Antiagrégants plaquettaires Anticoagulants Céline Moch Docteur en pharmacie Cours infirmier 30 octobre 2012
Epidémiologie En 2011, environ 4% de la population française affiliée au régime général de la sécurité sociale a perçu au moins un remboursement pour une prescription de traitement anticoagulant. 1,7 millions ont reçu au moins une fois une héparine de bas poids moléculaire (HBPM), 54 000 de l héparine standard 53 000 un nouvel anticoagulant 1,1 million de personnes ont pris des AVK Anticoagulant : 1ère cause d effets indésirables graves et les AVK en particulier sont la première cause d hospitalisation pour effets indésirables.
PLAN I. Rappels physio-pathologique II. Les antiagrégants plaquettaires III. Les AVK IV. Les héparines V. Les inhibiteurs de la thrombine VI. Les inhibiteurs du facteur X VII. Les anticoagulants dérivés de protéines naturelles VIII. Anticoagulants non médicamenteux
I. Rappels physio-pathologique Hémostase primaire Coagulation plasmatique Fibrinolyse activation des plaquettes lésion vasculaire formation du thrombus plaquettaire activation des facteurs plasmatiques formation du caillot de fibrine activation de la plasmine lyse du caillot
I. Rappels physio-pathologique Pathologies pouvant nécessiter un traitement anticoagulant : Pathologies d hypercoagulabilité Peuvent être : - Constitutionnelles (génétiques) - Acquises (survenues au cours de la vie) Coagulation plasmatique ACT INH EQUILIBRE Baisse des Activateurs ACT INH HEMORRAGIE Baisse des Inhibiteurs ACT INH THROMBOSE
I. Rappels physio-pathologique Hémostase : L'hémostase est l'ensemble des mécanismes permettant d'interrompre un saignement pour éviter l'hémorragie Hémostase primaire : adhésion des plaquettes au vaisseau lésé et entre elles (agrégation plaquettaire) Hémostase secondaire : coagulation Coagulation (= hémostase secondaire) : Transformation d un liquide en corps ayant une plus grande consistance Processus complexe aboutissant à la formation de caillots sanguins Thrombus = Caillot : Corps obtenu après coagulation, entravant la circulation sanguine Thrombose : Formation d un thrombus dans un vaisseau sanguin ou dans une cavité du cœur. Peut être artérielle et/ou veineuse (médicaments différents) Maladie thromboembolique : Fait intervenir un thrombus et une embole. Si caillot formé, des éléments du caillot peuvent se détacher et migrer via la circulation sanguine dans le cerveau (AVC), dans le cœur (SCA), dans le poumon (EP), dans les vaisseaux (TVP)
I. Rappels physio-pathologique Coagulation : Processus physiologique normal, nécessaire Certaines situations peuvent entraîner des troubles de la coagulation : Patients alités (stase veineuse), patients ayant un SCA (athérome) Si coagulation inappropriée : Traitement médicamenteux peut devenir nécessaire
La cascade de la coagulation Initiation TF/VIIa VII Propagation X IX VIIIa IXa Activité de la thrombine II Xa IIa Va II Prothrombine V Proaccélérine VII Proconvertine VIII Facteur anti-hémophilique A IX Facteur anti-hémophilique B Fibrinogène Fibrine X Facteur de Stuart
Thrombose artérielle Thrombose veineuse
PLAN I. Rappels physio-pathologique II. Les antiagrégants plaquettaires III. Les AVK IV. Les héparines V. Les inhibiteurs de la thrombine VI. Les inhibiteurs du facteur X VII. Les anticoagulants dérivés de protéines naturelles VIII. Anticoagulants non médicamenteux
