LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX : EFFICACITÉ ET GESTION DU RISQUE HÉMORRAGIQUE

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1 Professeur Cedric HERMANS, MD, PhD, MRCP (Lon), FRCP (Lon), FRCP (Edin) Haemostasis and Thrombosis Unit Haemophilia Clinic Division of Haematology Cliniques Universitaires Saint-Luc Catholic University of Louvain 1200 Brussels, Belgium LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX : EFFICACITÉ ET GESTION DU RISQUE HÉMORRAGIQUE Cedric HERMANS

2 Conflicts of interest related to this lecture Consultancy Advisor Bayer-Schering Sanofi-Aventis GSK Boehringer Ingelheim BMS Pfizer Daiichi Sankyo Cedric HERMANS 2013

3 Formation du caillot (thrombus) Fibrine Plaquettes

4 Anciens anticoagulants HBPM et Antagonistes it K (AVK) Nouveaux anticoagulants DABIGATRAN PRADAXA RIVAROXABAN XARELTO APIXABAN - ELIQUIS O O N N O H N O Rivaroxaban S O Cl 1 4 mg Warfarin Cedric HERMANS UCL 2013

5 Antagonistes de la vitamine K (AVK) Intrinsèque XII 24 hr XI IX Extrinsèque Facteur Tissulaire VIII VII 6 hr Vitamin K X 36 hr Reduced use of vitamine K V II 60 hr INR VKA I Fibrin Clot

6 Antagonistes de la vitamine K INR Cedric HERMANS UCL 2013

7 AVK Action indirecte (via la vitamine K) et la production sous forme fonctionnelle (gammacarboxylation) de 4 facteurs (II, VII, IX et X) Réduction/inhibition de diverses protéines : Protéines C et S Ostéocalcine Métalloprotéinase (Calciphylaxie) Multiples interactions Alimentaires, médicamenteuses, génétiques Latence d effet et réversibilité lente Pas d effet on-off Bridging par HBPM si arrêt Administration orale Agents de réversibilité (vitamine K et PPSB ou PFC) validés Absence d élimination rénale Peu coûteux (sans tenir compte du monitoring) Anticoagulant «UNIVERSEL» Monitoring indispensable (INR) et individualisation de la dose Impossible d obtenir une anticoagulation prophylactique (INR : 2-3) Cedric HERMANS UCL 2013

8 Les nouveaux anticoagulants oraux Inhibition directe et ciblée du FXa ou du FIIa (thrombine) Tissue Factor-VIIa X IX Rivaroxaban (Xarelto) (Bayer) Apixaban (Eliquis) (BMS / PFIZER) Edoxaban (LIXIANA) (Daiichi Sankyo) IXa VIIIa Xa + Va Dabigatran Etexilate (Pradaxa) (Boehringer-Ingelheim) Prothrombine IIa Fibrinogène Fibrine Pradaxa / Dabigatran : anti-thrombine E Liqui S : E pour equilibrium - Liqui pour liquid and S pour Stability Xarelto : Xa, RELiable, Treatment, Oral Cedric HERMANS UCL 2013

9 New Oral Anticoagulants Anti-FXa Anti-FIIa Cedric HERMANS UCL 2013

10 Dabigatran etexilate (Pradaxa Boehringer Ingelheim) : Anti-IIa (Thrombine) Prodrogue (Dabigatran Etexilate > Dabigatran) Inhibiteur direct et réversible de la thrombine (FIIa) libre et fixée au caillot Biodisponibilité absolue ~ 6,5 % Intrinsic XII Début d'action rapide XI IX Extrinsic Tissue Factor C max dans les 2 heures VIII Xa VII V Susbtrat de la Glycoprotéine P (P-gp) Dabigatran - IIa I Excrétion rénale ~80 % Temps de demi-vie de 12 à 17 heures Fibrin Clot Cedric HERMANS 2013

11 Rivaroxaban (XARELTO Bayer Schering): Anti-Xa - Inhibition directe, sélective, réversible, spécifique, du Facteur Xa libre et fixé au caillot - Voie orale et excellente biodisponibilité (80%) - Pic plasmatique rapide (2h 4h) - Elimination rénale (30%) et hépatique - Demi-vie courte (7h 11h) - Interactions médicamenteuses (CYP3A4 / P-gp) Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:5900 8; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3: Cedric HERMANS 2013

12 Apixaban (Eliquis): Inhibiteur du FXa O Inhibiteur hautement sélectif du FXa N N NH 2 Biodisponibilité après prise orale : 50% O O N Absorption rapide (Tmax 3h to 4h) Absence d interférence alimentaire T 1/2 12 h N O Elimination rénale : 27 % Métabolisme dépendant du CYP3-A4 et de la Glycoprotéine-P Cedric HERMANS 2013

13 Absorption et métabolisme des NOACs 16 EHJ, 2013

14 Comparaison des Nouveaux Anticoagulants Apixaban ELIQUIS Rivaroxaban XARELTO Dabigatran PRADAXA Mechanism of action direct FXa inhibitor direct FXa inhibitor direct FIIa inhibitor Oral availability ~50 % 80 % 6.5 % Route of administration oral oral oral Dosing 2x/day in all indications 1x/day (AF, DVT and PE) 1x/day (DVT prevention) 2x/day (VTE, AF) Pro-drug No No Yes Food effect No No No Renal Clearance ~27 % 36 % 85 % Mean Half-Life (T1/2) ~12h 7 11 h h Tmax 3 h 2 4 h h Drug interactions CYP 3A4 and P-gp inhibitors CYP 3A4 inducers CYP 3A4 and P-gp inhibitors CYP 3A4 inducers P-gp inhibitors P-gp inducers Eikelboom et al. Circulation 2010;121:1523

15 Development and validation of NOACs DVT/VTE Prophylaxis Orthopaedic Surgery DVT/VTE Prophylaxis Medical patients DVT/VTE Treatment AF/Stroke Prevention Acute coronary syndrome Cedric HERMANS UCL 2013

