Les nouveaux anticoagulants

Les nouveaux anticoagulants vus par le chirurgien orthopédiste Claude VIELPEAU CHU de Caen

Moyens de lutte contre la maladie T.E. Anticoag. per os (anti Xa - anti IIa) Héparine 1930 AVK 1940 HBPM 1980 Anti Xa indirect 2002 2006-2008

Nouveaux anticoagulants facteur tissulaire VIIa Va Fondaparinux Arixtra Rivaroxaban = Xarelto Apixaban = Eliquis Xa AT Dabigatran Pradaxa IIa fibrine HNF HBPM d après dia Nadia Rosencher

Prophylaxie de la M.T.E.V. en orthopédie HBPM versus HNF TVP RR = 0.80 [0.71-0.89] p < 0.001 EP RR = 0.37 [0.18-0.73] p = 0.004 HM RR = 0.69 [0.48-0.99] p = 0.049 Décès RR = 0.79 [0.39-1.64] 0.1 0.4 0.7 1.0 HBPM meilleur Mismetti et al. unpublished data adapted from Leizorovicz et al Br Med J 92 HNF meilleur n = 5 668 malades

From animal to synthetic origin One pig per day keeps the thrombus away Dia F. Piovella

Vraie vie MTE après PTH et PTG l étude FOTO Samama CM et al JTH 2007 2 embolies pulmonaires cliniques sur 1080 patients suivis 3 mois (0.18%) PTH - PTG - FH Thrombose veineuse profonde: 18 (1.7%) Embolie pulmonaire symptomatique: 2 (0,2%) Saignement cliniquement significatif: 11 (1%)

Vraie vie Incidence des HM en chirurgie orthopedique majeure : 2.6%. (Registre US) N= 23 518 Montserrat Vera-Llonch Thrombosis Research (2006) 117, 569 577

Hémorragies Vraie vie 6860 fract col fractures du col du fémur - Mineures = 68 - Majeures = 81 (1.2% des patients) dont 16 décès (0,2%) N. Rosencher, C Vielpeau et coll JTH 2005 Registre US 6600 fract col - Majeures = 2,8% dont fatales (0,2%) Montserrat Vera-Llonch Thrombosis Research (2006) 117, 569 577

Causes du saignement -Risque personnel du patient trouble de la coagulation accumulation d anticoagulant -Hémostase insuffisante - Mésusage du médicament Maniabilité

Vraie vie Les AVK selon l AFSSAPS 500 000 patients (1% de la population) sont traités avec les AVK 17 000 patients (3,4% des patients traités) sont hospitalisés chaque année à cause de complications hémorragiques. Coût des accidents iatrogènes par AVK en France: > 760 000 k /an

Vraie vie HBPM versus AVK en France PTH : HBPM versus AVK (INR 2-3) HBPM AVK étude SACRE n = 643 n = 636 TVP EP symptomatiques 2,3 % 3,3 % p = 0,30 Hémorragies majeures 1,4 % 5,5 % p = 0,001 Samama M et al. Arch Intern Med 2002;162:2191-6.

INR between 2 et 3: difference between usual care and studies 68% 66% 60% SPORTIF V SPORTIF III Other trials 36% Usual care

AVK Fenêtre thérapeutique étroite 35 Attention à la personne âgée % evenements 30 25 20 15 > 75 ans ETE + saignt majeur ETE Saignements majeurs 10 5 0 1 2 3 4 5 INR d après Eckman N Engl J Med 93

Identification des patients à risque : Facteurs de risque thrombo-embolique FDR TE indépendants post - PTH : analyse multivariée: Sexe (F) : OR = 1.4 Age (>75 ans) : OR = 2.1 BMI (>25 kg/m²) : OR = 1.8 Atcd (oui) : OR = 3.4 1.4 [ 1.0 1.9] 2.1 [ 1.1 3.9] 1.8 [ 1.1 2.9] 3.4 [ 1.7 7.0] White et al. N Engl J Med 2000;343:1758-64