II. Les antiagrégants plaquettaires 1- Mécanisme d action et spécialités Inhibent la fixation, l activation et l agrégation des plaquettes sur les lésions endothéliales ou sur un thrombus déjà formé Kardegic 75 mg, 160 mg, 300 mg (Aspirine) : inhibition de la COX-1 Plavix (Clopidogrel) Ticlid 250 mg (Ticlopidine) Persantine, Cléridium (Dipyridamole) : AMPc plaquettaire et inhibe activation plaquettaire Réopro (Abciximab) : Ac anti Gp Iib IIIa bloquant l agrégation plaquettaire Agrastat (Tirofiban) Integrilin (Eptifibatide) Blocage récepteur plaquettaire à ADP Antagoniste Gp IIb / IIIa
II. Les antiagrégants plaquettaires 2- Modalités d administration Per os Plavix 75 mg : en 1 prise quotidienne Cléridium 150 mg : en 2 prises quotidiennes Persantine 75 mg : en 2 à 3 prises par jour Ticlid 250 mg : en 2 prises par jour Kardegic 75, 160 ou 300 mg : en 1 prise par jour IV Persantine 10 mg/2ml : en perfusion IV courte Réopro : en perfusion IV continue de 12h Integrilin : en perfusion IV continue de 96h max Agrastat : en perfusion IV continue (min 48h, max 108h)
II. Les antiagrégants plaquettaires 3- Indications POUR EVITER LA FORMATION DE THROMBOSE ARTERIELLE - Traitement adjuvant au cours des syndromes coronariens aigus (infarctus, angor instable) et des manoeuvres endocoronariennes (angioplastie, stent) - Prévention des récidives après un SCA, un AVC - Prévention des AVC et des SCA de l'artériopathie chronique oblitérante des membres inférieurs II. Les antiagrégants plaquettaires 4- Surveillance Pour Ticlid et Plavix : surveiller l'hémogramme tous les 15 jours pendant les 3 premiers mois du traitement (car risque de neutropénie réversible à l arrêt du traitement)
II. Les antiagrégants plaquettaires 5- Effets indésirables, complications -Saignements, hémorragies -Thrombopénie, neutropénie Ne pas utiliser chez la femme enceinte et durant l allaitement Pas d antidote II. Les antiagrégants plaquettaires 6- Interactions médicamenteuses AINS, anticoagulants, thrombolytiques : Risque hémorragique augmenté Plavix avec IPP car diminution efficacité du Plavix en cas d association
II. Les antiagrégants plaquettaires 1- Quelle est l indication général des antiagrégants plaquettaires? Prévention et traitement accident ischémique artériel 2- Indiquer la surveillance nécessaire pour un traitement antiagrégant plaquettaire Aucune surveillance spécifique! Pour Ticlid et Plavix : Vérifier la NFS pour détecter une éventuelle neutropénie
PLAN I. Rappels physio-pathologique II. Les antiagrégants plaquettaires III. Les AVK IV. Les héparines V. Les inhibiteurs de la thrombine VI. Les inhibiteurs du facteur X VII. Les anticoagulants dérivés de protéines naturelles VIII. Anticoagulants non médicamenteux
AVK III. Les AVK 1- Mécanisme d action Initiation TF/VIIa VII Propagation X IX AVK VIIIa IXa AVK Xa Va Activité de la thrombine II IIa AVK Fibrinogène Fibrine
III. Les AVK 1- Mécanisme d action Vitamine K : Facteur indispensable à la synthèse hépatique des 4 facteurs de la coagulation : II, VII, IX, X. AVK : inhibent l époxyde réductase (enzyme du cycle de la vitamine K) inhibent la formation des facteurs II, VII, IX et X inhibent le phénomène de coagulation Délai d action important
III. Les AVK 2- Spécialités Coumadine (Warfarine) AVK action lente et durable Préviscan (Fluindione) Sintrom (Acénocoumarol) AVK d action intermédiaire Minisintrom (Acénocoumarol) Préférer les AVK d action lente et durable pour un meilleur équilibre
III. Les AVK 3- Modalités d administration - Administration PER OS - En 1 seule prise quotidienne max ou 1 fois tous les 2-3 jours - Posologie variable, régulière ou en alternance.