16 Nouveaux anticoagulants et chirurgie orthopédique lourde Prévention TVP et EP PTG PTH Xarelto > HBPM = HBPM Pradaxa = HBPM = HBPM Apixaban > HBPM > HBPM (Pradaxa, Xarelto et Apixaban remboursés en prévention de la MTEV après PTH et PTG élective) Complications hémorragiques PTG PTH Xarelto > HBPM = HBPM Pradaxa = HBPM = HBPM Apixaban = HBPM = HBPM Cedric HERMANS 2013

17 NOACs and Atrial Fibrillation 09/ / /2011 Cedric HERMANS 2013

18 1124 articles 1518 articles 669 articles PubMed, 01/10/2013

19 RANDOMISE Dabigatran RE-LY Trial Dabigatran vs warfarin in non-valvular AF Randomised control, non-inferiority trial n = (50% VKA-naive) Risk factors Previous stroke, TIA, or systemic embolus LVEF < 40% NYHA Class II heart failure symptoms within 6 months Age 75 years years plus diabetes mellitus, hypertension, or coronary artery disease Dabigatran etexilate 150 mg bid Dabigatran etexilate 110 mg bid Warfarin INR Mean follow-up 2.0 years blind open

20 Cumulative hazard rates Rely study : Warfarin versus Pradaxa in patients with AF Warfarin Dabigatran etexilate 110 mg Dabigatran etexilate 150 mg RR 0.91 (95% CI: ) p<0.001 (NI) p=0.34 (Sup) RRR 34% RR 0.66 (95% CI: ) p<0.001 (NI) p<0.001 (Sup) Years RR, relative risk; CI, confidence interval; NI, non-inferior; Sup, superior Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th DOI /NEJMoa Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation

21 BIBE 12/12/564 FR Choisir la dose de Pradaxa pour la FA 1 1. RCP Pradaxa

22 AF with Risk factors CHF Rivaroxaban ROCKET-AF Study Hypertension Age 75 years Diabetes OR At least 2 required Stroke, TIA, or systemic embolus CHADS2 : 3.5±0.9 Rivaroxaban 20 mg daily 15 mg for CrCl ml/mn Randomized, double blind, n Warfarin INR target 2.5 ( inclusive) Non-inferiority confirmed with regard to all-cause stroke and noncentral nervous system (CNS) embolism No significant difference in the risk of major bleeding (but ICH and fatal bleeding less frequent in rivaroxaban group) Patel MR et al. NEJM 2011;365:883

23 Cumulative event rate (%) Primary Efficacy Outcome Stroke and non-cns Embolism (On treatment analysis) Event Rate Rivaroxaban Warfarin Warfarin Rivaroxaban HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P-value Non-Inferiority: < No. at risk: Rivaroxaban Warfarin Event Rates are per 100 patient-years Based on Protocol Compliant on Treatment Population Days from Randomization

24 Comparaison Pradaxa et Xarelto chez les patients en FA (Rely versus Rocket-AF) Nombre de patients RELY (PRADAXA) ROCKET-AF (XARELTO) Que retenir? 18,113 14,000 Plus de patients dans l étude RELY Age Idem Affection FA depuis 6 mois + 1 facteur risque Antécédents AVC / AIT Score CHADS2 Médication / posologies Patients jamais traités par AVK FA depuis 6 mois et 2 facteurs de risque Patients Rocket-AF plus à risque 20 % 55 % Patients Rocket-AF plus à risque 2.1 (32 % CHADS2 3-6) Pradaxa 150 mg 2x/J ou Pradaxa 110 mg 2x/J 3.5 (87 % CHADS2 3) Xarelto 20 mg/j Xarelto 15 mg si Cl créat ml/min 50,4 % 37,5 % Aspirine 39,7 % 36,4 % Patients Rocket-AF plus à risque Comparateur AVK avec INR entre 2-3 : 67 % Open-Label AVK avec INR entre 2-3 : 57,8 % Double blind Double dummy Patients sous Xarelto plus difficiles à anticoaguler

25 Apixaban: a novel direct factor Xa inhibitor N N O NH 2 Apixaban, a structurally novel and neutral bicyclic pyrazole, was rationally designed and selected for the following qualities: Not a prodrug O O N Oral bioavailability: ~50% T max : 3 4 h ~87% bound to plasma proteins T 1/2 : ~12 h N O Multiple elimination/excretion pathways: ~27% renally excreted Apixaban No active circulating metabolites T 1/2 = elimination half-life; T max = time to reach maximum plasma concentration Eliquis TM SmPC 2011

26 Pharmacological Profile of Apixaban Cys 220 Cys 191 Arg 143 Gln 192 S1 Gly 216 Phe 174 Trp 215 Tyr 99 S4 Surface of crystal structure of apixaban in factor Xa

27 Only ~27% of apixaban is eliminated by the kidneys Biliary elimination Liver metabolism Renal elimination Direct intestinal excretion Unchanged apixaban is the major drug-related component in human plasma with no active circulating metabolites present Eliquis TM SmPC 2011

28 Apixaban ARISTOTLE Study AF with Age 75 years Prior stroke, TIA or SE CHF or LVEF 40% Diabetes mellitus Hypertension Apixaban 5 (or 2.5) mg twice daily + Warfarin placebo* Randomized, double blind Apixaban placebo twice daily + Warfarin (target INR 2-3)* 2.5 mg twice daily for a subset of patients with 2 or more of the following criteria: age 80 years, body weight 60 kg, serum creatinine 1.5 mg/dl (133 µmol/l) CHADS2 : 2.1±1.1, median FU 1.8 years

29 Patients with event (%) ARISTOTLE: Apixaban was superior to warfarin in preventing stroke or systemic embolism 4 3 Warfarin 21% RRR 2 Apixaban 1 HR 0.79 (95% CI: ) p< for non-inferiority p=0.01 for superiority 0 No. at Risk Adapted from Granger et al. N Engl J Med 2011;365: Months Apixaban 9,120 8,726 8,440 6,051 3,464 1,754 Warfarin 9,081 8,620 8,301 5,972 3,405 1, /1004