Hémorragie majeure (%) 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 3 2 Facteurs pouvant influencer le taux d'hémorragie majeure Age 0,4% 9/2041 p = 0,016 0,8% 16/2080 1,3% 17/1260 < 65 [65-75[ > 75 p < 0,001 2,6% (1/38) 2,3% (11/477) 4 3 2 1 0 p = 0,027 0,7% (38/5290) Non Agents antiplaquettaires 3,5% (3/86) Oui 1 0 0,4% 9/2064 0,8% (21/2757) < 30 [30-50[ [50-80[ > 80 Sexe: non AINS: non Type de chir: non Clairance de la créatinine (ml/min) F. Singelyn EXPERT study Anesth-Analg Déc 2007

Saignements majeurs (BI) sous fondaparinux 2.5mg/j dans la méta-analyse en orthopédie clear Créatinine ml / mn 30-50 3.8% 50-80 2.4% > 80 1.6% Poids < 50 kg > 50 kg 5.4 % 2.1% Age < 65 ans 65 75 ans 1.8 % 2.2% > 75 ans 2.7% «patients fragiles» = Cl Creat. < 50 ml/mn, < 50 kg, > 75 ans A. Turpie Arch Intern Med ;162,sept 2002

PATIENTS MIEUX CIBLES Décision au cas par cas? Stratification? Voie d élimination? Choix des doses? (poids, âge ) du risque thrombotique du risque hémorragique Le sur mesure moins cher que le prêt à porter?

Renal Impairment and Anticoagulant Dosing W.H.Geerts, Chest 2008, Jun 133,(6 suppl); 381S-453S 1.4.6. We recommend that renal function be considered when making decisions about the use and/or the dose of LMWH, fondaparinux, and other antithrombotic drugs that are cleared by the kidneys, particularly in elderly patients, patients with diabetes mellitus, and those at high risk for bleeding (Grade 1A). we recommend one of the following options in this situation: avoiding the use of an anticoagulant that bioaccumulates in the presence of renal impairment, using a lower dose of the agent, or monitoring the drug level or its anticoagulant effect (Grade 1B)

Dose et âge MEDENOX : prévention en medecine incidence des ETEV (symptomatiques + vénographiques) age placebo enox 20 mg enox 40 mg % % % 40-49 yo 0 0 0 50-59 yo 4 0 0 60-69 yo 6.4 10.2 8.7 70-79 yo 18.2 15.3 7.5 > 80 yo 19.0 24.0 2.4 dose réduite inefficace Samama MM et al N Engl J Med 1999 Oger E et al Thromb Haemost 2002

Dabigatran etexilate facteur tissulaire VIIa Va PRADAXA Xa IIa fibrine

Que signifie : inhibition de la thrombine libre et liée? 1. La thrombine libre (en dehors du thrombus) est inhibée par tous les anticoagulants, empêchant ainsi l extension du thrombus 2. Mais les anti-thrombine directs ont l avantage d inhiber aussi la thrombine liée à la fibrine à l intérieur du thrombus et donc pourrait ainsi diminuer la taille du thrombus

AMM Européenne + pharmaco: Pradaxa 1. Les 2 doses sont acceptées pour la PTH et PTG selon les durées recommandées 150mg/j (> 75 ans ou I. R. modérés et/ou sous amiodarone (interaction avec la P-Gp) et 220mg/j pour les autres Se présente sous forme de gélule dosée à 75 mg et 110mg Synthétique, per os, une prise par jour de 2 gélules, mais moitié de la dose le jour de l intervention 2. Métabolisé par le foie, mais pas par le cytochrome P450, donc peu d interférence médicamenteuse, le transporteur est la P-glycoprotein Excrétion 85% par le rein mais dialysable Genotoxicité =0, mais effet favorisant les avortements spontanés chez l animal

AMM Européenne + pharmaco: Pradaxa 3. Demi-vie 14h à 17h chez sujet âgé Tmax = 2 à 4h, mais pic retardé de 6h et moins élevé en postop immédiat (ralentissement gastro-intestinal) 4. Contre indications I. Rénale sévère I. hépatique avec troubles de la coagulation Femme enceinte ou allaitement Patients sous Quinidine (interaction avec la P-Gp).

