ACFA et AVK. Pr JM Serot

ACFA et AVK Pr JM Serot

ACFA Acfa non valvulaire 1 % de la population 4,5 millions de personnes dans l'union européenne 2,2 millions de personnes aux Etats-Unis >10% chez les >80 ans Incidence annuelle: 2% chez les >80 ans 80-89 ans: acfa responsable de 25% des AVC avec une mortalité 33% à 1 an et 50% à 2 ans Etude ISAM: les patients sous AVK ont un 2<INR<3, 8 mois sur 12 (Etude ISAM? Mahé I, 2006) Clinique asymptomatique, asthénie, aggravation ins Cardiaque, OAP

5 types de FA 1. FA nouvellement diagnostiquée : 1 er épisode mis en évidence, quelque soit la durée de l arythmie ou la sévérité des symptômes (asymptomatique, décompensation cardiaque ) 2. FA paroxystique : FA cédant spontanément en moins de 7 jours le plus souvent en moins de 48H

3. FA persistante : FA > 7 jours ou nécessitant une cardioversion (médicamenteuse ou électrique) pour céder 4. FA persistante au long cours : FA > 1 an malgré la mise en place d une stratégie de contrôle du rythme (tentative de cardioversion) 5. FA permanente : arythmie «acceptée», sans tentative de retour en rythme sinusal Guidelines for the management of atrial fibrillation, European Heart Journal 2010;31

Facteurs de risque Âge; idiopathique, fréquente à partir de 60 ans mais également chez l'adulte jeune il suffit souvent d'une infection intercurrente pour déclencher une FA. Ins coronarienne RR=2 HTA RR=2 Ins cardiaque RR=17 valvulopathies : RM, mais aussi maladie mitrale, et plus rarement IM pure, RA, IA... myocardiopathies : ischémique, hypertrophique, primitive dilatée, myocardite... péricardite : aiguë virale mais aussi chronique. cardiopathies congénitales, surtout communications interauriculaires à l'âge adulte. hyperthyroïdie : en l'absence de cause cardiaque, un dosage de TSH sera utile. D-dimères (J Eikelboom, 2011), étude ancillaire RE-LY, 6170 patients, nbre d AVC plus important dans le quartile supérieur

FA : processus dynamique Guidelines for the management of atrial fibrillation, European Heart Journal 2010;31

Complications de la FA

Retentissement FA : score EHRA Guidelines for the management of atrial fibrillation, European Heart Journal 2010;31

Risque d AVC Sans valvulopathie: 5% par an; X5/population générale Avec valvulopathie (X17)

Les questions Faut-il réduire le trouble du rythme? Comment le réduire? Faut-il anticoaguler?

Faut-il réduire l acfa? (N Eng J Med, 2002) 4060 patients, ~ 70 ans, suivis 3.5 ans Groupe 1: réduction + AVK pdt 12 semaines Groupe 2: pas de réduction, ralentissement du rythme + AVK au long cours Résultats pas de différence significative Groupe 2: 310 décès (25.9%), 77 AVC (5.5%) Groupe 1: 356 décès (26.7%), 80 AVC (7.1%, majorité après arrêt des AVK)

Faut-il réduire l acfa? (Roy D, NEJM 2008;358:2667-2677) Acfa, 1376 patients avec Insuffisance Cardiaque (FE<35%), suivis 37 mois Pas de différence entre groupe réduction et groupe sans réduction Décès cause CV Décès toute cause AVC Défaillance cardiaque

Fréquence ou rythme? AFFIRM : pas de différence entre les 2 stratégies pour : Mortalité er risque d AVC Apparition d une insuffisance cardiaque Qualité de vie Privilégier le rythme sinusal si : Patient jeune symptomatique Mauvaise tolérance HDN FA secondaire à une cause Wyse DG et al, N Engl J Med 2002;347

Cardioversion Electrique > pharmacologique Guidelines for the management of atrial fibrillation, European Heart Journal 2010;31

Ablation du nœud AV FA symptomatique FA résistante aux différents AA Effets secondaires majeurs des AA Cardioversion électrique impossible ou échec Ajout d 1 implant cardiaque

Ablation FA par catheter Patients symptomatiques Avant les AA si ACFA paroxystique sans pathologie cardiaque (ou minime) Alternative à l amiodarone si ACFA persistante sans pathologie cardiaque ou en cas de pathologie cardiaque sous jacente, après les AA dits «moins toxiques» (patients jeunes) Pas de preuve de bénéfice si asymptomatiques