30 Patients with with event event (%) (%) ARISTOTLE: Apixaban significantly reduced the risk of major bleeding* vs. warfarin 8 Warfarin 6 31% RRR 4 Apixaban 2 HR 0.69 (95% CI: ); p< No. at Risk Months Apixaban 9,088 8,103 7,564 5,365 3,048 1,515 Warfarin 9,052 7,910 7,335 5,196 2,956 1,491 Adapted from Granger et al. N Engl J Med 2011;365: * Major bleeding was defined according to ISTH criteria /1004

31 Event rate (% / year) ARISTOTLE: Apixaban was superior to warfarin in reducing all-cause mortality All-cause mortality* 11% RRR HR: % CI: ; p= % 669/ % 603/9120 Warfarin Apixaban Figure created from data in Granger et al. N Engl J Med 2011;365: *Key secondary efficacy endpoint /1004

32 Apixaban is the only oral anticoagulant to demonstrate superiority vs. warfarin in all of the following 3 outcomes Event rate (% / year) Superior stroke/systemic embolism prevention 21% RRR p=0.01 Superior profile in reducing major bleeding 31% RRR p< Superior reduction in all-cause mortality 11% RRR p= % 265/ % 212/ % 462/ % 327/ % 669/ % 603/9120 Primary efficacy endpoint Primary safety endpoint Key secondary endpoint Median duration of follow-up 1.8 years Figure created from data in Granger et al. N Engl J Med 2011;365: Apixaban Warfarin (target INR ) /1004

33 For every 1,000 AF patients treated for 1.8 years, apixaban, as compared with warfarin, prevented: 6 strokes 15 major bleeds 8 deaths Granger et al. N Engl J Med 2011;365: /1004

34 Efficacité des NOACs par rapport aux AVK chez les patients en FA Pradaxa 110 mgx2 Pradaxa 150 mgx2 Xarelto 20 mg Apixaban 5 (2.5) mgx2 Prévention AVC + embole systémique Prévention AVC ischémique Pradaxa = AVK Pradaxa meilleur Xarelto = AVK * < AVK ** Apixaban meilleur Pradaxa = AVK Pradaxa meilleur Xarelto = AVK Apixaban = AVK AVC hémorragique Pradaxa meilleur Pradaxa meilleur Xarelto meilleur Hémorragie majeure Apixaban meilleur Pradaxa meilleur Pradaxa = AVK Xarelto = AVK Apixaban meilleur Hémorragie digestive majeure Pradaxa = AVK Pradaxa moins bon Xarelto moins bon Apixaban = AVK Hémorragie cérébrale Pradaxa meilleur Pradaxa meilleur Xarelto meilleur * Analyse ITT Apixaban = meilleur

35 Traitement classique de la TVP EP: HBPM + AVK Diagnostic Stop AVK? INR J0-J10 3M 6M LONG TERME? HBPM + AVK AVK

36 Traitement de la maladie thrombo-embolique veineuse avec le XARELTO Diagnostic Jo 3M 6M LONG TERME?

37 Traitement de la TVP/EP par XARELTO (Oct 2013) : Atouts et limitations Seul le Xarelto est remboursé depuis 01/2013 dans cette indication Critère de remboursement : nouvel épisode de TVP (EP) Durée du traitement : maximum 12 mois Modalité : 15 mg x 2 (3 sem) puis 20 mg/jour Pas de remboursement pour : Patient instable sous AVK Patient sous AVK long cours sans TVP/EP récente Anticoagulation au long cours après TVP/EP récente (> 12 mois) Thrombose veineuse superficielle En théorie, EP seule sans TVP prouvée??

38 Accès aux nouveaux anticoagulants (Oct 2013) Indication Remboursement Prévention TVP et EP chirurgie orthopédique lourde Fibrillation auriculaire non valvulaire TVP EP Pradaxa Xarelto Apixaban Pradaxa Xarelto Apixaban Xarelto pour TVP et EP survenues après 01/01/2013 (Durée de traitement : 3-12 mois) Cedric HERMANS UCL 2013

39 Posologies des nouveaux et anciens anticoagulants oraux dans diverses indications Pradaxa TVP et EP (Prévention en chirurgie orthopédique lourde) 150 mg (2x75) 1x/J 220 mg (2x110) 1x/J TVP et EP (Traitement) HBPM puis 150 mg 2x/J Xarelto 10 mg 1x/J 15 mg 2x/J (3 sem) puis 20 mg/j Apixaban 2.5 mg 2x/J 10 mg 2x/J (7 jours) Puis 5 mg 2x/J Long terme : 2.5 mg 2x/J Clexane 40 mg/j 1mg/kg 2x/J 1,5 mg/kg 1x/J Sintrom NON mg/j INR : 2-3 FA non valvulaire 150 mg 2x/J 110 mg 2x/J 20 mg/j 15 mg/j 5 mg 2x/J 2.5 mg 2x/J 1mg/kg 2x/J mg/j INR : 2-3 Cedric HERMANS UCL 2013

40 Apixaban for Extended Treatment of Venous Thromboembolism (VTE) The AMPLIFY-EXTENSION Study Agnelli G.A, et al. NEJM Published online at 8. Dec DOI: /NEJMoa

41 AMPLIFY-EXT End of Treatment Safety Follow-up Aim and Design Aim: To compare the efficacy and safety of two doses of apixaban with placebo for the extended treatment of patients with VTE Design: Randomized, double blind, placebo-controlled, superiority study Placebo BID DVT/PE patients who have completed 6 12 months of anticoagulant treatment R Apixaban 2.5 mg BID Apixaban 5 mg BID Day 1 12 Months 30 Days BID, twice daily; DVT, deep vein thrombosis; PE, pulmonary embolism; R, randomization Agnelli G.A, et al. NEJM Published online at 8. Dec DOI: /NEJMoa