Méta-analyse Résultats: TVP majeures et Dc dus à MVTE Population dose de Dabigatran RR*, % ± 95% CI RE-NOVATE PTH RE-MODEL PTG RE-MOBILIZE PTG Toutes études 150 mg 220mg 150 mg 220mg 150 mg 220mg 150 mg 220mg Dabigatran non inférieur à enoxaparine pour TVP -5-4 -3-2 -1 0 1 2 3 4 5 Dabigatran meilleur Enoxaparine meilleur J.A.Caprini, JTH 2007 suppl 2, abstract O W 050

PTG en Europe : Tolérance 25 Saignements majeurs en EUROPE 4 N=2076 3 Patients (%) 2 1 1,3 1,5 1,3 0 150 mg Dabigatran etexilate 220 mg Enoxaparin La moitié des saignements majeurs sont survenus avant la première dose de dabigatran! Dabigatran non inférieur à enoxaparine pour HM Eriksson BI et al; for RE-MODEL Study Group. J Thromb Haemost. 2007;5:2178-2185.

Tolérance cardio et hépatique: Pradaxa Pas de différence sur problèmes coronariens entre les groupes pendant l étude ou après l arrêt du traitement Pas de différence sur les problèmes hépatiques pendant ou après arrêt du traitement

Tolérance hépatique du dabigatran dans l étude RELY: 18 000 patients traités pendant 2 ans pour la prévention de l AVC dans la FA en comparaison avec les AVK Cumulative Risk 0.0 0.01 0.02 0.03 0.04 Warfarin Dabigatran150 Dabigatran110 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Years of Follow-up NEJM Connoly S.J et al sept 2009

Dabigatran: patients>75 ans 150mg/j (recommandé par l EMEA) N= 883 TVP Majeures Saignements Majeurs 6 % 4.5 % 6.0 % 4 2.9 % 2 1.4 % 0 dabi 150 mg n=221 enox 40 mg n=218 dabi 150 mg n=4*/282 * 2 patients n avaient pas encore reçu la première dose de dabigatran enox 40 mg n=8/306 N. Rosencher et al ESA meeting 2009

Dabigatran : patients I. R. modérés (20> creat clear>50ml/min) 150mg/j selon les reco de l EMEA 10 % 8 TVP Majeures p = 0.04 9.0 % Saignements majeurs 6 4 4.3 % p = 0.04 4.7 % 2 0 0 % dabi 150 mg n=70 enox 40 mg n=89 dabi 150 mg n=96 enox 40 mg n=128 N. Rosencher et al ESA meeting 2009

Conclusions sur Pradaxa : voie orale Ce nouvel anticoagulant d d origine synthétique tique est aussi efficace que les HBPM avec une même me tolérance sur le saignement, les effets hépatiquesh et les IDM Variabilité inter et intra individuelle faible Index thérapeutique meilleur Pas de surveillance de la coagulation ni des plaquettes Dose unique entre 50 et 120kg (spécificit cificité+++++) Pour la première fois l AMM donne une dose adaptée, testée e et efficace aux sujets âgés s et/ou I. Rénaux R modérés s de 150mg/j permettant enfin de diminuer le saignement

facteur tissulaire VIIa Va Xa IIa fibrine Rivaroxaban Xarelto

Recommandations EMEA 2008 :Xarelto Un comprimé de 10mg/jour en commençant 8 à 10h après la fin de l intervention Elimination ~ 1/3 non métabolisé excrété sous forme active par voie rénale ~ 2/3 métabolisés : 50 % éliminés par voie rénale, 50 % éliminés par voie fécale Demi-vie d'élimination : 7-11 heures T. max 2à 4h Contre-indications : Femme enceinte et allaitement I. hépatique sévère avec troubles de coagulation I. Rénale sévère Kétoconazole et Ritonavir Interférences médicamenteuses: Inhibiteurs : Kétaconazole, ritonavir augmentent de 50% effet et clarithromicine Inducteurs : rifampicine, phenobarbital diminuent effet de 50%

Primary efficacy outcome Day 12±2 active treatment pool :12 383 patients ETE symptomatiques + toute cause de décès Incidence (%) 2.0 1.5 1.0 0.5 0 1.0% Enoxaparine 60/6200 52% reduction HR=0.48 (95% CI: 0.31 0.75) p=0.001 0.5% Rivaroxaban 29/6183 Rivaroxaban supérieur à enoxaparine pour TVP A.G.G. Turpie Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008 112: Abstract 36

