Les traitements antithrombotiques

Les traitements antithrombotiques Docteur Isabelle MARTIN-TOUTAIN Service d Hématologie Biologique GH Pitié-Salpêtrière - Paris 1 - Les médicaments antithrombotiques 1 - Antiagrégants - Dérivés salicylés - Clopidogrel (Plavix ) - Ticlodipine (Ticlid ) - Abiximab (RéoPro ) 2 - Antivitamines K 3 - Héparines - Héparines standard - Héparines de Bas Poids Moléculaire. 4 - Fibrinolytiques - r tpa 5- Nouveaux Anticoagulants 2 Brothier 1

Mécanismes d action Plavix ADP ADP Recepteur GP IIb/IIIa IIIa (Récepteur au fibrinogène) ne) Aspirine Activation COX TxA 2 Collagene Thrombine TxA 2 COX=cyclooxygenase cyclooxygenase,, ADP=adenosine diphosphate,, TxA 2 =thromboxane A 2 3 Action des thrombolytiques Caillot de fibrine insoluble r tpa Plasminogène Plasmine Streptokinase Urokinase Produit de dégradation de la fibrine D - Dimères 4 Brothier 2

http://www.lead-up.net/muscript/tuc2007/index.html?detectflash=false 5 Action des anticoagulants Voie endogène Voie exogène AVK XII PK KHPM XIIa XI IX XIa IXa VIIICa Ca 2+ PL Thromboplastine tissulaire III VII Ca 2+ AVK X Xa X Ca 2+ Va PL Prothrombine Thrombine* II IIa Fibrinogène Monomère de fibrine I Ca 2+ XIIIa Ca 2+ Héparine standard HBPM * PL = PhosphoLipide Caillot de fibrine insoluble * La thrombine active les plaquettes, le VIIIC, le XIII et la PC Caillot sanguin 6 Brothier 3

Les tests d exploration de la coagulation en routine: les tests globaux Variabilité des résultats en fonction des réactifs Temps de Quick (TQ) : en secondes / témoin - en % : Taux de prothrombine TP Valeurs normales : 70-110- % - en INR = International Normalized Ratio (TQ M / TQ T) ISI pour les traitements AVK uniquement Temps de Céphaline + Activateur (TCA) : en seconde / à un témoin 7 Les tests d exploration de la coagulation en routine: les tests analytiques Temps de Thrombine : TT en secondes / témoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II, VII,X, V : valeurs normales : 60-110% Dosage des facteurs de la voie endogène - VIII, IX, XI XII : 60-110% Dosage du fibrinogène : 2 à 4 g/l Dosage de l activité anti Xa variable - selon l antithrombotique utilisée : HNF, HBPM, Fondaparinux - zones thérapeutiques 8 Brothier 4

Les héparines 1. HNF 2. HBPM 9 Les héparines : une longue épopée HNF----------------HBPM------------------------Pentassacharide 10 Brothier 5

Années 80 : Fractionnement de l HNF - HBPM Dépolymérisation enzymatique ou chimique Composés s plus homogènes PM : 4500-5000 5000 HNF HBPM 11 Fractionnement des chaînes d HNF 12 Brothier 6

Héparines: modes d action (1) Se lient à l antithrombine inactivent plusieurs enzymes générées g au cours de la coagulation principalement : thrombine ou facteur IIa facteur Xa 13 Mécanismes d action des chaînes d héparine en fonction de leurs poids moléculaire 1700 daltons (5 unités monosaccharides) 5400 daltons (16-18 unités monosaccharides) Activité anti-xa exclusive Activité anti-xa et anti-iia 1 2 AT Xa AT IIa PS PS 1- L inhibition du Xa requiert la liaison de la chaîne d héparine à l AT 2- L inhibition de la thrombine requiert la liaison de la chaîne d héparine à la fois à l AT et à la thrombine 14 Brothier 7

Longueur des chaînes et activité Activité anti Xa : indépendante de la longueur de la chaîne Activité anti IIa : au moins 15-20 sucres Xa ou IIa Xa HBPM : Rapport activités anti Xa/ anti IIa : 2 à 4 IIa 15 Mode d action des héparines (2) Liaison à un cofacteur = antithrombine (III) Inhibiteur physiologique Héparine potentialise son effet (x 1000) XII XI VIII IXa Fibrinogène V Xa IIa VIIa Héparine Antithrombine Fibrine 16 Brothier 8