42 Cumulative event rate (%) Cumulative event rate (%) AMPLIFY-EXT Kaplan Meier: Non-fatal and fatal VTE Placebo Apixaban 2.5 mg Apixaban 5 mg No. at risk Apixaban 2.5 mg Apixaban 5 mg Placebo Months Baseline Month Agnelli G.A, et al. NEJM Published online at 8. Dec DOI: /NEJMoa Month Month Month

43 Cumulative event rate (%) Cumulative event rate (%) AMPLIFY-EXT Kaplan Meier: Major or Clinically relevant non major bleeding Placebo Apixaban 2.5 mg Apixaban 5 mg No. at risk Apixaban 2.5 mg Apixaban 5 mg Placebo Months Baseline Month Agnelli G.A, et al. NEJM Published online at 8. Dec DOI: /NEJMoa Month Month Month

44 AMPLIFY-EXT Conclusions Both doses of apixaban reduce the risk of recurrent non-fatal or fatal VTE (relative risk reduction ~80%) and composite of venous and arterial events Rates of major bleeding were low and comparable to those in the placebo group This study supports the use of apixaban for extended VTE treatment With similar efficacy and the possibility of less clinically relevant non-major bleeding, 2.5 mg apixaban dose may be preferred Agnelli G.A, et al. NEJM Published online at 8. Dec DOI: /NEJMoa

45 Indications des nouveaux anticoagulants oraux Indications validées (10/2013) Prévention TVP et EP en chirurgie orthopédique lourde (remboursement) Fibrillation auriculaire (remboursement) Traitement de la TVP et EP (remboursement pour le Xarelto) Syndrome coronarien aigu (pas de remboursement) Indications envisageables Thrombose veineuse superficielle Prévention en traumatologie Contre-indications (10/2013) Traitement ou prévention TVP/EP durant la grossesse Prévention de la TVP chez le patient chirurgical non orthopédique Prévention chez le patient médical Patient oncologique Valve cardiaque mécanique Pédiatrie Cedric HERMANS UCL 2013

46 Questions et réponses à propos de l utilisation des nouveaux anticoagulants oraux Cedric HERMANS UCL 2013

47 Interactions médicamenteuses des NOACs

48 Interactions médicamenteuses du Pradaxa : Glycoprotéine-P Extra-cellulaire Tube Digestif Dabigatran Etexilate Dabigatran Etexilate Glycoprotéine-P Glycoprotéine-P Intra-cellulaire Entérocyte P-gp inhibitors : Amiodarone, Ketoconazole, Quinidine, verapamil. > Augmentation du Pradaxa P-gp inducers : Rifampicin > Réduction du Pradaxa Cedric HERMANS Dec 2011 Autant Savoir : Le dabigatran n est pas un substrat de la P-gp

49 PRADAXA : interactions et contre-indications Drug Effect on exposure Recommendation Verapamil % Use lower dose (110 mg BID) Quinidine 50% Use with caution and assess bleeding risk Amiodarone 60% Use with caution and assess bleeding risk Clarithromycin 19% Use with caution and assess bleeding risk Dronedarone 100% Not recommended Rifampicin 67% Not recommended Carbamazepine % not reported Not recommended Protease inhibitors Exposure not reported Not recommended Dabigatran is contraindicated in patients taking systemic ketoconazole, itraconazole, tacrolimus, and cyclosporin BID = twice daily Huisman M et al. Thromb Haemost doi: /th

50 Interactions médicamenteuses du Xarelto : Glycoprotéine-P et CYP3A4 Extra-cellulaire Tube Digestif Intra-cellulaire Entérocyte Xarelto Xarelto Cedric HERMANS Dec 2011 Glycoprotéine-P Glycoprotéine-P Inducteurs CYP 3A4 Rifampicine Phénytoïne Carbamazépine Phénobarbital Millepertuis Inhibiteurs CYP 3A4 Erythromycine Clarithromycine Antifongiques azolés Inhibiteur protéase P-gp inhibitors : amiodarone, ketoconazole, quinidine, and verapamil. P-gp inducers : Rifampicin

51 Prise du médicament Xarelto Pradaxa Administration par jour 1 x jour 20mg* 2 x jour 150 mg Forme galénique Pilule : 6mm Capsule avec granules : 18mm Manipulation Peut être broyé ou divisé N avaler que la capsule entière! Précautions à prendre Aucune Ne pas ouvrir la capsule! Les granules sans capsule conduisent à une élévation jusqu' à 75% de la concentration plasmatique** * = 1 x administration par jour améliore la conformité à peu près 50% (Am J Manag Care 2009; 15 (6): e22-33) ** = Le danger d' hémorragie est bien élevé! 80

52 BIBE 12/12/564 FR Un effet anticoagulant continu grâce à deux prises par jour 1 La pharmacocinétique ne soutient pas le dosage en prise unique. La FDA a évoqué la possibilité qu'un dosage deux fois par jour aurait été plus adapté 4 1. D après Van Ryn et al., Thromb Haemost 2012; 103(6): D après Kreutz et al., Fundamental and clinical pharmacology 2012; 26: Xarelto: Résumé des caractéristiques du produit (RCP) 4. N Engl J Med; 2011; 365:

53 Apixaban Plasma Concentration (ng/ml) Apixaban concentration (ng/ml) BIBE 12/12/564 FR APIXABAN : 5 mg deux fois/jour versus 10 mg 1 fois/jour Mean plasma concentration following multiple oral doses mg BD 10 mg OD Frost et al. J Thromb Haemost 2007; 5 Supplement 2: P-M-664. Data on File API Time Time (hours) (h)

54 Influence des nouveaux anticoagulants sur les tests de coagulation Anti-IIa Anti-Xa Temps de prothrombine (QUICK) + ++ (Influence des réactifs +++) TCA ou APTT ++ + Temps de thrombine ou temps d écarine (ECT) ++ - Anti-Xa - ++ Anti-IIa Les perturbations des tests de coagulation sont influencées par le délai entre l administration de l anticoagulant et les anomalies observées