Rivaroxaban : PK population et covariables Clearance du Rivaroxaban au steady state : patients / PTH 30 25 âge Male Homme Female Femme régression Regression linéaire line médiane clearance créatinine 30 Male Homme médiane Female Femme 25 Regression régression linéaire line CL (l/h) 20 15 10 CL (l/h) 20 15 10 5 5 0 20 30 40 50 60 70 80 90 100 âge (ans) 0 0 50 100 150 200 250 Clearance Créatinine (ml/min) 1.5 % par an au delà de 65 ans 2.1 % par mg/l de créat D après Mueck et al. Clin Pharmacokinet 2008;47:203-16

Commencer tôt car les courbes divergent vite 2.5 Day 12 ETE et DC ttes causes pendant toute la durée de l étude Cumulative event rate (%) 2.0 1.5 1.0 0.5 Day 1 = day of surgery Enoxaparin 101 events HR=0.49 (95% CI: 0.35 0.69) p<0.001 Rivaroxaban 50 events Nb de sujets à risque 0 0 10 20 30 40 50 60 70 Time-to-event relative to surgery (days) Rivaroxaban 6,183 5,980 5,843 5,819 5,572 3,319 3,117 708 Enoxaparin 6,200 5,941 5,804 5,765 5,535 3,284 3,092 765 Safety population, n=12,383 A.G.G. Turpie Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008 112: Abstract 36

EP + DC ttes causes pendant toute la durée de l étude 2.0 Safety population, n=12,383;*post-hoc analysis Cumulative event rate (%) 1.5 1.0 0.5 Day 1 = day of surgery Enoxaparine 47 events Rivaroxaban 29 events HR=0.61 (95% CI: 0.39 0.98) p=0.039 0 0 10 20 30 40 50 60 70 Time-to-event relative to surgery (days) Nb de sujets à risque Rivaroxaban 6,183 5,990 5,859 5,836 5,587 3,326 3,122 713 Enoxaparin 6,200 5,966 5,835 5,795 5,570 3,304 3,112 768 Safety population, n=12,383 A.G.G. Turpie Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008 112: Abstract 36

n (%) Treatment-emergent* bleeding Day 12±2 active treatment pool Enoxaparin regimens (n=6200) Rivaroxaban regimens (n=6183) p-value # Major bleeding 13 (0.21) 21 (0.34) 0.175 Major bleeding including surgical site Any clinically-relevant non-major bleeding Major + clinically relevant non-major bleeding 84 (1.35) 108 (1.75) 0.082 139 (2.24) 159 (2.57) 0.249 152 (2.45) 176 (2.85) 0.186 Any bleeding 384 (6.19) 409 (6.61) 0.376 Rivaroxaban Day 12±2 Follow-up Enoxaparin Active treatment Placebo Follow-up Follow-up A.G.G. Turpie Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008 112: Abstract 36

Tolérance cardio et hépatique de Xarelto Pas de différence sur problèmes coronariens entre les groupes pendant l étude ou après l arrêt du traitement Pas de différence sur les problèmes hépatiques pendant ou après arrêt du traitement

Que dire de l efficacité et de la tolérance quand on regarde de près les études sur le Dabigatran and Rivaroxaban?

Efficacité sur les TVP totales après PTG selon schéma US de l enoxaparine A.G.G. Turpie, Lancet Mai 2009 Venography: assessed Hamilton (Canada) Ginsberg JS..J Arthroplasty. 2009 Jan;24(1):1-9 Venography assessed Gotenborg (Sweden) Incidence (%) 14 12 10 8 6 4 2 0 10.1% 6.9% Enoxaparin 30 mg twice daily 97/959 RRR* = 31.4% ARD = 3.19% ( 5.67, 0.71) p=0.012 40 30 20 10 Rivaroxaban 10 mg once daily 67/965 0 31,1 33,7 dabigatran 25,7 220 mg 150 mg Enoxaparin 30mgX2 Noter que ds ces 2 études le taux de phlébo positives ds le bras enox comparateur était de 10% au Canada et de 25% en Suéde!!!!! *Relative risk reduction based on raw incidences; absolute weighted risk difference (with 95% CI); mitt population, n=1924

