INTERNISTES: EMBOLIE PULMONAIRE S DESMARAIS INTERNISTE, CSSS PIERRE- BOUCHER 2014

INTERNISTES: EMBOLIE PULMONAIRE S DESMARAIS INTERNISTE, CSSS PIERRE- BOUCHER 2014

Bayer Health Care Bristol-Myers Squibb LEO Pharma

1- Interpréter les Ddimères selon l âge et discuter de l investigation 2- Prendre en charge les embolies pulmonaires de découverte fortuite au CT scan 3- Reconnaître les indications de thrombolyse selon les données les plus récentes 4-Etablir les critères de traitement ambulatoire de l embolie pulmonaire 5- Choisir le traitement approprié dans un contexte néoplasique

1- Interpréter les Ddimères selon l âge et discuter de l investigation 2- Prendre en charge les embolies pulmonaires de découverte fortuite au CT scan 3- Reconnaître les indications de thrombolyse selon les données les plus récentes 4-Etablir les critères de traitement ambulatoire de l embolie pulmonaire 5- Choisir le traitement approprié dans un contexte néoplasique

CAS-DIAGNOSTIC Homme 78 ans ATCD EP post-op PTG 2009, scinti V/Q fin de traitement normalisée Consulte pour dyspnée, IVRS, fièvre Pouls 110, temp. 38, sat 94%, 138/88 ausc N Probabilité clinique?

CAS-DIAGNOSTIC DD 690 ug/l RX pms: placards atelectasie Cl Creat 70 cc/min

D-DIMÈRES «THROMBOSE» Permet d EXCLURE un dx de tvp/ep sauf si p clinique élevée. Aucune VPP Sb plus de 97-99% pour la TEV si dosage quantitatif soit ELISA ou latex de 2ieme génération (1-2% échec a 3 mois) Spécificité faible avec âge (faux+) <40 ans : DD négatifs 60% pts, NNTest est de 1/3 <80 ans: DD négatifs 5% pts NNTest est de 1/20 10

D-DIMÈRES «THROMBOSE» Etudes rétrospectives >10 000 pts avec suspicion EP/TPP. Niveau seuil idéal déterminé par ROC/ analyses de régression DD-thombose = âge x 10 pour les pts de plus de 50 ans Avec ce seuil le taux de DD négatifs augmentent de 20% Chez les pts de plus de 80 ans, le nombre de DD négatifs augmente de 9% 21% Douma, BMJ 2010 11

Ddimères ajustés selon âge: Étude ADJUST-PE Etude prospective multicentrique,«management» Tous les pts consécutifs avec suspicion EP Algorithme diagnostic usuel (Wells,DD, CT,VQ) P clinique EP probable -> CT ou VQ Pclinique improbable -> DD Évenements Taux TEV chez pts DD de 500 Ajusté selon âge Taux confirmation EP 19% ( 5-10% Amer Nord) Adapté de étude ADJUST-PE, Righini, JAMA03-2014

ADJUST-PE Adapté de étude ADJUST-PE, Righini, JAMA03-2014

Résultats ADJUST-PE DD positifs (»DD âge) ou p clin probable (n=1539 pts) donc angioct Echec 7/1481 0,5% DD»500-«DD âge (n=337pts) Échec 1/331 0,3% DD «500 (n=817 pts) Echec 1/810 0,1% 75 ans et plus: (n=766 pts) 673 pts p clin unlikely 43/673 DD «500 (6.4%) 157/673 DD»500-«DD âge (23.3%) Total de 200/673 DD négatifs (29.7%) 0/195 Échec Adapté de étude ADJUST-PE, Righini, JAMA03-2014

CAS-DIAGNOSTIC Pour le dx d embolie pulmonaire? 1- Ct scan thoracique C+ 2- Scintigraphie ventilation/ perfusion 3- Doppler veineux des membres inférieurs 4- Rien. EP R/O

IMAGERIE DE L EP IMAGERIE SENSIBILITÉ SPÉCIFICITÉ SCINTI V/Q (planaire) 75% 85% SCINTI V/Q ( SPECT) 83-97% 91-98% ANGIO CT 96-100% 86-89% V/Q SPECT plus sensible que angio-ct pour EP périphérique V/Q moins de test non diagnostique que l angio CT thorax chez la femme enceinte avec Rx normal Sadigh G, AJR 2011 Ridge, AJR 2009 Chan JTH 2012

1- Interpréter les Ddimères selon l âge et discuter de l investigation 2- Prendre en charge les embolies pulmonaires de découverte fortuite au CT scan 3- Reconnaître les indications de thrombolyse selon les données les plus récentes 4-Etablir les critères de traitement ambulatoire de l embolie pulmonaire 5- Choisir le traitement approprié dans un contexte néoplasique

Embolie pulmonaire atypique Découverte fortuite au CT scan EP sous-segmentaire Quelle est leur signification clinique? Doit-on les traiter?

