Nouveaux anticoagulants oraux (NOAC) Mécanisme d action Suivi biologique: comment et quand? A.Demulder IRIS-Lab 15/05/2013 1
Anticoagulants «traditionnels»: HNF Parentéral Suivi biologique avec ajustement de la dose TIH HBPM Parentéral Dosage en relation avec le poids du patient désavantages AVK Fenêtre thérapeutique étroite Interactions médicamenteuses et alimentaires Suivi biologique et ajustement de la dose fréquents Chest 2008
BIBE 09-268E Evenements/ 1000 patients années Fenêtre thérapeutique des AVK 80 INR cible (2.0-3.0) AVC Ischémique Hémorragie intracranienne 60 40 L effet optimal des AVK est présent quand il est maintenu dans des limites thérapeutiques étroites 20 0 <1.5 1.5 1.9 2.0 2.5 2.6 3.0 3.1 3.5 3.6-4.0 4.1-4.5 >4.5 Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003; 349:1019-1026 International Normalised Ratio (INR)
Propriétés d un anticoagulant idéal Efficacité prouvée (non infériorité par rapport à l anticoagulant traditionnel) Administration orale Pas de suivi biologique nécessaire, pas d adaptation de la dose Fenêtre thérapeutique large Anticoagulation rapide Bonne biodisponibilité Liaisons non spécifiques faibles Réversible Antidote disponible Sans risque de toxicité Prix abordable
Apports des NOAC? Schéma d administration simplifié (doses fixes) Pas de restrictions alimentaires Peu d interactions médicamenteuses Anticoagulation prévisible sans suivi biologique Moins de coûts à long terme Moins d impact sur la vie quotidienne Meilleure adhérence au traitement
Mécanismes d action des NOAC
NOAC Inhibiteur direct et compétitif de la thrombine Dabigatran Etexilate Inhibiteur sélectif du FXa Rivaroxaban Xarelto Pradaxa Apixaban Eliquis Edoxaban.
Mécanismes d action Anti IIa
Inhibition directe de la thrombine libre et liée au caillot
Propriétés pharmacocinétiques Pro-drogue
Propriétés pharmacocinétiques Variabilité intraindividuelle (30%) et interindividuelle (80%) importantes Contre-indication en cas d insuffisance rénale sévère ( CL Cr <30 ml/min) Huisman et al 2012 Thromb Haemost
Propriétés pharmacocinétiques + Huisman et al 2012 Thromb Haemost
Propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques http://thrombosisguidelinesgroup.be 2013
**75 mg: verapamil and moderate renal impairment (CrCl 30-49 ml/min). 110 mg twice daily: Elderly patients (age 80) - Concomitant use of interacting drugs (e.g. verapamil) - High bleeding risk (HAS-BLED score 3) - Moderate renal impairment (CrCl 30-49 ml/min). http://thrombosisguidelinesgroup.be
Mécanismes d action Anti X a
Rivaroxaban Xarelto
Inhibition du FXa dans le complexe de coagulation, le F Xa libre et lié au caillot FXA libre Rivaroxaban Héparines Prothrombinase FVa-FXa-PL-Ca2+
Propriétés pharmacocinétiques 30% ** ** Urine: 33% (unchanged) Liver: 66% (inactive métabolites: then 50% urine, 50% feces) Contre-indication en cas d insuffisance rénale sévère ( CL Cr <15ml/min)
Propriétés pharmacocinétiques +
Propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques http://thrombosisguidelinesgroup.be 2013
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Suivi biologique
Fonction rénale
Fonction rénale doit être connue avant de prescrire les NOAC Fonction rénale normale: pas de suivi Contrôle régulier chez des patients sélectionnés Chez la personne âgée et de faible poids Insuffisance rénale modérée: suivi périodique (6 mois) Insuffisance rénale sévère : Dabigatran contre-indiqué Cl Cr < 30ml/min Rivaroxaban contre-indiqué Cl Cr <15ml/min Selon de Moerloose, Ronchinnes 25_04_2013.
Quand doser?