Analyses poolées efficacité et tolérance OR 0,76 NS enoxaparine dabigatran OR 0,9 NS 5 5,6 enoxaparine rivaroxaban OR 2,04 p<0.001 2.5 6 études de phase III 18 405 pts OR 0.79 P<0.049 3.1 0,9 1,1 1,2 0,6 ETE DC tts causes saignement ETE DC tts causes saignement PTH PTG durées de trtt équivalentes Huisman MV et al 2010

Messages à retenir 1. Efficacité supérieure du Xarelto quelque soit le critère étudié vs enoxaparine 2. Non infériorité sur efficacité du Pradaxa vs enoxaparine 3. Moins de saignements majeurs sous Pradaxa que sous enoxaparine mais non significatif 4. Plus de saignements quelque soit le critère étudié sous Xarelto que sous enoxaparine mais non significatif 5. Aucun signal hépatique ou coronarien

facteur tissulaire VIIa Va APIXABAN Eliquis Xa IIa fibrine

RIVAROXABAN Bayer Xarelto APIXABAN BMS Eliquis Poids Moléculaire (d) 436 460 Cible FXa FXa Prodrogue Non Non Métabolisme CYP450 (3A4) Minime Minime Temps pour Pic (h) 2-4 3-4 Demi-vie (h) 7-11 9-14 Elimination biliaire 35% 75% Elimination Rénale 65% (1/2 active) 25%

Phase 3 VTE Prevention in Orthopedics (n=11 659) Début le lendemain de l intervention et dose partagée matin et soir 2.5mg Total knee replacement Total knee replacement Total hip replacement Apixaban 2.5 mg BID start 12-24 hr post-op 30 mg BID enoxaparin start 12-24 hr post-op n= 3195 10-14 days Apixaban 2.5 mg BID start 12-24 hr post-op 40 mg QD enoxaparin start 12 hr pre-op n=3057 10-14 days Apixaban 2.5 mg BID start 12-24 hr post-op 40 mg QD enoxaparin start 12 hr pre-op n=5407 35 days Primary efficacy endpoint = Proximal and distal DVT, non-fatal PE and all-cause death Secondary efficacy endpoint = Proximal DVT, non-fatal PE and VTE-related death* *in Advance 1, the secondary efficacy endpoint included all-cause death Regulatory approval is a prerequisite for this opportunity; promotion will not begin until after indication has been approved

In THR and TKR, the vast majority of bleeding events occurs peri-operatively THR/TKR trial comparing ximelagatran and enoxaparin 40 mg, both drugs being initiated preoperatively: overall, 77% of severe bleeding events occurred on the day of surgery Incidence DVT/PE Bleeding Surgery Time Postponing the initiation of anticoagulation relative to surgery may reduce bleeding Eriksson et al. J Thromb Haemost 2003;1:2490-6.

Rate (%) Efficacité dans PTG 30 20 10 apixaban 2.5 mg BID started 12-24 h post-op reduced total VTE and all-cause death by 38% compared to enoxaparin 40 mg started pre-op Total VTE All-cause death RRR=38% p<0.001 for superiority 15.1% 24.4% Rate (%) 3.0 2.0 1.0 RRR=50% p=0.019 for superiority 1.1% Major VTE 2.2% Apixaban (N=976) Enoxaparin 40 mg (N=997) 0 Apixaban (N=1195) Enoxaparin 40 mg (N=1199) Lassen et al. Lancet 2010;375:807-15.

apixaban 2.5 mg BID started 12-24 h post-op showed a more favourable benefit/risk ratio than enoxaparin 40 mg started pre-op Risque / efficacité dans PTG Apixaban better Enoxaparin 40 mg better Apixaban better Enoxaparin 40 mg better RR = 0.62 (95% CI: 0.51 to 0.74) RR = 0.74 (95% CI: 0.52 to 1.05) 0.2 0.6 1.0 1.4 VTE/All-cause death 0.5 1.0 1.5 2.0 Major /CRNM bleeds Relative Risk (%) Lassen et al. Lancet 2010;375:807-15.

Rate (%) Efficacité dans PTH 6 4 2 Total VTE All-cause death RRR=64% p<0.001 for superiority 1.4% apixaban 2.5 mg BID started 12-24 h post-op reduced total VTE and all-cause death by 64% compared to enoxaparin 40 mg started pre-op 3.9% Rate (%) 1.5 1.0 0.5 Major VTE RRR=60% p=0.01 for superiority 0.5% 1.1% Apixaban (N=1949) Enoxaparin 40 mg (N=1917) Apixaban (N=2199) Enoxaparin 40 mg (N=2195) Lassen et al. N Engl J Med 2010;363:2487-98.