III. Les AVK 4- Indications - Prévention maladie thrombo-embolique - Prothèses valvulaires, valvulopathies - Relais de l héparinothérapie - Prévention des thromboses sur cathéter (faibles doses) - Certains syndromes coronariens aigus
III. Les AVK 5- Précautions Médicaments à marge thérapeutique étroite Ajustement thérapeutique délicat - Passage de la barrière placentaire (effets tératogènes en début de grossesse et hémorragiques en fin de grossesse)
III. Les AVK 6- Surveillance! Taux de prothrombine (TP) : Pb de standardisation d un laboratoire à un autre International Normalized Ratio (INR) Il existe une relation entre le TP et l INR 1er contrôle généralement entre 48 et 72h après la 1ère prise puis tous les 2 jours la 1ère semaine, puis 2 fois par semaine pendant 15 jours. Si traitement équilibré, un contrôle mensuel est suffisant Prélèvement sur tube à bouchon bleu (tube citraté) Attention à bien respecter le ratio sang / citrate pour un résultat fiable, donc bien remplir le tube Pas d importance entre heure de prise du médicament et heure du prélèvement
III. Les AVK 6- Surveillance INR cible : entre 2 et 3 dans la plupart des indications entre 3 et 4,5 pour les prothèses mécaniques Si INR > 5 : Risque hémorragique important TP cible : entre 25 et 35 % dans la plupart des indications Si surdosage biologique (INR>5) et/ou clinique : Arrêt de l AVK en cause Administration de vitamine K et/ou de Kaskadil (PPSB) selon la gravité du surdosage (= antidote)
III. Les AVK 7- Effets indésirables, complications Hémorragie, saignements +++ Hématomes, hémorragies digestives, gingivorragies, épistaxis Allergies : Rare Nécroses cutanées Intolérance gastrique (Coumadine, Sintrom ) : Rare Pas d injection intramusculaire chez les patients sous AVK Penser à bien comprimer le point de ponction veineux (2-3 min)
III. Les AVK 8- Interactions médicamenteuses et alimentaires Aspirine et AINS les effets indésirables (risque hémorragique) Antibiotiques, antirétroviraux, antiépileptique, millepertuis l effet des AVK (perturbent l équilibre) Attention aux aliments contenant de la vitamine K : Brocolis, choux, épinards, chicorée, laitue, scarole, roquette, huile de colza, abats
III. Les AVK 8- Informations aux patients - Prévenir les professionnels de santé de la prise d AVK - Livret AVK à disposition des patients - Importance du suivi biologique -Auto-médication 27
III. Les AVK 1- Citer les médicaments qui sont des AVK Préviscan (Fluindione) Arixtra (Fondaparinux) Sintrom (Acénocoumarol) Plavix (Clopidogrel) Persantine (Dipyridamole) Coumadine (Warfarine) 2- Quel(s) examen(s) biologique(s) permet(tent) de vérifier l efficacité d un traitement AVK? INR TP TCA
PLAN I. Rappels physio-pathologique II. Les antiagrégants plaquettaires III. Les AVK IV. Les héparines V. Les inhibiteurs de la thrombine VI. Les inhibiteurs du facteur X VII. Les anticoagulants dérivés de protéines naturelles VIII. Anticoagulants non médicamenteux
Epidémiologie Evolution des ventes des HBPM, des héparines standards et du fondaparinux ANSM, juillet 2012, rapport anticoagulants
IV. Les héparines 1- Mécanisme d action Initiation TF/VIIa VII Propagation X IX VIIIa IXa Xa II Va Héparines Antithrombine III Activité de la thrombine IIa Fibrinogène Fibrine
IV. Les héparines 1- Mécanisme d action HNF : Structure composée de plusieurs chaînes, de longueurs différentes HBPM : Fragmentation de l HNF Poids 2 à 3 fois plus faible que HNF Structure active : pentasaccharide (5 sucres) présents sur HNF et HBPM
IV. Les héparines 2- Spécialités Héparines non fractionnées (HNF) Héparine sodique Choay (Héparine sodique) Calciparine (Héparine calcique) Héparines de bas poids moléculaire (HBPM) Lovenox (Enoxaparine) Fragmine (Daltéparine) Fraxiparine, Fraxodi (Nadroparine) Innohep (Tinzaparine)
IV. Les héparines 3- Modalités d administration HNF Héparine calcique : voie SC Héparine sodique : voie IV, souvent bolus puis PSE HBPM Voie SC +++ Eviter la voie IV
IV. Les héparines 4- Indications - Prévention des thromboses veineuses - Traitement curatif des thromboses veineuses, d embolie pulmonaire et des thromboses artérielles - Certaines CIVD (= sd hémorragique par conso du fibrinogène) - Prevention de la coagulation du circuit de CEC au cours de l hemodialyse
IV. Les héparines 5- Précautions HBPM contre indiquée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère
HNF IV. Les héparines 6- Surveillance Temps de Céphaline Activé (TCA) : 4 à 6h après le début, jusqu à obtention de valeurs satisfaisantes puis 1 fois / jour Plaquettes : 2-3 fois / semaine HBPM Activité anti-xa : au 2 ème jour, 4 à 6 h après l injection (si besoin) Plaquettes : 2 fois / semaine Prélèvement sur tube citraté (bouchon bleu) pour TCA et anti-xa. Prélèvement sur tube EDTA (bouchon violet) pour plaquettes. Prélèvement par ponction veineuse au bras opposé à la perfusion d'héparine. Si prélèvement sur cathéter : Rinçage nécessaire. Pour un traitement au PSE, l'heure de prélèvement n'a pas d'importance. Pour un traitement par voie SC, il faut prélever à mi-chemin entre 2 injections.