Mode d action des héparines (3) HNF anti Xa anti IIa - modification des tests de coagulation (TCA et TT) HBPM anti Xa 1 2-4 anti IIa - pas de modification des tests «en principe» 17 Héparine standard non fractionnée HNF Anticoagulant naturel, MPS acide, muqueuse intestinale de porc PM moyen 15kD, mélange m hétérogh rogène de chaînes de HPM et BPM, biodisponibilité 30% Propriété anticoagulante et antithrombotique liée à la séquence s pentassaccharidique qui se lie à l antithrombine 1/3 des chaînes portent le site actif Effet : dose dépendantd 18 Brothier 9

Sites d action de l HNF Voie endogène Voie exogène PK KHPM XII XIIa XI* IX XIa IXa VIIICa Ca 2+ PL X Xa X Ca 2+ Va PL Prothrombine II Fibrinogène I PL = PhosphoLipide IIa * XIIIa Facteur Tissulaire VII Ca 2+ Monomère de fibrine Caillot de fibrine insoluble Rapport * La thrombine active les plaquettes, le VIIIC, le V, le XIII, le XI et la PC Anti Xa/Anti IIa = 1 HNF-AT Caillot sanguin 19 Les héparines de bas poids moléculaires - A partir des HNF par techniques enzymatiques ou chimiques - PM moyens 4 à 7 kd, prédominance de bas poids moléculaire, restent un peu hétérogènes - Biodisponibilité 100% - Effet : dose indépendant, posologies fixes adaptées au poids - Propriété anticoagulante liée à la séquence s pentassaccharidique qui se lie à l antithrombine et lui confère une activité antixa supérieure à l activité anti IIa Élimination rénaler 20 Brothier 10

Action des héparines sur la coagulation Voie endogène Voie exogène XII PK KHPM XIIa XI IX XIa IXa VIIICa Ca 2+ PL Thromboplastine tissulaire III VII Ca 2+ X Xa X Ca 2+ Va PL Prothrombine Thrombine* II IIa Fibrinogène Monomère de fibrine I Ca 2+ XIIIa Ca 2+ HBPM Héparine standard * PL = PhosphoLipide Caillot de fibrine insoluble * La thrombine active les plaquettes, le VIIIC, le XIII et la PC Caillot sanguin 21 Les différentes HBPM 22 Brothier 11

HBPM utilisées dans le traitement de la MTEV 23 Efficacité des HBPM dans le traitement de la TVP HBPM équivalentes ou supérieures aux HNF en termes - de récidives, r - mortalité globale - complications hémorragiquesh C Schmidt 2002 24 Brothier 12

Efficacité des HBPM dans l embolie pulmonaire - 1 seule molécule, la tinzaparine, Innohep a obtenu l AMM dans le traitement initial de l embolie pulmaire non massive 25 Héparines traitement curatif : surveillance du traitement HBPM ou HNF : plaquettes 2 fois par semaine HBPM: mesure de l activitl activité anti Xa, vérifier les recommandations de l AMM l pour chaque HBPM indiquée e surtout si personnes âgée insuffisance rénale r obésit sité ATCD ou situation à risque hémorragique ou thrombotique HNF IV continue: TCA entre 2 et 3 fois le témoin,, et/ou héparinémie = 0,3-0,7 UI/ml - contrôles à n importe quel moment de l autre l coté de la perfusion SC discontinue: idem -contrôles entre 2 injections 26 Brothier 13

Héparines, surveillance du traitement: TOLERANCE Absence de syndrome hémorragiqueh réactions au point d injectiond plaquettes +++ => risque de thrombopénie induite par l héparine de type II. 2 types de thrombopénies peuvent survenir type I: précoce, dans les 48 heures suivant le début du TT, diminution des plaquettes entre 100.000 et 150.000/mm3 type II, grave,, entre le 5ème 5 et 21 ème jour (ou plus tôt si réintroduction), r chute de + de 30 à 40% des plaquettes, de mécanisme m immuno-allergique associée à des complications thrombotiques +++ artérielles rielles et/ou veineuses 27 Thrombopénie induite par l héparine: CAT Après s avoir éliminé une autre cause de thrombopénie, ARRÊT IMMÉDIAT DE L HÉPARINEL Médicaments de substitution: Héparinoïdes de synthèse se (Orgaran( Orgaran ) ) ou Hirudines (Refludan( Refludan ) Antivitamines K uniquement lors de la remontée e des plaquettes aux alentours de 100000/mm3 Biologie recherche d Ac antiplaquettes héparine- dépendants Déclaration obligatoire à la pharmacovigilance Carte de TIH de type II pour le patient HNF et HBPM contre indication «définitive» 28 Brothier 14