Les anti-arythmiques de la décennie

Un nouvel anti-arythmique: dronédarone Classe III, diminue le nombre de passage en FA et de récidives (étude EURIDIS) Etude ATHENA (Hohnloser SH, 2009): >75 ans (avec ou sans facteur de risque de FA), ou >70 ans avec au moins 1 facteur de risque de FA (pas d insuffisance cardiaque sévère) 1 er AAr qui fait baisser la mortalité, la morbidité et les AVC dans la FA Hospitalisation CV ou décès

La Dronédarone (Multaq) Anti-arytmique de la même classe que l amiodarone Indication de classe 3: Maintien du rythme sinusal chez tous les patients atteints de FA paroxystique ou persistante Ralentir le rythme cardiaque CI insuffisance cardiaque NYHA III ou IV

Dronedarone : indications HAS 2010 Patient stable avec ATCD de FA Patient en FA non permanente Prévention récidive : Recule la survenue récidive de FA et diminue la FC lors de la récidive : EURIDIS, ADONIS Diminue nb d hospitalisations et nb de décès par cause CV ms pas mortalité globale : ATHENA Ralentir FC Diminution significative de la FC : ERATO (11.7btm) Bramah N.Singh et al, NEJM 2007 Stefan H.Hohnloser et al, NEJM 2009 Davy JM et al, AM Heart J 2008

Dronédarone Non remboursé depuis juillet 2011 Depuis sa commercialisation: 141 hépatites (2 transplantations) Ins Card: Surmortalité dans le groupe dronédarone 21 cas de fibrose pulmonaire

Les nouveaux anti-arythmiques Vernakalant: restauration du R Sinusal si FA mal tolérée AMM européenne en IV per os phase III Budiodarone: analogue de l amodiarone phase III en cours

Contrôle fréquence cardiaque Guidelines for the management of atrial fibrillation, European Heart Journal 2010;31

Les scores Risque d AVC Risque hémorragique

Score de risque embolique score CHADS2 (Gage BF, 2001) Études antérieures AFI, SPAF, ACCP Score CHADS2 (2001) 1 point: Âge>75 ans HTA Diabète Insuffisance Cardiaque (FE<40%) 2 points si atcd AVC ou AIT

CHADS2 révisé (Rietbrock S, 2008) Sexe féminin 1 Histoire d'avc ou AIT 1 Diabète 1 Age 65-69 ans (80-84 ans) 2 (5) TOTAL 65-69 ans (80-84 ans) 5 (8) Risque embolie cérébrale (% par an) 2.6 (6.1%)

Score de risque embolique score CHADS2 1733 patients, acfa, 65-95 ans, sortant d hôpitaux américains Non traités par AVK Incidence annuelle des AVC, score CHADS2 = 0 1.9% score CHADS2 = 6 >18%

Limites de CHADS2 Bonne prise en compte des atcd d AVC Mais prise en compte insuffisante des facteurs de risque modérés (Neurology, 2007): Prise en compte des préférences des patients (2/3 préfèrent AVK si risque d AVC>2%; Man-Son-Hing,M,2005)

Nouveau score : CHA 2 DS 2 -VASc Plus précis pour les patients considérés en «risque modéré» par le score CHADS 2 Facteurs de risque majeurs et non-majeurs

Score CHA 2 DS 2 -VASc CHADS 2 score Cardiac Heart Failure Hypertension Age 75 yrs Diabetes Stroke 2 FDR majeurs : âge 75 ans et stroke 1 1 1 1 2 max 6 pts CHA 2 DS 2 VASc score Cardiac Heart Failure 1 Hypertension 1 Age 75 yrs 2 Diabetes 1 Stroke 2 Vascular disease* 1 Age 65-74 yrs 1 Sex category (F) 1 max 9 pts * prior MI, peripheral artery disease, aortic plaque Guidelines for the management of atrial fibrillation, European Heart Journal 2010;31

Score risque hémorragique : HAS-BLED cohorte de 3978 sujets européens avec FA, prévision du risque hémorragique de la warfarine Guidelines for the management of atrial fibrillation, European Heart Journal 2010;31