Risque de récidive/survie de TEV (Onco) Adapté de den Exter P L et al. JCO 2011;29:2405-2409

EP sous-segmentaire (EPSS) 3769 suspicions EP 116 EPSS/748 EP (15.5%) Les facteurs de risques de TEV sont les mêmes Cancer 17.9% vs 18.1% Taux récidive 3 mois fup identique 3.6% EPSS vs 2.5% EP (p0.42) vs 1.1% sans EP Taux mortalité 6,5% EPSS vs 10.7% EP vs 5.2% sans EP p0.01 Den Exter, Blood 2013

Traitement Oncologie TVP au membre inférieur Symptomatique Pas de traitement?... dans certains cas Risque de saignement élevé et Absence de TVP MI (duplex sériés 3-4/10-14 jours) et Réserve cardio-respiratoire adéquate et Absence de facteur de risque persistant (ex.cancer) Étude prospective en cours (NCT 01455818) Raskob, Blood 2013

1- Interpréter les Ddimères selon l âge et discuter de l investigation 2- Prendre en charge les embolies pulmonaires de découverte fortuite au CT scan 3- Reconnaître les indications de thrombolyse selon les données les plus récentes 4-Etablir les critères de traitement ambulatoire de l embolie pulmonaire 5- Choisir le traitement approprié dans un contexte néoplasique

Traitement ambulatoire ou hospitalier Étage ou soins intensifs Anticoagulation ou thrombolyse ou autre 24

Indices cliniques : Hémodynamie, saturation, score clinique : PESI Augmentation des troponines et/ou pro-bnp Dysfonction VD à l échocardiographie cardio ou CT scan thorax Quelle est la valeur pronostique du "embolic burden" au CT scan?

Score Px pour EP Score PESI I < 65 points II 66-85 III 86-105 IV 106-125 V >125 Ou Score PESI simplifié 0 : faible risque==»» candidat ttment ambulatoire > Ou = 1 : risque élevé Jimenez, Arch Int Med 2010

PESI Score original Score simplifié Patients 10 354 8101 Décès 1-2 Ou Faible (simplifié) 40.9% pts 30.7 % pts 1.1%+ 3.1%= 4.2% 1,1% 3 21.7% 6.5% 4-5 Ou Élevé (simplifié) 37.4% pts 69.3% pts 10.4-24.5% 9.1% Sensibilité / Spécificité Score original : 88%/38% Score simplifié : 96%/32% Jimenez, Arch Inter Med 2012

28 Embolie pulmonaire centrale est associée à une mortalité 2 fois plus élevée que périphérique L'index d'obstruction (embolic burden) n est PAS associé à un excès de mortalité ou à un pronostic défavorable La Dysfonction du VD au CT => OR 1.8 Mx (peu!) Vedovati, Agnelli, JTH déc. 2013 Trujillo, Huisman, JTH oct2013

Huisman,Jimenez, JTH 2013 Elliot G, NEJM 2014 avril 29

Cas: Homme 75 ans, IRC cl creat 38 cc/min Oedème et douleur MIG depuis 4 jours et douleur thoracique. Signes vitaux N SANS FACTEUR PRECIPITANT. Investigation confirme une TPP proximale et embolie pulmonaire -embolie pulmonaire -insuffisance rénale chronique -long terme 30

Warfarin=» Héparine=»HBPM=» NACOs / DACOS

32 ANTICOAGULANT IDEAL DOSE FIXE PRISE ORALE SIMPLE TEST POUR «MEASURING» lors ACTION RAPIDE de certaines situations SANS «MONITORING» PRÉSENCE D UN ANTIDOTE PEU INTERACTIONS EFFICACITÉ CLINIQUE COUT-EFFICACITÉ DÉMONTRÉE PLUSIEURS VOIES D ÉLIMINATION (IR) MOINS DE SAIGNEMENTS Bauer, JTH state of the art 2011 *Wells P, J Med Econ avril 2012 * Sorense, Thromb & Haem 2011