55 PT rivaroxaban with 6 different thromboplastins Samama MM et al. Thromb Haemost 2010;103:815

56 Indications des tests biologiques chez les patients sous NOAC 1. Hémorragie 2. Avant geste invasif 3. Exclure sur-dosage 4. Evaluation de la compliance NON-indications des tests biologiques chez les patients sous NOAC 1. Monitoring 2. Adaptation de la posologie

57 Interprétation des tests de laboratoire chez les patients sous NACO Lors de l'interprétation d'un test de coagulation chez un patient traité par un nouvel anticoagulant oral, il est essentiel de connaître le moment où l anticoagulant a été administré par rapport à celui où le sang a été prélevé. Il s agit d une cinétique totalement différente de celle des AVK. Le délai écoulé entre la prise du NACO et le prélèvement de sang devrait donc être soigneusement enregistré lors de la surveillance biologique. Cedric HERMANS 2013

58 Tests de coagulation de base et Pradaxa

59 Adaptation des Posologies du Xarelto et du Pradaxa en fonction de la Cl. Créat chez les patients en FA Clairance créatinine XARELTO PRADAXA ml/min 20 mg/j 2 x 150 mg/j 2 x 110 mg/j ml/min 15 mg/j 2 x 150 ou 2 x 110 mg/j (EU) 2 x 75 mg/j (USA) ml/min 15 mg/j selon la notice, pas validé Pas de Pradaxa < 15 ml/min Pas de Pradaxa ni de Xarelto Xarelto 30 % 80 % Pradaxa

60 Impact de la fonction rénale et de l âge sur la posologie du Pradaxa Recommended dose Dose can be considered Patient has risk factors for stroke Estimated CrCl Risk factors include: Previous stroke, transient ischaemic attack, or systemic embolism Left ventricular ejection fraction 40 Symptomatic heart failure NYHA class 2 Age 75 years Age 65 years and with one of the following: diabetes mellitus, coronary artery disease, or hypertension <30 ml/min ml/min >50 ml/min High bleeding risk Age <75 years Age years Age >80 years Contraindicated in the EU (<75 mg BID dose in USA if CrCL ml/min) High bleeding risk 110 mg BID 150 mg BID 150 mg BID 110 mg BID 150 mg BID 110 mg BID BID = twice daily; CrCl = creatinine clearance; NYHA = New York Heart Association Adapted from: Huisman M et al. Thromb Haemost doi: /th

61 APIXABAN et Insuffisance Rénale Dialyse IR terminale (CcCl < 15ml/min Non recommandé Non recommandé Firme : oui 2,5 mg 2x/J IR sévère (CrCl ml/min) IR Légère: CrCl entre ml/min Modérée: CrCl entre ml/min ESC GUIDELINES NON RECOMMANDE 5 mg 2x/J 2,5mg 2x si le patient remplit les critères de diminution de dose à 2,5mg* *Créatinine 1,5mg/dl ET soit âge 80 ans, ou poids 60 kilos

62 Fonction rénale et NOACs Indispensable de l évaluer avant le début du nouveau traitement anticoagulant. La clearance rénale doit être calculée (recommandation FDA) Surveillance de la fonction rénale régulière en particulier dans les situations aiguës et chez les patients à risque minimum une fois par an

63 Risk of bleeding with NOACs

64 BIBE 12/12/564 FR RELY STUDY : Pradaxa (110 mg or 150 mg bd) versus Warfarin (INR : 2-3) in patients with AF: Major bleeding and components Characteristics Number of patients (n) Major bleeding rate per year (%) Dabigatran 150 mg bid Dabigatran 110 mg bid Warfarin 6,076 6,015 6, * 3.57 Life threatening (%) Non-life threatening (%) Gastrointestinal (%) * * Data represents %/year Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:

65 ROCKET Study : Xarelto (15 mg or 20 mg OD) versus Warfarin (INR:2-3) in patients with AF: Bleeding complications Major >2 g/dl Hgb drop Transfusion (> 2 units) Critical organ bleeding Bleeding causing death Rivaroxaban Event Rate or N (Rate) Warfarin Event Rate or N (Rate) P- value Intracranial Hemorrhage 55 (0.49) 84 (0.74) Intraparenchymal 37 (0.33) 56 (0.49) Intraventricular 2 (0.02) 4 (0.04) Subdural 14 (0.13) 27 (0.27) Subarachnoid 4 (0.04) 1 (0.01) Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population

66 ARISTOTLE STUDY: Apixaban (5 mg or 2.5 mg BD) versus Warfarin (INR:2.5) in patients with AF : bleeding complications Outcome Apixaban (n=9,088) Warfarin (n=9,052) P value Event Rate (%/yr) Event Rate (%/yr) Primary safety outcome: ISTH major bleeding < Intracranial < Other location Gastrointestinal Major or clinically relevant non-major bleeding < Any bleeding < Adapted from Granger et al. N Engl J Med 2011;365:

67 NOACs and risks of bleeding The bleeding profile of NOACs, in particular that of intracranial and other life-threatening bleeding, is more favourable than that of warfarin. Nevertheless, as more patients will start using one of the NOACs, the number of bleeding-related events is expected to increase. Currently, recommendations on bleeding management are not so much based on clinical experience, but rather reflect experts opinions or laboratory endpoints.