Score HAS-BLED Intérêts : Risque non homogène Score simple et validé Balance bénéfice - risque Utile pour anticoag et AAP Choisir dosage inférieur Limites : Saignement mineur ou majeur Pas de discrimination dans la temporalité de l événement hémorragique Age biologique vs âge chronologique FDR d AVC=FDR hémorragique Applicabilité NAC Pisters R et al, Chest 2010 Lip GY et al. J Am Coll Cardiol 2010 Lip GY et al. Am Journal of medicine 2010

Score «Hemmorrh2ages» (Hilek EM, 2006) score du risque hémorragique en général

Le score «Hemorrh2ages» relativise les chutes (1 pt) ne prend pas en compte la fragilité, les prescriptions multiples (RR = 6 à partir de 7 médicaments)

Les anticoagulants

Vitamine K Intervient au niveau hépatique dans la synthèse des facteurs procoagulants: II (thrombine), VII, IX et X de 2 inhibiteurs: protéine C et S 90% de la vit K circule liée à l albumine donc action prolongée AINS potentialisent Inducteurs enzymatiques diminuent (anti-épileptiques)

Effets secondaires des AVK Intolérance digestive: exceptionnelle Cutanés: rash ou nécrose (au début, si déficit congénital en protéine C) Hémorragie digestive ou génitale: même en l absence de surdosage = patho sousjacente Hémorragie cérébro-méningée: surtout si surdosage

En pratique Score CHADS2 : débrouillage initial CHADS2 2 : risque élevé 0 CHADS2 1 : risque faible à modéré Utiliser CHA2DS2-VASc pour établir le risque de manière plus fiable.

Risque hémorragique Risque hémorragique : aspirine AVK (personnes âgées surtout) Taux d'hémorragie intracérébrale en diminution: diminution intensité anticoagulants modification dose plus prudente meilleur contrôle HTA Nécéssité 300 chutes/an pour : risque d'hémorragie intracrânienne > avantages de l anticoagulation évaluation systématique du risque hémorragique avant anti-coagulation : plusieurs scores validés

AVK et INR>5 (Belmin J, 2010) Etude hospitalière, 5 services de gériatrie AP-HP (4 témoins, 1 contrôle), 12 mois Intervention: discussion de tous les cas d INR>5 dans 80% une ou plusieurs causes: surveillance trop espacée, réactivité trop lente, surinfections, nx traitements Fréquence 1 ère période S. contrôles: 60 épisodes pour 267 patients (22.5%) S. Intervention: 22 pour 72 patients (30.6%) Fréquence 2 ème période S. contrôles: 56/263 (22.1%) S. intervention: 17.4% (diminution de 43.1%)

Les études de prévention

Etudes randomisées de prévention AVK (2<INR<2.6) + aspirine 100mg/j vs AVK+pcb (Lechat P, 2001) Interrompu car augmentation du risque hémorragique dès 157 inclusions

Le risque d Hématomes IC augmente avec l âge (Fang MC, 2006) 13559 patients en acfa non valvulaire, suivis ~ 2 ans Incidence annuelle des hémorragies graves <60 ans 60-69 ans 70-79 ans >80 ans Augmentation du risque de Hem IC de 1.2 par catégorie d âge avec warfarine et de 1.5 sans AVK Augmentation du risque d hémorragie intra-cérébrale chez les >80 ans RR = 1.8 si warfarine vs 4.7 si pas d AVK sans doute liée à l angiopathie amyloïde

Risque d hémorragie grave chez les chuteurs (Bond AJ, 2005) 2635 chutes chez 1810 patients hospitalisés, ~ 72 ans 10% compliquées d accidents hémorragiques graves Aspirine OR 1.4 Clopidrogel OR 2.2 Pas de sur-risque avec warfarine

Risque hémorragique lié à l aspirine sous-estimé (Mant J, 2007) 973 patients ambulatoires, ~ 75 ans Warfarine INR cible 2.5 Aspirine 75 mg 72% des patients CHADS2 2 Incidence annuelle des accidents hémorragiques AVK 1.4% Aspirine 1.6% Chez les plus de 75 ans AVK 2.9%, aspirine 3.7% Sous AVK RRR embolique -52% sous AVK/aspirine

