La Maladie Thrombo-Embolique Veineuse (MTEV) et sa prise en charge médicamenteuse

La Société de Pharmacie de Lyon, le 17 novembre 2011 Le risque thrombo-embolique : actualités thérapeutiques et sa prise en charge La Maladie Thrombo-Embolique Veineuse (MTEV) et sa prise en charge médicamenteuse Patrick Mismetti Université Jean Monnet et CHU de Saint-Etienne : EA3065 CIE3

MTEV : un peu d épidémiologie TVP EP : non traitée : - mortalité à 3 mois 20 % - récidives TE 20 % TVP EP : traitée : - mortalité à 3 mois < 5 % - récidives TE < 5 % - hémorragies < 3 % Traitement de référence : - ttt parentéral héparinique et relais AVK Durée de traitement : - 3 à 6 mois si facteur déclenchant évident - > 6 mois sifdr peristant / idiopathique

MTEV : traitement de référence actuel HBPM / AVK ou HNF / AVK pour TVP proximale ± EP récidives TVP-EP RR = 0,85 [ 0,63-1,14] HM RR = 0,71 [ 0,40-1,27] Mortalité totale RR = 0,71 [ 0,53-0,94] 0 0,5 1 1,5 2 HBPM > HNF > n = 3 674 malades Gould et al. Ann Int Med 1999;88:913-20 Fondaparinux / AVK non inférieur HBPM / AVK pour TVP proximale ± EP Büller et al. Ann Intern Med 2004;140:867-73

Traitement de référence / MTEV si cancer 25 % incidence cumulée de récidives 20 15 10 5 0 AVK n = 336 HR = 0.48 [ 0.30 0.77 ] p =0.002 daltéparine 200UI/kg/j pdt 1 mois puis n = 336 150 UI/kg/j pdt 5 mois 15.7 % 8.0 % 0 30 60 90 120 150 180 210 jours Lee et al. CLOT. N Engl J Med 2003;349:146-53

Précurseurs des nouveaux anticoagulants facteur tissulaire VIIa Va Xa AT Ximelagatran Exanta IIa Idraparinux per os, 2 / jour fibrine sous-cutané, 1 / semaine

Précurseurs des nouveaux anticoagulants et MTEV Méthodologie et développement clinique dans le ttt de la MTEV un peu d «histoire» étude THRIVE II-V Ximelagatran 36 mg bid étude Van Gogh PE Idraparinux 2.5 mg ow Enoxaparine + AVK HR = 2.09 [ 1.2 3.6 ] Héparines + AVK jours jours Fiessinger et al. JAMA 2005;293:681-9. The Van Gogh investigators. N Engl J Med 2007;357:1094-104.

Précurseurs des nouveaux anticoagulants et MTEV Conclusions méthodologiques de THRIVE II-V et Van Gogh PE: phase initiale / traitement de la MTEV : période à risque 1. conserver un ttt initial ( 5 j ) parentéral? 2. augmentation initiale et transitoire de la posologie?

Les nouveaux anticoagulants directs et actifs par voie orale lésion vasculaire facteur tissulaire Rivaroxaban Xarelto Apixaban Eliquis Edoxaban Lixiana VIIa Xa IIa Va Dabigatran Pradaxa fibrine

Caractéristiques principales des NACs dabigatran rivaroxaban apixaban edoxaban Tmax ~ 2 heures biodisponibilité 8 % 80 % 66 % 50 % demi-vie ~ 12 heures % élim. rénale 80 % 33 % 25 % 80 % Interaction méd ts P-gp 3A4 + P-gp 3J2, 3A4 + P-gp P-gp antidote non

Dabigatran et edoxaban : traitement de la MTEV pas d étude de dose spécifique à la MTEV conservation d un traitement anticoagulant parentéral initial Dabigatran Edoxaban en phase III : 150 mg bid études RECOVER en phase III : 60 mg od étude HOKUSAI

Dabigatran et TVP et/ou EP : RE-COVER ttt parentéral initial HNF - HBPM - fonda warfarine placebo warfarine placebo dabigatran 150 mg bid TVP et/ou EP R étude en double aveugle screening 72 h warfarine 2 x INR > 2 warfarin INR 2-3 dabigatran placebo J-3 J0 J5 6 mois Schulman et al. N Engl J Med 2009; 361.