68 Management of bleeding complications in patients treated with NOACs

69 Bleeding complications and VKA VKA Blood test INR Reasons Drug interactions Inappropriate use Management STOP VKA Vitamin K (Konakion) PPSB/PCC (II, VII, IX, X) FFP Cedric HERMANS Dec 2013

70 Laboratory diagnosis and management of bleeding complications among patients on oral anticoagulants VKA Anti-Xa Anti-IIA Blood tests INR Prothrombin time Thrombin Time APTT Anti-Xa Diluted TT (Haemoclot) Ecarin Clotting Time Causes Drug interactions, Trauma, Renal dysfunction, Inappropriate use, trauma,.. Renal dysfunction, Inappropriate use, trauma,.. Management STOP VKA Vitamin K PCC (II, VII, IX, X) FFP STOP Xarelto / Apixaban PCC? apcc? STOP Pradaxa PCC? apcc? Hemodialysis? Cedric HERMANS 2013

71 Time is the most important antidote of NOACs After cessation of treatment, restoration of haemostasis is to be expected within h after the last taken dose, given plasma half-life of around 12 h for most NOACs. Importance to inquire about : Dosing regimen, Exact time of last intake, Factors influencing plasma concentrations (like P-gp therapy, chronic kidney disease,..) Other factors influencing haemostasis (like concomitant use of anti-platelet drugs). Normalization of haemostasis in most patients treated with NOACs within h

72 Possible measures to take in case of non life-threatening bleeding Maintain diuresis Local haemostatic measures Fluid replacement (colloids if needed) RBC substitution if necessary Platelet substitution (in case of thrombocytopenia /L or thrombopathy) Fresh frozen plasma as plasma expander (not as reversal agent) Tranexamic acid can be considered as adjuvant Desmopressin can be considered in special cases (coagulopathy or thrombopathy) Consider dialysis (preliminary evidence: -65% after 4 h) Charcoal haemoperfusion not recommended (no data)

73 Possible measures to take in case of life-threatening bleeding : rviia PCC and apcc Prothrombin complex concentrate (PCC) (FII-VII- IXX) 25 U/kg (may be repeated once or twice) (but no clinical evidence) Activated PCC (FIIa-FVIIa-FIXa-FXa) 50 IE/kg; max 200 IE/kg/day): no strong data about additional benefit over PCC. Can be considered before PCC if available Activated factor VII (rfviia; 90 mg/kg) no data about additional benefit + expensive (only animal evidence)

74 Vitamin K and protamine In the absence of a vitamin K deficiency or a treatment with VKAs, vitamin K administration has no role in the management of a bleeding under NOACs. Similarly, protamine reverses the anticoagulant effects of heparin, but has no role in case of NOAC-associated bleeding.

75 NOACs et antidote(s)

76 NOACs and ANTIDOTE At this point in time the different NOACs share the fact that specific antidotes and rapid (routine) quantitative measurements of their anticoagulant are missing and strategies for reversal of the anticoagulant effects are limited. 1. RCP Pradaxa, Xarelto, Eliquis 2. * données cliniques limitées

77 RELY, ROCKET and ARISTOTLE trials were conducted without antidote The good results with Pradaxa in the RE-LY study were obtained without antidote Corrective measures used in the RELY study : Vit K (for patients on warfarin) FFP, PCC or rviia D 110 BID D 150 BID Warfarin Patients needing corrective measures Patients having survived Patients having died FDA Clinical review Pradaxa (dabigatran etexilate) - Nhi Beasley and Aliza Thompson.

78 Identification, humanization, and in vitro pharmacology of an antidote for dabigatran (adabi-fab) The X-ray crystal structure of dabigatran in complex with the antidote reveals many structural similarities of dabigatran recognition compared with thrombin. Thrombin active site By a tighter network of interactions, the antidote achieves an affinity for dabigatran that is 350 times stronger than its affinity for thrombin. Pradaxa The antidote does not bind known thrombin substrates and has no activity in coagulation tests or platelet aggregation. The antidote rapidly reversed the anticoagulant activity of dabigatran in vivo in a rat model of anticoagulation. This is the first report of a specific antidote for a nextgeneration anticoagulant that may become a valuable tool in patients who require emergency procedures. Antidote Blood. 2013;121(18):

79 Management of NOACs before invasive procedures

80 Classification of elective surgical intervention according to bleeding risk

81 APIXABAN : Guidance on discontinuing apixaban before surgical or invasive procedures Low risk of bleeding* Elective procedures Moderate or high risk of bleeding** Urgent procedures At least 24h prior to surgery or procedure* At least 48h prior to surgery or procedure** Appropriate caution should be exercised, taking into consideration an increased risk of bleeding. This risk of bleeding should be weighed against the urgency of intervention. *Interventions for which any bleeding that occurs is expected to be minimal, noncritical in its location or easily controlled **Interventions for which the probability of clinically significant bleeding cannot be excluded or for which the risk of bleeding would be unacceptable Apixaban SmPC 2012.

82 Temporary discontinuation of Dabigatran for elective surgery When to stop dabigatran: Renal function (CrCl in ml/min) Standard bleeding risk High bleeding risk* hours before 2 days before 50 to < days before 2 3 days before 30 to < days before (>48 hours) 4 days before Due to the fast onset and offset of action of dabigatran no bridging therapy is required for the majority of interventions Following surgery, dabigatran should be restarted as soon as possible after haemostasis has been achieved *Types of surgery associated with a high risk of bleeding include but are not limited to cardiac surgery, neurosurgery, abdominal surgery, or surgeries involving a major organ. Other procedures such as spinal anaesthesia may require complete haemostatic function CrCl = creatinine clearance Huisman M et al. Thromb Haemost doi: /th

83 Interruption of XARELTO before invasive procedure

84 10 «commandements» avant la prescription d un nouvel anticoagulant 1) Respect des indications. 2) Respect des posologies et du nombre de prises/jour. 3) La fonction rénale doit être évaluée avant la mise en route du traitement et tout au long du suivi. 4) Information : toute la filière médicale du patient doit être formée à ces nouveaux anticoagulants (médecin généraliste, biologiste, spécialiste, dentiste, ) 5) Absence de contrôle biologique justifié.

85 10 «commandements» avant la prescription d un nouvel anticoagulant 6) Absence d antidote disponible mais en cours de validation 7) Geste à risque hémorragique (chirurgie, ponction artérielle, endoscopie...) : avis spécialisé pour gérer l arrêt ou le relais 8) Ne pas occulter le risque hémorragique (antiplaquettaires, AINS, anti-dépresseurs, âge et comorbidités) 9) Gestes vulnérants simples (intramusculaires, infiltrations, ) : ne pas les banaliser 10) Le traitement anticoagulant «classique» (HBPM, AVK, ) conserve de nombreuses indications propres.