33 PIRE ANTICOAGULANT DOSE VARIABLE PAS ANTIDOTE ACTION LENTE COUTEUX MONITORING FRÉQUENT VARIABILITÉ EXTRÊME Gènes (VKORC1/ CYP2C9) Laboratoire INTERACTIONS MULTIPLES Rx Nourriture ROH FENETRE THERAPEUTIQUE ÉTROITE PLUS DE SAIGNEMENTS

34 NAOs & TRAITEMENT TPP/EP PERIODE AIGÜE Dabigatran (RECOVER) Rivaroxaban (EINSTEIN) Apixaban (AMPLIFY) Edoxaban (Hokusai-VTE) DOSE HBPM +150 mgs BID vs HBPM + AVK 15 mgs BID 3sem, 20 mgs die vs HBPM + AVK 10mgs BID 1 sem, 5 BID vs HBPM + AVK HBPM + 60 mgs Vs HBPM AVK TPP (récidive) Non inferieur 2.4% vs 2.2% HR1.1 Non inferieur 2.1% vs 3.0% Non inferieur 2.3% vs 2.7% Non inferieur 3.2% vs 3.5%

NACOs et EP : RÉCIDIVE (%) DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN EDOXABAN 11/391 (2.8) 50/2419 (2.1) 21/900 (2.3) 47/1650(2.8%) WARFARIN 13/395(3.3) 44/2413 (1.8) 23/886 (2.6) 6531669 (3.9) EP extensive /sévère ND 2.3% VS 2.1 1.4% VS 3.7% 3.4% vs 6.2% HR 0.52 RECOVER NEJM 2009 EINSTEIN-EP NEJM 2012 AMPLIFY NEJM2013 HOKUSAI NEJM2013

36 NAOs & TRAITEMENT TPP/EP PERIODE AIGÜE SAIGNEMENTS Dabigatran (RECOVER) Rivaroxaban (EINSTEIN) Apixaban (AMPLIFY) Edoxaban (Hokusai-VTE) SAIGN 1.4 VS 1.8 % HR 0.76 ns 1 VS 1.7 % HR 0.54 P=0.002 0.6 vs 1.8 HR 0.31 p=«0.001 HR 0.81 P=0.004 TOUS LES AGENTS ANTI-XA DIMINUENT SIGNIFICATIVEMENT LES RISQUES HÉMORRAGIQUES P/R WARFARINE

Diminution de la fonction rénale et accumulation (AUC) AUC ratio vs. Normal Renal Function 2 7 6 5 4 3 2 1 0 Normal Renal Function ( 80 ml/min) Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Mild Renal Impairment (50-79 ml/min) Moderate Renal Impairment (30-49 ml/min) Severe Renal Impairment (<30 ml/min) 37 1. Kubitza et al. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412 421; 2. Kubitza et al. Br J Clin Pharmacol. 2010 Nov;70(5):703-12; 3. Pradax PM July 6, 2012, garcia JTH 2013

Patients fragiles ET ANTI-XA 8282 PTS TVP OU EP EINSTEIN, 1573 patients fragiles (»75 ans, clcr «50 cc/min, «50 kgs) RIVAROXABAN N=791 (%) WARFARIN N=782 (%) RR (CI) RÉCIDIVE TEV 21 (2.7%) 30 (3.8%) 0,68 (0,39-1,18) SG NON MAJEUR 97 (12.3%) 109 (14%) 0.85 (0,64-1.11) SG MAJEUR 10 (1.3%) 35 (4.5%) 0,27 (0,13-0,54) Buller, in press

Patients fragiles ET ANTI-XA Adapté Aristotle

40 NAOs & TRAITEMENT TPP/EP LONG TERME Dabigatran (RESONATE) Rivaroxaban (EINSTEIN-EXT) Apixaban (AMPLIFY-EXT) DOSE 150 mgs BID 20 mgs die 2.5 mgs BID Ou 5 mgs BID LONG TERME (vs placebo) SAIGN (LT) (majeurs) Saign cliniquement significatif (LT) Infx 0.9% vs 0.2% (p=0.02) 0,4% vs 5.6% 1.3% VS 7.1% 1.7% VS 8.8% 0.3% 0.7% 0.1-0.2% 5.3% 5.4% 3%/4.2% ns ns

COÛT-EFFICACITÉ? Evaluation par National Institute for Health and Care Execllence NICE :«The Committee concluded that treatment with rivaroxaban represented a clinical and cost-effective option in people in whom treatment for up to 12 months is indicated.» Dû à l absence de traitement parenteral initial, Dû à l absence de monitoring (RIN) Clairement cout-efficace pour un traitement de la TEV 3-6 et 12 mois et probablement long terme Keeling, BJH 06-2013 http://guidance.nice.org.uk

QUI DEVRAIT RECEVOIR DE LA WARFARINE? Insuffisant rénal sévère («30 cc/min) Valves cardiaques mécaniques Nécessité médicament contreindiqué (rare!) Non-compliant???