Risque / efficacité dans PTH apixaban 2.5 mg BID started 12-24 h post-op showed a more favourable benefit/risk ratio than enoxaparin 40 mg started pre-op Apixaban better Enoxaparin 40 mg better Apixaban better Enoxaparin 40 mg better RR = 0.36 (95% CI: 0.22 to 0.54) RR = 0.96 (95% CI: 0.76 to 1.21) 0.2 0.6 1.0 1.4 VTE/All-cause death 0.5 1.0 1.5 2.0 Major /CRNM bleeds Relative Risk (%) Lassen et al. N Engl J Med 2010;363:2487-98.

Différences des profils PK des anticoag. per os Apixaban Peak to Trough Ratio ~3 Apixaban 2.5 mg BID Steady State Concentration (ng/ml) Rivaroxaban Peak to Trough Ratio ~18 Rivaroxaban 10 mg QD Steady State Concentration (ng/ml) 140 140 Steady State Concentration (ng/ml) 120 100 80 60 40 20 0 Apixaban 2.5 mg BID Steady State Concentration (ng/ml) 120 100 80 60 40 20 0 Rivaroxaban 10 mg QD 0 6 12 18 24 0 6 12 18 24 Time (hr) Time (hr) Frost C, Yu Z, Moore K, Nepal S, Barrett Y, Mosqueda-Garcia R, Shenker A. Apixaban, an oral direct factor Xa inhibitor: multiple-dose safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics in healthy subjects. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007; 5(1): P-M-665.

Messages à retenir Pour diminuer le risque hémorragique Diminuer la dose de l anticoagulant chez le sujet âgé, I. rénal, de poids<50kg Diminuer la concentration maximum, l aire sous la courbe et/ou la concentration minimale Et/ou Commencer 18h après la fin de l intervention

CIBLES PATIENTS MIEUX CIBLES Stratification et choix de l anticoagulant du risque thrombotique du risque hémorragique Le sur mesure devient moins cher que le prêt à porter

Suggestions personnelles d utilisation des nouveaux anticoagulants oraux 1. Je commence avec HBPM le soir de l intervention pour tous et je prends le relais 24h après au milieu du repas Nausées+vomissements (15 à 20%) Importantes variations dans l absorption orale à JO (publication pour les morphiniques per os) Délais pour commencer la première dose sont trop différents d un anticoagulant à l autre sortie du bloc à des heures différentes fin d intervention: 10h, 12h, 14h et 16h. 2. Education du patient faite pendant hospitalisation et à la sortie pour augmenter l adhérence au traitement Si oubli, c est ennuyeux car risque. Pas prendre la dose double le lendemain 3. Sortie avec traitement adapté donné pour 1 jour au cas où la pharmacie doit commander ce nouveau médicament Diapo Nadia Rosencher

Tableau récapitulatif fait pour Cochin Enoxaparine 40mg Arixtra 2.5mg/j Pradaxa 150mg à J+1 Xarelto 10mg à J+1 à J0 pour tous les patients femme enceinte Relais AVK et PLavix Traitement curatif Si I. Rénale sévère Diabétique Coronarien non stenté Sujets >75ans, I. Rénaux modérés Poids<55 kg si amiodarone, vérapamil à risque de saignement Obèse <75ans Surrisque Thrombo- Embolique veineux Contre-indications Enoxaparine Arixtra 2.5mg Pradaxa 150mg Xarelto 10mg Thrombopénie I H I. rénale I. rénale sévère Ketoconazole >75 ans I. hépatique Quinidine Femme enceinte AVK et Plavix Ritonavir I.hépatique I. rénale sévère Femme enceinte AVK et Plavix Diapo Nadia Rosencher

Le Fondaparinux = l Arixtra ARIXTRA 2,5 mg/jour ARIXTRA 1, 5 mg/jour AMM en Europe sauf en France