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87 Dans quelles situations les AVK restent-ils le premier choix? Les patients déjà traités par antivitamines K et chez lesquels l anticoagulation est stable et facile à gérer Les patients avec insuffisance rénale Les patients avec maladie gastro-intestinale exposant à un risque accru de saignement Mauvaise observance Contraintes financières Patients porteurs de valves cardiaques

88 Quelles sont les situations favorables aux nouveaux anticoagulants? Introduction d un traitement anticoagulant Patients dont l anticoagulation n est pas stable sous antivitamines K Présence d interactions médicamenteuses multiples Efficacité et sécurité des NOACs par rapport aux AVKs, variables en fonction de chaque type de NOACs

89 Le COFACT Continuité et spécificité d un antidote des AVKs Professor Cedric HERMANS - MD PhD MRCP (Lon) FRCP (Edin) Haemostasis and Thrombosis Unit Haemophilia Clinic Division of Haematology Cliniques Universitaires Saint-Luc Catholic University of Louvain 1200 Brussels, Belgium cedric.hermans@uclouvain.be

90 PCCs concentrés du complexe prothrombinique (Prothrombin Complex Concentrates) Dérivés plasmatiques contenant les facteurs de la coagulation dont la synthèse est dépendante de la vitamine K Il s agit des facteurs II, VII, IX et X ainsi que certains inhibiteurs de la coagulation (protéines C et S) Indications Correction de l hypocoagulation excessive (AVKs) - surdosage Restauration d une coagulation normale avant un geste invasif potentiellement hémorragique chez les patients traités par AVKs. Divers PCCs sont disponibles mais le PPSB solvent detergent (CAF- DCF) est le mieux connu et maîtrisé par le corps médical belge

91 Bleeding complications and VKA VKA Blood test INR Reasons Drug interactions Inappropriate use Management STOP VKA Vitamin K (Konakion) PPSB/PCC (II, VII, IX, X) FFP Cedric HERMANS Dec 2013

92 COFACT : composition en facteurs et inhibiteurs de la coagulation Contenu du COFACT en facteurs vitamine-k dépendants après reconstitution FII FVII FIX FX UI/ml 7-20 UI/ml UI/ml UI/ml satisfait pleinement aux exigences de la pharmacopée européenne. Etude comparative de la composition de divers PCCs COFACT : - activité spécifique élevée des facteurs II, VII, IX et X - très faibles variations des concentrations de ces facteurs (comparaison du contenu de plusieurs lots) Témoin de l efficacité du processus de production. Kalina U, Bickhard H, Schulte S. Biochemical comparison of seven commercially available prothrombin complex concentrates. Int J Clin Pract 2008 Oct;62(10):

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95 COFACT et inhibiteurs de la coagulation Protéines C et S La concentration en protéine C, inhibiteur endogène de la coagulation, est très semblable pour les divers PCCs La concentration en protéine S, son cofacteur, est plus faible dans le COFACT par rapports à d autres PCCs Kalina U, Bickhard H, Schulte S. Biochemical comparison of seven commercially available prothrombin complex concentrates. Int J Clin Pract 2008 Oct;62(10): Cette différence fait l objet d un intense débat et est fréquemment exploitée pour valoriser les PCCs plus «riches» en protéines S. Le principal argument utilisé est le potentiel antithrombotique que pourraient procurer ces deux inhibiteurs. La présence des protéines C et S n est pas requise par la pharmacopée européenne (European Pharmacopoeia 7.0). Une méta-analyse récente évaluant les risques thrombotiques liés aux divers PCCs n a pas démontré de différence d accidents thrombotiques entre les divers concentrés disponibles, ce qui constitue un argument indirect plaidant contre le rôle protecteur de ces deux inhibiteurs. Dentali F, Marchesi C, Pierfranceschi MG, Crowther M, Garcia D, Hylek E, et al. Safety of prothrombin complex concentrates for rapid anticoagulation reversal of vitamin K antagonists. A meta-analysis. Thromb Haemost 2011 Aug 31;106(3):429-38

96 COFACT et risques thrombotiques : DANS LE PASSE des données rassurantes o PCCS ont été associés à un risque thrombotique accru (CIVD, infarctus du myocarde, complications thrombo-emboliques veineuses) Complications surtout rapportées chez des patients hémophiles B : traitement prolongé par des PCCs (chirurgie orthopédique). ACTUELLEMENT Raison : concentrations supranormales en facteurs II et X obtenues chez certains patients traités intensivement, présence de facteurs sous forme activée ou de phospholipides pro-coagulants o Risque thrombotique des PCCs lié à des facteurs prédisposants (pathologie sous-jacente), le dosage de PCCs utilisés, les traitements concomitants, la qualité des PCCs et la leur contenu en forme activée des facteurs. Pour minimiser ce risque thrombotique, de l antithrombine est ajoutée aux PCCs dont le COFACT, sans addition complémentaire d héparine. L absence de thrombogénicité du COFACT a été clairement démontrée dans plusieurs modèles