43 TRAJECTOIRE DU PATIENT= traitement ambulatoire ou courte hospitalisation Monitoring -COUMADIN: FSC et RIN aux 2 jours pour 7-14 jours, puis 1/semaine puis aux 2,3,4 semaines -HBPM: FSC 1 à 2 fois par semaine pour 3 sem (HIT) -RIVAROXABAN: Aucun labo nécessaire. FSC et visite 7-10 jours post dx Scinti V/Q fin de traitement ou après 3-6 mois FORTEMENT recommandé pour faciliter l évaluation future Hamada JTH déc 2011

1- Interpréter les Ddimères selon l âge et discuter de l investigation 2- Prendre en charge les embolies pulmonaires de découverte fortuite au CT scan 3- Reconnaître les indications de thrombolyse selon les données les plus récentes 4-Etablir les critères de traitement ambulatoire de l embolie pulmonaire 5- Choisir le traitement approprié dans un contexte néoplasique

Femme 48 ans sous COC depuis 3 mois. Depuis 2 jours, douleur thoracique pleurétique,dyspnée. E/O TA 102/80 RC105 sat 94% TT +, AngioCT Thorax: EP massives bilatérales, Ratio VD/VG augmenté EP Risque intermédiaire (et non submassive!) 1- Thrombolyse assistée par cathéter 2- Tpa 100 mgs sur 2 heures 3- Héparine IV seule pour qqs jours 4-Rivaroxaban 15 mgs po BID et congé 5- Echographie cardiaque

EP Etude PEITHO Hypotension = Mx»15% précoce Risque intermédiaire: Normotendu + dysfonction VD à écho coeur ou dommage myocardique (biomarqueurs) Etude PEITHO : 76 centres, 1006 pts Exclusion : haut risque saigmnt, et autres NEJM 04/2014

Efficacy Outcomes. Meyer G et al. N Engl J Med 2014;370:1402-1411.

Meyer G et al. N Engl J Med 2014;370:1402-1411. Safety Outcomes in the Intention-to-Treat Population.

Thrombolyse systémique PEITHO, la mortalité pour les pts avec EP normotendus risque intermédiaire sans thrombolyse d emblée = 1,8% (assez faible) «Rescue fibrinolyse» est une alternative intéressante (3,4% des pts) Demi-dose chez 75 ans et plus? NEJM04/2014-Editorial

THROMBOLYSE ASSISTÉE PAR CATHÉTER 50 Thrombolyse dans la TVP (etude CaVenT, n=209 pts) TVP iléofémorale, 24 mois suivi, 41% vs 56% SPT 3 sgmnts majeurs CDT Thrombolyse assistée par catheter EP-choc- Revue systématique (n=594 pts) 70% thrombolytique local, DANS le thrombus 86,5% Succès ( résolution choc, résolution hypoxie, survie) 2.4% Sgmnts majeurs CDT :(vs 12-22% thrombolyse systémique, malgré sélection serrée des cas) (11 hématomes site ponction/1 HIC) Hémorragies Intracraniennes- thrombolyse par KT Sgmnt IC ou fatal: 0,63% registre 473 pts CDT-urokinase (vs 2-3% thrombolyse systémique) Goldhaber,Circ 1997 Lancet, 2012 Kuo, J Vasc Inter Radio 2009 ICOPER Blood 2005 PEITHO, NEJM 2014

Femme 48 ans sous COC depuis 3 mois. Depuis 2 jours, douleur thoracique pleurétique,dyspnée. E/O TA 102/80 RC105 sat 94% TT +, AngioCT Thorax: EP massives bilatérales, Ratio VD/VG augmenté EP SUBMASSIVE 1- Thrombolyse assistée par cathéter 2- Tpa 100 mgs sur 2 heures 3- Héparine IV seule pour qqs jours 4-Rivaroxaban 15 mgs po BID et congé 5- Echographie cardiaque

1- Interpréter les Ddimères selon l âge et discuter de l investigation 2- Prendre en charge les embolies pulmonaires de découverte fortuite au CT scan 3- Reconnaître les indications de thrombolyse selon les données les plus récentes 4-Etablir les critères de traitement ambulatoire de l embolie pulmonaire 5- Choisir le traitement approprié dans un contexte néoplasique