Orgaran Refludan GAG sans héparine AXa / AXIIa > 20 1/2 vie 25 heures Élimination rénale Réaction in vitro croisée ~ 10 % Suivi par l activité anti-xa (nécessité d utiliser une gamme de calibration chargée en Orgaran) Antithrombine direct All TCA, TT, TQ 48 mn à 2 heures Élimination rénale Ac antihirudines Surveillance via le TCA (entre 1,5 à 3 x le témoin) ou autre test : l ECT (ecarin Clotting Time) 29 LE FONDAPARINUX antixa spécifique et sélectif X FT - VIIa XI Fondaparinux VIII a V a IX a Arg Lys Arg Facteur Xa AT Alban, Eur J Clin Invest 2005 BROTHIER II IIa Brothier 15

Le Fondaparinux Pas de lien avec le F4 Plaquettaire- Pas de TIH de type II 31 Fondaparinux sodique : Arixtra AMM 2003 : prophylaxie de la MTEV après s chirurgie orthopédique une injection unique 2,5 mg sous cutanée/jour AMM 2005 : Traitement des Thromboses Veineuses Profondes (TVP) aiguës s et des Embolies Pulmonaires (EP) aiguës, à l exclusion des patients hémodynamiquement instables ou des patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire. une injection sous cutanée e quotidienne : 7,5 mg/0,6ml poids entre 50 et 100 kg 5 mg /0,4ml poids <50 kg 10 mg :0,8ml poids >100kg AMM 2007 : Syndrome coronaire aigu (SCA) Traitement de l'angor instable/de l'infarctus du myocarde sans sus s décalage d du segment ST Traitement de l'infarctus du myocarde avec sus décalage d du segment ST 32 Brothier 16

MTEV- Efficacité et tolérance selon le poids du patient TVP et EP Fonda 7,5 mg 69/1893 50 100 kg Héparines 80/1922 Fonda 10 mg 10/251 > 100 kg Héparines 14/245 n/n (3,6 %) (4,2 %) (4,0 %) (5,7 %) Hgies majeures 24/1881 22/1899 1/248 2/244 n/n (1,3 %) (1,2 %) (0,4 %) (0,8 %) The Matisse investigators, N Engl J Med 2003 Büller, Ann Intern Med 33 2004 MTEV Résultats de tolérance (à la phase initiale du traitement) MATISSE EP Fondaparinux 1,3 % 3,2 % 4,5 % HNF 1,1 % 5,2 % 6,3 % 0 % 2 % 4 % 6 % 8 % MATISSE TVP Hémorragie majeure Hémorragie non majeure Fondaparinux 1,1 % 2,6 % 3,7 % HBPM 1,2 % 3 % 4,2 % 0 % 2 % 4 % 6 % 8 % The Matisse investigators, N Engl J Med 2003 Büller, Ann Intern Med 34 2004 Brothier 17

Surveillance du traitement par fondaparinux sodique Effet thérapeutique prédictible et stable Inhibition du F Xa Pas de modification des tests globaux TCA,TP aux doses thérapeutiques Pas de test recommandé Dosage de l activit activité anti Xa possible ( Étalonnage fondaparinux) Pas de surveillance plaquettaire systématique au cours du traitement 35 Fondaparinux Arixtra Propriétés : Pentasaccharide synthététique tique une cible unique (AT) un site d action le Xa 1/2 vie longue =18 h Avantages : Très s efficace Pas d interactions avec les produits neutralisants l héparine 1 prise par jour Limites : injections sous cutanées, excrétion rénaler En cas d hémorragie, d pas d antidote d spécifique Plasma, F VIIa recombinant(novoseven Novoseven )..; 36 Brothier 18

Traitement par les antivitamines K (AVK) Traitement per os inhibent le cycle de régénération r ration de la vitamine K et donc diminution des facteurs: II, VII, IX, X en fonction de leur demi-vie D où un délai d action ++ Diminuent aussi PC et PS (inhibiteurs physiologiques de la coagulation) 37 Indications d un traitement par AVK Indications : en relais de l héparinothl parinothérapierapie dès lors que l anticoagulationl s avère prolongée: phlébite, embolie pulmonaire prévention des embolies artérielles rielles (valve mécanique, AC/FA) prévention des maladies thromboemboliques récidivantes 38 Brothier 19

AVK: différentes spécialités 39 Action des AVK Voie endogène Voie exogène AVK XII PK KHPM XIIa XI IX XIa IXa VIIICa Ca 2+ PL Thromboplastine tissulaire III VII Ca 2+ AVK X Xa X Ca 2+ Va PL Prothrombine Thrombine* II IIa Fibrinogène Monomère de fibrine I Ca 2+ XIIIa Ca 2+ * PL = PhosphoLipide Caillot de fibrine insoluble * La thrombine active les plaquettes, le VIIIC, le XIII et la PC Caillot sanguin 40 Brothier 20

