hémostase complète. Cfr colonne «risque de saignement élevé» Intervention urgente Il convient de retarder si possible un acte chirurgical/une intervention au minimum 12 heures après la dernière dose. Si l'intervention ne peut pas être retardée, le risque hémorragique peut être augmenté. Ce risque d hémorragie doit être mesuré par rapport à l'urgence de l intervention. RCP Pradaxa RCP Pradaxa

XARELTO : Recommandations en cas de procédures invasives

Interruption du traitement par Xarelto en cas de geste invasif

Last intake of drug before elective surgical intervention

NOACs et antidote(s)

Existe-t-il un antidote des NOACs? Aucun des nouveaux anticoagulants oraux n a un antidote validé pour le moment 1 Tous ont cependant une demi-vie courte En cas de saignements: mêmes mesures que pour les AVK (y compris administration de facteurs de coagulation*) sauf Vit K Comme la liaison protéique est faible, le Pradaxa peut être dialysé (caractéristique unique)* 1. RCP Pradaxa, Xarelto, Eliquis 2. * données cliniques limitées

Existe-t-il un antidote? Les résultats positifs de Pradaxa dans l étude RE-LY ont été obtenus en l absence d antidote Mesures correctrices utilisées dans RE-LY: Vit K (uniquement dans le groupe warfarine) FFP, PCC ou facteur VIIa recombinant D 110 BID D 150 BID Warfarin Patients needing corrective measures 394 484 475 Patients having survived 369 456 435 Patients having died 25 28 40 FDA Clinical review Pradaxa (dabigatran etexilate) - Nhi Beasley and Aliza Thompson.

Conclusions L utilisation des NOACs est associée à moins de complications hémorragiques (hormis digestives) que les AVKs, du moins dans les études cliniques. La gestion des complications hémorragiques sous NOACs est de mieux en mieux définie mais doit être validée. Le rôle des agents hémostatiques (PCCs, APCCs, RVIIa) doit être défini. La gestion des NOACs lors de gestes invasifs est en théorie plus facile que celle des AVKs. Des antidotes des NOACs sont en cours de validation et semblent prometteurs. Une bonne éducation de l utilisation des NOACs est indispensable pour valoriser au mieux ces molécules prometteuses et réduire les complications.