DONNÉES 10 % des patients avec TEV idiopathique auront un diagnostic de cancer l année suivant le dx de la TEV Les cancers avec TEV sont en général plus avancés Aucune évidence que la détection plus précoce d un cancer chez les patients avec TEV change la survie, la morbidité ou la qualité de vie Les patients avec cancers ont 4-7 fois plus de TEV et 3 fois plus EP mortelles que les pts sans cancer Lee A, ASH Book 12-2010 Connolly, ASH book 12-2013

54 Probabilité clinique " improbable" selon le score de Wells et DD négatifs donc R/O EP Carrier, Thrombose Res 2008 Kamphuisen, JTH 2012

THROMBOEMBOLIE ET CANCER 1er choix: HBPM x 6 mois (ensuite?) efficacité, effet antinéoplasique?. Toutefois, 9-17% récidive, injections die-bid, augmentation dose possible 25-40% Fondaparinux : alternative acceptable si HBPM contrindiquée 237 pts K-TPP + 240 pts K-EP : Fondap = Enox Nouveaux antico oraux: Peu données : 5% des pts RECOVER/ 6% dans EINSTEIN/2.5% AMPLIFY/ Hokusaï 9% Huisman, Curr Phar Des 2010 Van Doormaal, Th Haem 2009

SITUATIONS PARTICULIÈRES:Prophylaxie THROMBOEMBOLIE ET CANCER Apixaban vs placebo en prévention des TEV cancer avancé ou métastatique en chimiothérapie 125 patients-84 jours 3 doses apixaban (5/10/20 mgs die vs PBO) 10% TEV groupe placebo vs 0% apixaban CRB(sgmnt) 3.1%/3.4%/12.5% 0% PBO ADVOCATE, Levine et al, Thr Res 2010 Van Doormaal, Th Haem 2009

CANCER ET NACOS 8282 PTS TVP OU EP EINSTEIN, 597 PTS AVEC NEOPLASIE ( 430 BASELINE, 167 PER STUDY) RIVAROXABAN N=316 (%) WARFARIN N=281 (%) RR (CI) RÉCIDIVE TEV 16 (5.1%) 20 (7.1%) 0,69 (0,36-1,33) SG NON MAJEUR 48 (15%) 44 (15.8%) 0.93 (0,62-1.41) SG MAJEUR 9 (2.8%) 14 (5%) 0,53 (0,23-1,23) NET CLINICAL BENEFIT 26 (8.2%) 37 (13.2%) 0,6 (0,36-0,99) Prins et al 2013, soumis pour publication

CANCER ET NACOS 8292 PTS TVP OU EP HOKUSAI, 771 PTS AVEC NEOPLASIE ( 208 actifs, 563 hx cancer) EDOXABAN N=378 (%) WARFARIN N=398 (%) RR (CI) RÉCIDIVE TEV 14 (3,7%) 28 (7.1%) 0,53 (0,28-1,0) SG CLINIQ. SIGNIFICATIF 47 (12,7%) 74 (18.8%) 0,64 (0,45-0,92) SG MAJEUR 10 (2.6%) 13 (3,3%) RASKOB et al, Abstract ASH 2013

CONCLUSION Les DD ajusté pour l âge devraient être intégrés dans les algorithmes dx La stratification de l EP est pertinente et guidera notre traitement Les antixa sont le traitement de choix de la maladie thromboembolique veineuse En oncologie, les thrombus veineux doivent en général être traités initialement avec des HBPM

NAO : SITUATION QC 5/2014 60 INDICATIO NS PTG-14 JOURS PTH-35 JOURS DABIGATRAN (PRADAX) RIVAROXABA N (XARELTO) 220 mgs die 10 mgs die (CV126) 220 mgs die 10 mgs die (CV 127) Ttment TVP NA 15 mgs BID x 3 sem suivi de 20 mgs die (CV 157-6 mois) Ttment EP NA 15 mgs BID x 3 sem suivi de 20 mgs die (CV 165-LT) FA FA Populations particulières 150 mgs BID (CV 155) 110 mgs BID (CV 155) 20 mgs die (CV 155) 15 mgs die (FA) (CV155) APIXABAN (ELIQUIS) 2.5 mgs BID 2.5mgs BID NA NA 5 mgs BID (CV 155) 2.5 mgs BID (CV 155)

MERCI QUESTIONS?