Prévention Etude non randomisée: Atria (Go AS, 2003) 11526 sans CI aux AVK, ~71 ans, suivis ~ 2 ans 5320 AVK 5089 sans AVK (mais 45% avec aspirine) AVK 148 acc T-E dont 141 AVC (2/3 INR<2) 59 hématomes IC (0.46%) Sans AVK 249 acc T-E, dont 231 AVC 29 hématomes IC (0.23%) Les AVK semblent efficaces dans la prévention, mais risque accru d Hématomes IC

Etudes randomisées de prévention (Hart RG, 1999) Méta-analyse: 5 études de prévention primaire + 1 pr. secondaire, 1984-1992 (AVK vs placebo) 4672 patients Réduction du RR de 62% Acc Hémor majeurs AVK: 1.3% (Hém IC: 0.3%) Pcb: 1% (Hém IC 0.1%) INR optimal entre 2 et 3 Meilleur rapport risque/bénéfice entre 2.5 et 3

Etudes randomisées de prévention (Hart RG, 1999) AVK vs aspirine, méta-analyse, 1984-1996 2157 patients, ~1.9 ans, Aspirine de 75 mg à 325 mg/j AVK, 2<INR<4.5 Résultats: AVK réduction de 60% Aspirine réduction de 20% AVK/aspirine: Réduction RR d AVC 36% AVK/aspirine, hém IC: incidence augmentée de 0.2%

Etudes randomisées de prévention Etude SPAFIII (Lancet 1996; stroke prevention in atrial fibrillation) Warfarine (coumadine; 2<INR<3) Warfarine (1.2<INR<1.5) + aspirine 325 mg/j RRR d AVC 75% (w/w+a)

Etudes randomisées de prévention Association d Anti-Agrégants plaquettaires Etude ACTIVE (Lancet 2006) Clopridogel 75 mg + aspirine75 mg vs AVK (2<INR<3) 6806 patients avec CHADS 2, ~1.2 ans Résultats Clo+asp: 190 AVC + 101 hémorragies majeures AVK: 42 AVC + 93 hémorragies majeures Pb des patients en acfa avec un stent: Clopridogel 75 mg + warfarine (2<INR<3) pdt 1 an? puis si pas d épisode coronarien, warfarine seule? (Circulation 2006)

ACFA et AVK en pratique (Trimeche B, 2009) Etude rétrospective sur 2 ans

Faible risque sexe féminin 65-74 ans Ins. coronaire thyrotoxicose Risque modéré 75 ans HTA Ins. Card FE 35% diabète Haut risque -atcd AVC ou T-E -ou > 2 facteurs de risque modérés

Les nouveaux anticoagulants Problèmes: Pas d antidote Elimination surtout rénale

L avenir = Ximélagatran? (Exanta ): inhibiteur direct de la thrombine (facteur II) SPORTIF V (Stroke Prevention using an Oral Thrombin Inhibitor in Atrial Fibrillation) 6405 patients en FA non valvulaire, 2<INR<3, 20mois de suivi AVC isch et Hém: 1.6% Risque hémorragique<avk

L avenir = Ximélagatran? THRIVE (Thrombin Inhibitor in Venous Thromboembolism) 1240 patients présentant une TVP sous Xi. vs 1249 sous énoxaparine puis AVK Résultats Récurrence des TVP 15 vs 17 Embolie pulmonaire 11 vs 7 Hémorragies majeures 14 vs 26 Mortalité TCC 28 vs 42

L avenir = Ximélagatran? Hépatotoxicité ~ 6%, rares cas d hépatite sévère (retrait le 14-2-2006)

L avenir? Dabigatran (Pradaxa )= anti IIa, Pas de problème de tolérance bio (cft ximélagatran, hépatotoxicité) Pas de surveillance bio Compliance au traitement 2 prises par jour Petits problèmes digestifs (2.9% vs 0.6%) Pas d antidote (Complexe prothrombique cofact inefficace) Élimination rénale (CI insuffisance rénale sévère)

Warfarine vs dabigatran (Connolly SJ, 2009) Etude Re-LY 19113 patients acfa, issus de 44 pays, CHADS2~2 ~ 71 ans -acfa, suivis 2 ans - dabigatran (110 mg X 2) vs warfarine AVC + embolies systémiques (1.69% vs 1.53 ns) mais hémorragies majeures (2.71% vs 3.336%, p=0.003) - dabigatran (150 mg X 2) vs warfarine AVC + embolies systémiques -1.11% vs 1.69%, p<0.001) Hémorragies majeures idem; p=0.31 AMM mars 2011, commercialisation en sept 2011 pour acfa non valvulaire; 2 gélules/j