AVK: mise en route d un traitement Préférence rence actuelle pour 1/2 vie longue (Previscan ++) en relais précoce après héparinothérapierapie (dès s 24h pour une phlébite) commencer par 1 cp /j de Sintrom ou de Previscan ou 6 mg de Coumadine l équilibre n est n pas obtenu immédiatement de 4 à 7 jours environ mais pfs plus arrêt de l héparine l qu apr après s atteinte de la zone thérapeutique (2 INR corrects à 24 h d intervalle) d 41 Surveillance biologique d un traitement par AVK Les AVK allongent le Temps de Quick (TQ) et le TP diminue donc Mais le test de surveillance d un d traitement par AVK est la mesure de l International l Normalized Ratio : INR INR = (TQ malade/tq témoin) t ISI ISI = Index de Sensibilité International L ISI est détermind terminé pour chaque thromboplastine (Thromboplastine : réactif r utilisé pour réaliser r le TQ). Grâce à l INR, moins de variation sur les résultats r en fonction des laboratoiress Un patient non anticoagulé a un INR à 1. Lorsqu il est traité, l INR augmente. 42 Brothier 21

Surveillance biologique d un TT par AVK Après s introduction de l AVK, l 1 er contrôle de l INR 36h après s la 1 ére prise,, puis tous les 24 à 48 h pendant le relais jusqu à l équilibre : INR deux fois de suite à 24 h d intervalle d dans la zone thérapeutique recherchée puis 1 fois par semaine puis 1 fois par mois minimum obligatoire ++ on adapte la posologie par 1/4 de cp en fonction de l INR vérifiv rifié( ( posologie si INR trop bas) 43 Objectifs d INR en fonction de la pathologie en cause déterminent la zone thérapeutique (1) Ces zones thérapeutiques doivent toujours être discutées avec le médecin traitant et réactualisr actualisées en fonction des consensus 44 Brothier 22

Objectifs d INR en fonction de la pathologie en cause déterminent la zone thérapeutique (2) 45 AVK: interactions médicamenteuses +++ (et alimentaires) De nombreux médicaments m interagissent avec le métabolisme des AVK (risque de sous mais surtout surdosage +++) ains, miconazole, kétoconazole,, aspirine, certains anti-dépr pr., chloramphénicol, latamoxef, nitro-imidazol imidazolés,, sulfamides anti-bact bactériens, sulfasalazine,, allopurinol, amiodarone, cimetidine, fibrates, danazol,, barbituriques, rifampicine, carbamazépine pine, phénito nitoïne, pansements gastriques etc. bolus de solumédrol 46 Brothier 23

AVK: mesures associées et recommandations limiter l apport l de vitamine K (choux, crudités, brocolis, avocats) ne pas faire d IM ++ risque hémorragique. h si extractions dentaires carnet de suivi des INR + carte de «patient sous AVK» proscrire les sports à risque: boxe, rugby, etc. réévaluer régulir gulièrement l indication, l notamment chez les sujets âgés 47 CAT devant un surdosage biologique contrôlé en AVK (1) si urgence extrême: injection de PPSB (II, VII, IX, X) 25 U de facteur IX/kg. Action immédiate 48 Brothier 24

Limites des anticoagulants actuels Extraction animale Héparines Voie injectable Délai d action Héparines, Hirudines, Pentasaccharide AVK Surveillance biologique Héparines (doses élevées) es),, Hirudines, AVK ++ 49 Vers des molécules Issues du «génie moléculaire» techniques de modélisation moléculaire permettant la mise au point de molécules spécifiques De petit poids moléculaire Faciles à synthétiser tiser Absorbables par voie orale 50 Brothier 25

L antithrombotique idéal Origine non biologique Administration orale Action immédiate Demi-vie longue (1 prise/jour) Pas de surveillance biologique Peu coûteux Bon Rapport bénéfice b /risque en clinique 51 http://www.lead-up.net/muscript/tuc2007/index.html?detectflash=false 52 Brothier 26

Classification des nouveaux anticoagulants parentérale PO parentérale orale parentérale * Retiré du marché européen pour les EI. 53 Nouveaux anticoagulants ayant obtenu l AMM 54 Brothier 27