97 L absence d héparine : un atout majeur du COFACT La présence d héparine dans certains PCCs est rarement prise en considération et souvent ignorée REDUCTION EFFICACITE HEMOSTATIQUE Modèle in-vitro de coagulopathie de dilution comparant le potentiel hémostatique de 5 PCCs commerciaux, il a été récemment démontré que les PCCs ne contenant pas ou peu d héparine permettaient de restaurer la coagulation tel que démontré par la correction des tests de base et la mesure de génération de thrombine alors que les PCCs contenant de l héparine démontraient un effet anticoagulant (10) Une autre étude, également menée in vitro sur des échantillons de plasma déficients en facteur VIII ou IX, a démontré un impact de la présence d héparine de divers PCCs sur l efficacité d hémostatique évaluée par thromboélastographie (11) Ces résultats ont été confirmés dans une étude sur des échantillons de plasmas humains non déficients en facteurs et traités par des concentrations de PCCs poches de celles utilisées en clinique (12) effet délétère de la présence d héparine sur l efficacité hémostatique de certains PCCs DEVELOPPEMENT D ANTICORPS anti-héparine/pf4 ET HIT. Il est important de souligner que le COFACT se caractérise par l absence d héparine exogène, ce qui le différencie des autres PCCs Cette absence d héparine est en parfait accord avec les recommandations de l EMEA qui insistent sur l importance d éviter la contamination par l héparine des médicaments et le risque de thrombopénie à l héparine Grottke O, Rossaint R, Henskens Y, van OR, Ten CH, Spronk HM. Thrombin generation capacity of prothrombin complex concentrate in an in vitro dilutional model. PLoS One 2013;8(5):e64100 Takeyama M, Sakurai Y, Shima M, Matsumoto T, Nogami K, Tanaka I, et al. Heparin-induced inhibitory effects of a prothrombin complex concentrate on global tests of haemostasis. Blood Coagul Fibrinolysis 2007 Jan;18(1):1-7. Scharbert G, Thaler U, Weilnbock C, Wetzel L, Kozek-Langenecker S. Heparin-induced effects of prothrombin complex concentrates in thromboelastometry. Wien Klin Wochenschr 2012 May;124(9-10):320-5.

98 PCCs show significant differences with respect to their content of heparin. Impact of these differences on ability to counteract NOACs remains to be studied.

99 Le COFACT : une sécurité infectieuse maximalisée PCCs sont purifiés à partir de plasma humain o Donneurs belges, hollandais et finlandais, volontaires et non rémunérés o Procédé de fabrication du PPSB inclut une double nanofiltation à 15 nm (ce qui permet d éliminer les prions) et un traitement solvent détergent (SD) (particulièrement actif vis-à-vis des virus enveloppés). Cette méthode de production associant plusieurs techniques d élimination des agents infectieux explique que le risque de contamination est uniquement théorique et virtuellement quasi nul

100 Le COFACT : un calcul rapide et validé de la posologie dans l urgence Importantes différences de posologies entre les divers concentrés COFACT o dose administrée est calculée en fonction de : o INR de départ, de l INR cible (1,5 ou 2,1) et du poids du patient L utilisation de ces trois paramètres permet de déterminer la dose individuelle requise. Elle a fait l objet d une validation rigoureuse o dose de COFACT est calculée sur base o du contenu en Facteur IX du concentré (en moyenne 500 unités de FIX par flacon de 20 ml de PPSB), du taux circulant de FIX souhaité (> 30 % pour obtenir un INR < 2.1 et > 60 % pour obtenir un INR < 1.5) et d une récupération du Facteur IX voisine de 1.5 (en d autres termes chaque unité de FIX administrée par kg de poids corporel augmente le FIX circulant de 1.5 %). Exprimée en quantité de Facteur IX, cela correspond à une dose de 20 à 30 unités de FIX par kg de poids. Ces données sont à la base de la création d abaques permettant aux cliniciens de déterminer aisément la dose à administrer. La correction de l INR est rapidement obtenue, généralement en moins de 15 minutes, ce qui correspond au temps requis pour reconstituer et injecter le concentré de COFACT van AL, Eijkhout HW, Kamphuis JS, Dam M, Schattenkerk ME, Schouten TJ, et al. Individualized dosing regimen for prothrombin complex concentrate more effective than standard treatment in the reversal of oral anticoagulant therapy: an open, prospective randomized controlled trial. Thromb Res 2006;118(3): Lavenne-Pardonge E, Itegwa MA, Kalaai M, Klinkenberg G, Loncke JL, Pelgrims K, et al. Emergency reversal of oral anticoagulation through PPSB-SD: the fastest procedure in Belgium. Acta Anaesthesiol Belg 2006;57(2):121-5.

101 La vitamine K, complément indispensable des PCCs et du COFACT Il est recommandé de co-administrer lors de l administration des PCCs de la vitamine K à faible dose (1 à 5 mg) par voie intraveineuse. Ceci permet de prolonger l effet des PCCs en assurant la restauration de la production endogène des facteurs dépendants de la vitamine K alors que l effet du COFACT se dissipe progressivement en fonction de la demi-vie des divers facteurs.

102 COFACT : antidote prometteur des nouveaux anticoagulants oraux Les nouveaux anticoagulants oraux inhibent directement et spécifiquement soit le facteur IIa ou Xa de la coagulation Des données récentes suggèrent en effet que les PCCs pourraient constituer des antidotes efficaces des nouveaux anticoagulants inhibant le facteur Xa. Dans une étude récente, il a été démontré que le COFACT à une dose certes importante de 50 unités de FIX par kg permet de corriger rapidement et complétement l effet anticoagulant induit par le Xarelto mais pas celui du Pradaxa, un nouvel anticoagulant oral inhibant la thrombine, du moins à la dose utilisée dans cette étude. Dans l attente de la validation d antidotes spécifiques des nouveaux anticoagulants oraux, les PCCs et le COFACT, offrent une alternative importante en cas d accident hémorragique sous NOACs Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Hacke W, Oldgren J, et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013 May;15(5): Sie P, Samama CM, Godier A, Rosencher N, Steib A, Llau JV, et al. Surgery and invasive procedures in patients on long-term treatment with direct oral anticoagulants: thrombin or factor-xa inhibitors. Recommendations of the Working Group on Perioperative Haemostasis and the French Study Group on Thrombosis and Haemostasis. Arch Cardiovasc Dis 2011 Dec;104(12): Levi M, Eerenberg E, Kamphuisen PW. Bleeding risk and reversal strategies for old and new anticoagulants and antiplatelet agents. J Thromb Haemost 2011 Sep;9(9): Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011 Oct 4;124(14):