IV. Les héparines 6- Surveillance ANTIDOTE : Protamine (Sulfate de protamine) par voie IV 1 Unité neutralise 1 unité d héparine Ne pas dépasser la dose nécessaire effet anticoagulant propre à la Protamine Efficacité sur le TCA en 15 à 20 minutes
IV. Les héparines 7- Effets indésirables, complications - Hémorragies - Thrombopénies induites par l héparine (TIH) - Réactions cutanées - Ostéoporose
IV. Les héparines 7- Effets indésirables, complications TIH : Complication grave du traitement héparinique Diminution du taux de plaquettes < 100 000 /ml Baisse > 50 % du taux de base sur deux prélèvements consécutifs Réaction immune avec activation plaquettaire et AGREGATION Manifestations thrombotiques artérielles +++ ou veineuses Apparition entre le 5ème et le 12ème jour de traitement jusqu au 21ème jour. Plus précoce en cas de traitement préalable.
IV. Les héparines 7- Effets indésirables, complications TIH (suite) : Arrêt de l héparine (y compris les éventuelles rinçures) Relais par un autre anticoagulant Utilisation d Orgaran (Danaparoïde sodique), de Refludan en cas de manifestation clinique thrombotique ou de nécessité d un traitement anticoagulant à doses élevées. Prévention : surveillance des plaquettes 2 fois par semaine et traitement héparinique court (relais AVK précoce)
IV. Les héparines 8- Interactions Attention à l utilisation concomitante de : AINS, Aspirine, Plavix (Clopidogrel), Ticlid (Ticlopidine) : Anti-agrégants plaquettaire AVK Thrombolytiques Corticoïdes RISQUE D EFFETS INDESIRABLES MAJORES +++
IV. Les héparines 9- Cas particulier de l Orgaran (Danaparoïde sodique) Apparenté aux HBPM Indications Traitement préventif et curatif des manifestations thromboemboliques chez les patients atteints de TIH ou ayant des antécédents de TIH Modalités d administration SC, 2 injections/jour Surveillance Activité anti-xa et plaquettes (1 fois/jour) Protamine (antidote) pas recommandée
IV. Les héparines 1- Relier les produits à leur voie d administration Héparine calcique SC Héparine sodique IV HBPM 2- Citer un effet indésirable propre aux héparines TIH 3- Associer chaque classe d héparine à son suivi biologique HBPM TCA HNF Activité anti-xa
PLAN I. Rappels physio-pathologique II. Les antiagrégants plaquettaires III. Les AVK IV. Les héparines V. Les inhibiteurs de la thrombine VI. Les inhibiteurs du facteur X VII. Les anticoagulants dérivés de protéines naturelles VIII. Anticoagulants non médicamenteux
V. Les inhibiteurs de la thrombine 1- Mécanisme d action Initiation TF/VIIa VII Propagation X IX VIIIa IXa Xa Va Activité de la thrombine II IIa Hirudines recombinantes Pradaxa (Dabigatran étexilate) Fibrinogène Fibrine
V. Les inhibiteurs de la thrombine 1- Mécanisme d action Hirudines recombinantes
V. Les inhibiteurs de la thrombine 2- Spécialités Hirudines recombinantes (inhibiteurs peptidiques de la thrombine) Revasc (Désirudine) Refludan (Lépirudine) Angiox (Bivalirudine) Inhibiteur non peptidique de la thrombine Pradaxa (Dabigatran étexilate)
V. Les inhibiteurs de la thrombine 3- Modalités d administration Inhibiteurs peptidiques Revasc (Désirudine) : IV (2 inj / jour) Refludan (Lépirudine) : IV (bolus ou perfusion) Angiox (Bivalirudine) : IV (bolus) Inhibiteur non peptidique Pradaxa (Dabigatran étexilate) : Voie orale (cp)
V. Les inhibiteurs de la thrombine 4- Indications Hirudines recombinantes Revasc : Prévention de la maladie thromboembolique veineuse après chirurgie orthopédique Refludan : TIH et maladie thromboembolique Angiox : Certains syndromes coronariens aigus (avec Aspirine et Plavix ) Pradaxa (Dabigatran étexilate) Prévention des évènements thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficié d une chirurgie programmée pour PTH ou PTG