Les antixa indirects récents idraparinux Analogue synthétique du fondaparinux ( hyperméthylation) ½ vie: 80-130H 1 inj/ semaine de 2,5mg Effet anticoagulant prolongé après l arrêt du tt activité anticoagulante Affinité pour l AT AMADEUS* PERSIST VAN GOGH Efficacité et sécurité démontrée uniquement ds le tt et la prévention II chez les patients avec TVP * = arrêt pour cause d accidents hémorragiques et ischémiques antidote: Avidine Idrabiotaparinux (forme bitotinylée équivalente) CASSIOPEA: TVP et EP Relai LOVENOX / idrabiotaparinux 55 Les molécules anti-xa 56 Brothier 28

Rivaroxaban XARELTO dérivé de l oxazilidinone absorption rapide, Cmax: 2-4H après administration orale Biodisponibilté: 80% indications thérapeutiques: prévention primaire des ATE en chirurgie orthopédique (PTH et PTG) 1 étude en cours : prévention à long terme des AVC chez les patients avec une ACFA. 57 Rivaroxaban XARELTO Tableau 5 réduction stat significative de plus de 50% sur le 1 er critère d efficacité (TVP symptomatique et décès après PTH ou PTG) pas de différence significative du taux d accidents hémorragiques majeurs**** pb de la définition: exclusion les hémorragies du site opératoire influence significative sur la tendance hémorragique effet rebond à l arrêt du traitement reste à ètudier 58 Brothier 29

Des études en cours pour élargir les indications: -Tt des TVP -Prévention des accidents cardiovasculaires chez les patients avec une ACFA -Thromboprophylaxie chez les patients de médecine - prévention secondaire après les syndromes coronariens aigus 59 Apixaban anitxa direct puissant, sélectif et spécifique absorption GI rapide Cmax = 3H apres l administration PO ½ vie: 8-11H en 2 prises/j, 12-15H en 1 prise absence d interaction alimentaire biodisponibilité: 50% 2 voies d élimination: rénale= 25-30%, fécale= 65%, billiaire= mineure 60 Brothier 30

Apixaban Études de non infériorité Apixaban (PO 2fois/j) même efficacité que l enoxaparine (protocole européen) dans la prévention des TVP et décès par accident thromboembollique, en post op de PTH et PTG. Équivalence non démontrée pour la comparaison avec le protocole américain ADVANCE 1: Incidence des accidents thromboembolliques comparable entre apixaban et enoxaparine, avec une incidence d accidents hémorragiques < pour apixaban ADVANCE 2: apixaban 2,5mg/j versus enoxaparine 40mg souscut/j 1fois en prévention post op après PTG apixaban plus efficace que l enoxaparine pour une sécurité identique 61 Apixaban Autres études en cours pour l élargissement des indications thérapeutiques: - tt des TVP symptomatiques / HBPM et fondaparinux -Prévention des idm et EP chez les patients avec une ACFA/ warfarine -Chez les patients avec angor instable ou idm récents -Prévention des accidents thromboembolliques chez les patients cancéreux métastatiques 62 Brothier 31

Autres antixa directs PO Edoxaban: résultats encourageants des études de Phase II en chirurgie orthopédique, une étude en cours dans les FA. Betrixaban: un antidote génétiquement ou chimiquement modifié a été développé Etude EXPERT en chirurgie orthopédique (PTH/PTG), comparaison à l enoxaparine; 63 Les inhibiteurs directs de la thrombine Hirudine (REFLUDAN, lepirudine ) bivalirudine ANGIOMAX Argatroban NOVASTAN Ximelagatran EXANTA Dabigatran PRADAXA 1 er antiiia direct administrable PO AMM Europe et au Canada pour la prévention des TVP post op en chirurgie orthopédique. Etudes européennes de comparaison dabigatran/ enoxaparine (40mg/j) Efficacité et sécurité comparables Retiré du marché pour hépatotoxicité Taux d accidents hémorragiques comparables; absence de toxicité hépatique 64 Brothier 32

Études complémentaires dans des ss-groupes de patients (âgés et IR modérée) En prévention post op de chirurgie orthopédique: bon résultats Efficacité et sécurité non modifiées par le type d anesthésie Définition des accidents hémorragiques majeurs incluant les saignements du site opératoire. 65 Dabigatran PRADAXA Pas de suivi nécessaire Mais activité anticoagulante pouvant être monitorée par: - temps d écarine - test chromogénique à l écarine - TCA (allongement différent selon le type d inhibiteur, du réactif utilisé plus ou moins bien corrélé à la dose administrée) Etude RELY : 15000 patients avec FA: bon résultats Définition du temps d écarine: test utilisé pour la surveillance des antiiia directs Écarine: active directement la thrombine en meizothrombine Insensible aux héparine et aux AVK, peu de variabilité interindividuelles 66 Brothier 33