Essais cliniques Environnement protégé et sécurisé pas de suivi biologique «Monde réel» Suivi biologique dans circonstances cliniques particulières
Avant une chirurgie urgente ou une procédure invasive quand le patient a pris son médicament dans les dernières 24h (ou plus si la ClCr < 50ml/min) En cas d évènement hémorragique ou bien de surdosage En cas d insuffisance rénale (pas seulement la forme progressive mais également les changements rapides de la clairance en cas de déshydratation, d utilisation d antibiotiques, etc) Chez les candidats à la thrombolyse H.Ten Cate Thromb Haemost 2012; AGG.Turpie and coll. Thromb Haemost 2012; T.Baglin and coll. Brit J Haematol. 2012
Cardio version En cas de récidive d événement thromboembolique ou de suspicion de sousdosage Quand le patient a pris une dose excédentaire Pour établir la posologie idéale chez des patients ayant d autres médications pouvant affecter les paramètres PK Pour établir la posologie idéale chez des patients ayant un poids extrême H.Ten Cate Thromb Haemost 2012; AGG.Turpie and coll. Thromb Haemost 2012; T.Baglin and coll. Brit J Haematol. 2012
Quels tests? Tests de première intention PT, aptt, TT Tests de deuxième intention Hémoclot DiXal JTH 2013 Recommandations SSC
Tests de première intention: Rapidement disponibles dans les laboratoires de coagulation de routine Facilement réalisables Adaptés à l urgence Semi- quantitatifs: non adaptés pour mesurer la concentration du médicament Donne une indication sur l intensité de l anticoagulant du patient
Tests de deuxième intention Donnent des résultats quantitatifs Mesurent la concentration du médicament
Quels que soient les tests effectués Les résultats dépendent du délai après la dernière prise L interprétation doit se faire En tenant compte de la dose, de la demi-vie, des facteurs potentiels influençant la pharmacocinétique du médicament
Dabigatran
THROMBINE Dabigatran Fibrinogène Fibrine Interfère avec tous les tests de coagulation
Dabigatran Connaitre le moment de la dernière prise! Pic ± 2h Vallée ± 12h si prévention /FA Vallée ± 24h si prévention/ chirurgie orthopédique
Concentrations plasmatiques du Dabigatran http://www.thrombosisguidelinesgroup.b e 2013
Dabigatran: aptt Douxfils et al 2012
Dabigatran: aptt Peut être utilisé quelque soit le type de réactif pour estimer l intensité relative de l anticoagulation due au Dabigatran Non adapté pour la quantification précise du médicament, surtout à fortes concentrations Chez les patients recevant 150 mg 2x/ j, le ratio d aptt est ± 2 au Pic et 1.5 à la vallée (réactif dépendant!) Un ratio normal d aptt n exclut pas l absence de tout effet anticoagulant, celui-ci pouvant alors être assimilé à une dose prophylactique d HBPM
Dabigatran: TT Sensible Relation linéaire avec la concentration dans la zone thérapeutique Un TT normal est indicatif de taux très faibles voire nul du médicament TT dilué (HEMOCLOT ) est approprié pour mesurer la concentration plasmatique
Tests non validés pour planifier un acte invasif ou chirurgical urgent
Dabigatran a peu d effet sur l INR Inadapté pour estimer le niveau d anticoagulation du médicament
Hemoclot Thrombin Inhibitor assay (HTI) Douxfils et al 2012
Hémoclot Chez les patients recevant du Dabigatran 2x/j (FA) Hémoclot > 200 ng/ml à la vallée est associé à un risque de saignement Chez les patients recevant du Dabigatran 1x/j (Chir orth) Hémoclot > 67 ng/ml à la vallée est associé à un risque de saignement
Dabigatran En pratique aptt peut être utilisé pour le dépistage d un surdosage et pour le suivi biologique du fait de sa grande sensibilité, sa bonne reproductibilité, la corrélation linéaire avec la dose, sa facilité d utilisation et les possibilités d automation, l Hémoclot peut être utilisé comme le «gold standard»! prix du test
Rivaroxaban
Rivaroxaban Connaitre le moment de la dernière prise! Pic ± 2h - 4h Vallée ± 24h si prévention
Rivaroxaban:PT Relation linéaire avec la concentration plasmatique Peu sensible aux faibles concentrations Sensibilité réactif -dépendante Conversion en INR augmente la variabilité entre les réactifs
Rivaroxaban: PT Douxfils et al 2012
Rivaroxaban: PT http://thrombosisguidelinesgroup.be
En pratique A l aide un réactif approprié, le PT peut- être utilisé pour la détermination urgente de l intensité relative de l anticoagulation due au rivaroxaban La sensibilité du PT dépend du réactif utilisé Un PT prolongé suggère une prise récente du médicament Un PT prolongé juste avant la dose suivante peut indiquer un surdosage ou une accumulation
A ce jour il n y a pas de données associant la modification du PT avec le risque hémorragique Inadapté pour estimer le niveau d anticoagulation du médicament Non validé pour planifier un acte invasif ou chirurgical urgent
Rivaroxaban: Biophen DiXal Douxfils et al 2012
Rivaroxaban (Xarelto ):Concentrations plasmatiques Indication dosage Cmax 2-4h après dose ng/ml 5th and 95th percentile Cvallée +/-24h après ng/ml 5th and 95th percentile Prévention TVP 10mg od 91-196 1-38 TVP (21j) 15mg bid 176-459 32-237 Suivi de TVP et EP 20mg od 189-419 6-87 Prévention AVC en cas de FA non valvulaire 20mg od 184-343 12-137 Prévention AVC en cas de FA non valvulaire Avec IR 15mg od 178-313 18-136
Biophen DiXaI est un test sensible et spécifique qui mesure la concentration plasmatique du rivaroxaban Moyennant l utilisation de calibrant et de contrôle approprié, le test anti-xa peut être utilisé également Ces tests doivent être cliniquement validés, l association entre la concentration plasmatique et le risque de saignement et/ou de thrombose n a pas été établie
Comment doser leur efficacité? Pas de réponse à ce jour
Contrairement aux AVK, il n y a aucune corrélation prouvée entre l effet antithrombotique et/ou le risque hémorragique du médicament, sa concentration plasmatique, ni avec le degré d altération des tests de coagulation que celui-ci pourrait entrainer
En résumé Dans les situations ou un suivi biologique est indiqué et particulièrement en situation d urgence Il est indispensable de disposer de tests rapidement disponibles, donnant une information sur le degré d anticoagulation du patient, sans nécessité d établir des courbes de calibration ni de passer des contrôles spécifiques Les recommandations actuelles sont De réaliser un test de dépistage fonctionnel avec les tests courants PT et aptt Un test de confirmation par des dosages spécifiques peut être réalisé en concertation avec l hémobiologiste et le clinicien responsable Ces tests coûtent chers 2013 JTH Recommandations SSC
Anti-IIa directs Anti-Xa directs PT(sec)/INR aptt TT Non Fibrinogène Non D-Dimères Non Non Il est recommandé aux laboratoires de tester la sensibilité de leurs réactifs aux NOAC, celle-ci étant réactif-dépendante