V. Les inhibiteurs de la thrombine 5- Précautions Hirudines recombinantes Revasc CI pendant la grossesse Refludan : réduire posologie chez les insuffisants rénaux Pradaxa (Dabigatran étexilate) Diminution de dose pour les IR et les personnes âgées (>75 ans)
V. Les inhibiteurs de la thrombine 6- Surveillance Hirudines Revasc : TCA 3h après l injection Refludan : TCA 4h après l instauration du traitement puis 1 fois / jour Angiox : TCA 5 min après le bolus IV PAS D ANTIDOTE pour les hirudines recombinantes!!! Pradaxa (Dabigatran étexilate) PAS DE SURVEILLANCE BIOLOGIQUE!!! PAS D ANTIDOTE!!! Si surdosage : arrêt de l anticoagulant et mise en place d un traitement symptomatique si besoin (Transfusion )
V. Les inhibiteurs de la thrombine 7- Effets indésirables, complications Hémorragies, saignements V. Les inhibiteurs de la thrombine 8- Interactions Risque de saignement majoré avec : AINS, aspirine, Plavix (Clopidogrel), Ticlid (Ticlopidine), AVK, thrombolytiques Pas d interaction alimentaire Pas d injection intramusculaire, ni de ponction intra-articulaire!!
V. Les inhibiteurs de la thrombine 1- Existe-t-il un antidote en cas de surdosage par les inhibiteurs de la thrombine? Si oui, lequel? PAS D ANTIDOTE 2- Préciser la voie d administration du : Revasc (Désirudine) Pradaxa (Dabigatran étexilate) IV (2 inj/jour) Per os
PLAN I. Rappels physio-pathologique II. Les antiagrégants plaquettaires III. Les AVK IV. Les héparines V. Les inhibiteurs de la thrombine VI. Les inhibiteurs du facteur X VII. Les anticoagulants dérivés de protéines naturelles VIII. Anticoagulants non médicamenteux
VI. Les inhibiteurs du facteur X 1- Mécanisme d action Initiation TF/VIIa VII Propagation X IX Xa Va VIIIa IXa Arixtra (Fondaparinux) Xarelto (Rivaroxaban) Eliquis (Apixaban) II Activité de la thrombine IIa Fibrinogène Fibrine
VI. Les inhibiteurs du facteur X 2- Spécialités Arixtra (Fondaparinux) Xarelto (Rivaroxaban) Eliquis (Apixaban) (bientôt sur le marché FR) VI. Les inhibiteurs du facteur X 3- Modalités d administration Arixtra (Fondaparinux) en injection SC 1 fois/jour Xarelto (Rivaroxaban) par voie orale en 1 prise/jour En cas d oubli, reprendre un cp dès que possible Eliquis (Apixaban) par voie orale en 2 prises/jour
VI. Les inhibiteurs du facteur X 4- Indications - Prévention de la maladie thromboembolique veineuse après chirurgie orthopédique - Traitement curatif des TVP (Eliquis et Arixtra ) et des embolies pulmonaires (Arixtra ) -Certains syndromes coronariens aigus (Arixtra ) -Prévention des AVC en cas de FA non valvulaire (Eliquis )
VI. Les inhibiteurs du facteur X 5- Précautions Utiliser ces médicaments avec prudence chez les insuffisants rénaux modérés et sévères Grossesse, allaitement CI pour Xarelto VI. Les inhibiteurs du facteur X 6- Surveillance PAS DE SURVEILLANCE BIOLOGIQUE POUR LES INHIBITEURS DU FACTEUR Xa PAS D ANTIDOTE
VI. Les inhibiteurs du facteur X 7- Effets indésirables, complications Saignements, hémorragies, trouble de la NFS (anémie, thrombocytopénie) Anomalies bilan hépatique Nausées, vomissements
VI. Les inhibiteurs du facteur X 8- Interactions Risque de saignements majoré avec : AINS, aspirine, Clopidogrel, Ticlopidine, AVK, thrombolytiques Pas d interaction alimentaire Pas d injection intramusculaire, ni de ponction intra-articulaire!!