Effets secondaires Dyspepsie plus importante avec le dabigatran Warfarine 5.8% vs D. 110mg 11.8% et D.150mg 11.3% Pas d effet sur l élévation des transaminases Connolly SJ et al. New Engl J Med 2009;361

Xarelto (rivaroxaban) Anti Xa direct, élimination hépatique et rénale Antidote: complexe prothrombique (cofact ) efficace Etude Rocket-AF 14264 acfa non valvulaire, suivis max de 960 j 1178 centres, 45 pays 55% avec atcd AVC et AIT 2 groupes, INR tous les patients Rivaroxaban: 20 mg/j (15 si cl MDRD entre 30 et 49 ml/min) Warfarine: INR entre 2 et 3

Xarelto (rivaroxaban) Rocket-AF Incidence des AVC et accidents thromboemboliques ( ITT intention de traiter Per protocole

Xarelto (rivaroxaban) Rocket-AF

ROCKET-AF

ROCKET-AF

ROCKET-AF

Etude ARISTOFLE (2011) apixaban 18021 patients: acfa + 1 autre facteur de risque vasculaire, étude de non infériorité Apixaban 2 X 5 mg vs warfafine (2<INR<3) Résultats/warfarine Risque AVC ou embolie -21% Risque de saignement majeur -31% Risque de décès -11%

Apixaban vs aspirine AVERROES Study ( Diener C et al, Lancet Neurol 2012;11:225-231) 5599 patients ~ 70 ans, FA, non traités par AVK Apixaban 5mg/j ou aspirine 84-325 mg/j Suivis 1.1 an Résultats Atcd AIT ou AVC Apixaban (390 patients): 2.39 % AIT/an Aspirine (374 patients): 9.16% Sans atcd d AIT ou AVC apixaban (2417 patients): 1.68% Aspirine (2415 patients): 3.06%

Conclusion

Recommandations 2001 Société américaine de cardiologie 2004 Société américaine de pneumologie <65 ans, sans facteur de risque aspirine 325 mg/j 65-75 ans aspirine 325 mg ou AVK (2<INR<3) <75 ans ou CHADS2 1 AVK

Recommandations HAS 2007 CHADS2 2 avec atcd d AVC ou AIT: -AVK CHADS2 = 1 aspirine 75-325 mg/j ou AVK (2<INR<3) CHADS2 = 0 aspirine 75-325 mg/j

Chirurgie et AVK Pas d arrêt -en cas de chirurgie ou d acte invasif avec saignements peu fréquents aisément contrôlables, mais 2<INR<3 -Pas de comorbidité ou de traitement augmentant le risque En chirurgie: pas de majoration du risque si INR 1.5 En neurochirurgie INR 1.2

Chirurgie et AVK Pas d arrêt des AVK si 2<INR<3 Chirurgie cutanée Cataracte Actes de rhumatologie (ponction) Certains actes de chirurgie bucco-dentaire (www.societechirbuc.com) Certaines actes d endoscopie digestives (www.sfed.org) Injections sous cutanées possibles IM contre indication

4 points essentiels 1 Définitions FA : présentation, durée 2 Evaluation clinique initiale globale 3 Risque Thrombo-embolique : CHA 2 DS 2 -VASc 4 Risque hémorragique : HAS-BLED 3

Toujours se rappeler Quid en gériatrie? Que les accidents sont aussi nombreux sous aspirine que sous AVK En pratique, chez les patients en acfa, AVK (Friberg L, 2006; Hilek EM, 2006) 75% entre 65 et 70 ans (aspirine 20%) 59% entre 70 et 80 ans 45% entre 80 et 90 ans (aspirine 45%) 24% si >90 ans (aspirine 65%) Pourquoi Sous estimation du risque embolique Surestimation du risque hémorragique

Prothèse valvulaire, sans FA Mécanique: indication d AVK Bioprothèse: AVK uniquement pendant les 3 premiers mois

Bilan Ecg TSH Écho cardiaque (écho TT) Holter FA sans valvulopathie le traitt peut être arrêté au max 7j sans relais par l héparine Risque de MA X 4 FA Paroxystique: contrôle du rythme permanente: contrôle de la fréquence

Anticoagulation et FA Guidelines for the management of atrial fibrillation, European Heart Journal 2010;31