RE-COVER : récidives ETE Risque cumulé de récidive d ETE et décès induit 3 % 2 % 1 % dabigatran bid warfarine INR 2-3 2.35 % 2.13 % 0 % HR = 1.10 [ 0.7-1.84 ] non inf. / 2.75 0 1 2 3 4 5 6 mois 1274 1265 1221 1204 1192 1187 1221 1204 Schulman et al. N Engl J Med 2009; 361.

RE-COVER : risque hémorragique HR = 0.63 [ 0.5-0.8 ] 9 % dabigatran n = 1273 p=0.002 warfarine n = 1266 6 3 HR = 0.82 [ 0.45-1.48 ] 5.6 % 8.8 % 0,0 1.6 % 1.9 % Hgie majeure Hgie clin. signif.

Rivaroxaban et Apixaban : traitement de la MTEV études de dose spécifique à la MTEV augmentation initiale des doses sans ttt parentéral Rivaroxaban étude ODIXa-DVT bid Apixaban étude BOTTICELLI bid étude EINSTEIN od

Rivaroxaban : études de dose et traitement MTEV ODIXa-DVT : TVP proximales doppler scinti R amélioration doppler - scinti à 3 semaines HBPM relais AVK 10 mg bid 20 mg bid 30 mg bid 40 mg od DOUBLE AVEUGLE doppler + scinti J1 J5 7 J 21 J 84 126 120 120 124 123 EINSTEIN : ETE sympto + aggravation doppler - scinti à 3 mois TVP proximales doppler scinti R HBPM ou HNF relais AVK 20 mg od 30 mg od 40 mg od DOUBLE AVEUGLE 137 136 134 136 doppler + scinti

Rivaroxaban : études de dose et traitement MTEV ODIXa-DVT amélioration CUS PLS à J21 Hgie Maj. 10 mg bid n = 100 53 % 1.7 % 20 mg bid 30 mg bid 40 mg od Hep + AVK n = 98 n = 109 n = 112 n = 109 59 % 57 % 44 % 46 % 1.7 % 3.3 % 1.7 % 0 % Hgie totale 5.0 % 9.4 % 10.7 % 11.6 % 6.3 % 20 mg od 30 mg od 40 mg od Agnelli et al. Circulation 2007;116:180-7. Hep. + AVK EINSTEIN n = 115 n = 112 n = 121 n = 101 ETE sympto/cus/pls à 3 mois Hgie Maj. 6.1 % 5.4 % 6.6 % 9.9 % 0.7 % 1.5 % 0.0 % 1.5 % Büller et al. Blood 2008;112:2242-7.

Rivaroxaban : études de phase III EINSTEIN-DVT et EINSTEIN PE TVP proximale ou EP R Rivaroxaban 15 mg x 2 / j pdt 21 j étude en ouvert Rivaroxaban 20 mg od 3 6 12 mois screening 48 h Hep. ou fonda 5 j AVK* 2 x INR > 2 AVK : INR 2-3 3 6 12 mois suivi 1 mois J-2 J0 J5 J21 J90 J180 J360 Büller et al. N Engl J Med 2010;363:2499-510.

EINSTEIN DVT: résultats efficacité Récidive ETE + EP fatale Incidence cumuléete (%) 4.0 3.0 2.0 1.0 Enoxaparine/AVK: 3.0 % Rivaroxaban: 2.1 % HR = 0.68 [0.44 1.04] 0 0 60 120 180 240 300 360 jours Rivarox 1,731 1,648 1,424 1,220 369 345 266 Enox/ AVK 1,718 1,581 1,368 1,186 362 325 264 Hémorragie majeure 0.8 0.8 % 1.2 1.2 % ns

Nouveaux AC et traitement de la MTEV initial 6 mois Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban RECOVER n = 2 500 EISNTEIN PE* n = 2 900 AMPLIFY n = 4 800 HOKUSAI* n = 7 500 RECOVER II n = 2 500 EINSTEIN DVT* n = 3 300 > 6 mois Pcbo RE-SONATE n = 1 400 EINSTEIN EXT. n = 1 200 AMPLIFY EXT. n = 2 400 - AVK RE-MEDY n = 2 500 * traitement de 3 à 12 mois

Nouveaux AC et traitement de la MTEV Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Dabigatran < 6 mois ttt iv/sc 5 j puis 150 mg bid 15 mg bid 21 j puis 20 mg od 10 mg bid 7 j puis 5 mg bid ttt iv/sc 5 j puis 60 mg od > 6 mois 150 mg bid 20 mg od 2.5 mg bid ou 5 mg bid - traitement parentéral conventionnel initial toujours vivant! contre-indication consensuelle si insuffisance rénale sévère