VI. Les inhibiteurs du facteur X 1- Citer un avantage de la classe des inhibiteurs du facteur X Pas de surveillance biologique!!! 2- Citer le principal avantage du Xarelto (Rivaroxaban) Administration par voie orale
PLAN I. Rappels physio-pathologique II. Les antiagrégants plaquettaires III. Les AVK IV. Les héparines V. Les inhibiteurs de la thrombine VI. Les inhibiteurs du facteur X VII. Les anticoagulants dérivés de protéines naturelles VIII. Anticoagulants non médicamenteux
VII. Les inhibiteurs dérivés de protéines naturelles 1- Mécanisme d action Initiation TF/VIIa VII Propagation X IX VIIIa IXa Xa Protéine C Antithrombine III Va II Activité de la thrombine IIa Fibrinogène Fibrine
VII. Les inhibiteurs dérivés de protéines naturelles 2- Spécialités Aclotine Antithrombine III humaine Protexel Protéine C d origine humaine
VII. Les inhibiteurs dérivés de protéines naturelles 3- Modalités d administration Pour les 2 médicaments : Injection IV lente en 1 fois Attention : Ces produits sont à conserver au frigo!!!!
VII. Les inhibiteurs dérivés de protéines naturelles Antithrombine III Déficits constitutionnels 4- Indications Déficits acquis sévère dans les CIVD graves Protéine C Déficits constitutionnels
VII. Les inhibiteurs dérivés de protéines naturelles 5- Précautions Surveillance et prise en charge par un spécialiste de l hémostase VII. Les inhibiteurs dérivés de protéines naturelles 6- Surveillance Taux d antithrombine III circulant et taux de protéine C
VII. Les inhibiteurs dérivés de protéines naturelles 7- Effets indésirables, complications Risque (minime) de transmission d infections virales pour les produits d origine humaine VII. Les inhibiteurs dérivés de protéines naturelles 8- Interactions Ne pas mélanger ces produits à d autres médicaments
VII. Les inhibiteurs dérivés de protéines naturelles 1- Préciser les modalités de conservation des inhibiteurs dérivés de protéines naturelles Médicaments à conserver au frigo (entre 2 et 8 C) 2- Citer, globalement, les indications de ces produits Déficits acquis et/ou constitutionnels de l AT III ou de la protéine C
PLAN I. Rappels physio-pathologique II. Les antiagrégants plaquettaires III. Les AVK IV. Les héparines V. Les inhibiteurs de la thrombine VI. Les inhibiteurs du facteur X VII. Les anticoagulants dérivés de protéines naturelles VIII. Anticoagulants non médicamenteux
VIII. Anticoagulants : Moyens non médicamenteux Adjuvant voire substitut des médicaments anticoagulant Bas Bandes - Bas ou bandes de compression pour les patients déambulants - Bas antithrombose (= bas blancs) pour les patients alités Lever précoce en post-chirurgie pour relancer dynamiquement la circulation sanguine et éviter la stase veineuse Chirurgie Pose de filtres, de parapluie afin d éviter la migration du caillot dans un vaisseau précis
CONCLUSION SUR LES ANTICOAGULANTS - Médicaments à marge thérapeutique étroite - Médicaments nécessitant souvent un suivi biologique régulier - Nouvelles molécules pouvant être pris par voie orale, sans surveillance biologique - Classe thérapeutique utilisée +++ que ce soit en ville ou à l hôpital - Réflexes à acquérir chez patients traités par anticoagulant : Pas d injection intramusculaire, intra-articulaire Penser à bien comprimer le point de ponction veineux (2-3 min)