Étude d observance Méthode

RESULTATS Observance globale Nb prises réelles Nb prises prescrites 3192 3246 56 PTH retour à domicile Durée étude: 30 j 98,3% Étude CHU Caen 2011

RESULTATS N=56 J7-J14 apr s sortie 1,01 1 0,99 0,98 0,97 0,96 0,95 0,94 96,3 96,3 E1 E2 E3 E4 E5 E6 E7 Observance de E1 à E7 (J7 à J14) 99,2% dont 1 overcompliance à E2 et E3 Étude CHU Caen 2011

RESULTATS N=56 J7-J14 apr s sortie 1,01 1 0,99 0,98 0,97 0,96 0,95 0,94 98,1 98,1 96,3 96,3 E1 E2 E3 E4 E5 E6 E7 Observance de E1 à E7 (J7 à J14) 99,2% overcompliance exclue Étude CHU Caen 2011

RESULTATS N=56 Observance par groupes de 5 jours 1 0,99 0,98 0,97 0,96 0,95 99,6 98,9 98,5 98,2 97,4 97 E1-E5 E6-E10 E11-E15 E16-E20 E21-E25 E26-E30 dont 1 overcompliance à E2 et E3 Étude CHU Caen 2011

21 TVP proxi : trtt curatif Pas de TVP distale n=557 1 HM, 0 TVP, 0 EP, 0 DC, 0 TIH 0 trt Trt prophyl N=279 N=278 ETE: 4 TVP proxi: 2 HM: 0 ETE: 2 TVP proxi: 2 HM: 2 2,2% 2,2% N= 842 TVP distale n=285 0 trt Trt prophyl N=141 N=144 ETE: 5 TVP proxi: 4 HM: 2 ETE: 1 TVP proxi: 2 HM: 1 7,8% 2,8% Étude CHU Caen 2010

PTG Prothège J 10 J 30 N = 842 arrêt trtt N= 420 9 ETE (2,1%) 6 TVP proxi 3,57% HM: 2 Poursuite trtt prophyl N = 422 3 ETE (0,7%) 4 TVP proxi HM: 3 1,65% p=0,008 Étude CHU Caen 2010

Malades fragiles Sur-risque Thrombotique Âge Antécédents T E Cancer évolutif Femme Poids élevé Risque hémorragique Âge IR modérée Petit poids

Bénéfice / Risque Thrombose Hémorragie

Ordonnance pré-établie prêt à porter Prescription personnalisée sur mesure Pour les malades fragiles: > 75 a < 50 kg 30 > Cl Cr < 50 ml/mn

Merci de votre attention

BONUS

Recommandations Sont-elles suivies? QuickTime et un décompresseur sont requis pour visionner cette image. Exemple SFAR 2005: Durée de la thromboprophylaxie après PTG pas systématique après J14 dépend du risque surajouté Grade B (présomption scientifique) SFAR et ACCP: Doppler systématique non recommandé

Enquêtes déclaratives Année Centres Public Privé Nb PTG (est) Moy (ext) Public Privé 2003 240 / 671 (35%) 124 102 14860 63 (5-330) 6515 (5-300) 8345 (10-330) 2007 244 / 675 (36%) 139 105 19820 81 (5-500) 8648 (5-300) 11173 (20-500) Enquêtes de pratiques (B. Lebel, C. Vielpeau et coll)

Année Centres Nb PTG (est) 2003 240 14860 2007 244 / 675 (36%) 19820 Durée % 60 50 35j (21-60) RPC 05 31j (12-45) 240 244 P=0.00008 40 30 2003 2007 20 10,6 10 0 2 1 2 3 4 5 6 7 ou + sem. Enquêtes de pratiques (B. Lebel, C. Vielpeau et coll)

Pratique de l Echo-Doppler Année Centres Nb PTG (est) ED syst ED p à risq ED signes 2003 240 14860 19,4% 14% 66,6% 2007 244 / 675 (36%) 19820 21% 40% 38% TVP proxi Curatif 100% 99% TVP dist Curatif 88% (80j) 85% (66j) Proph 12% (50j) 14% (40j)

Nouveaux anticoagulants oraux dans AC/FA et en curatif DABIGATRAN: études RELY et RECOVER RIVAROXABAN: études ROCKET et EINSTEIN DVT AVERROES: étude vs aspi dans AC/FA

Pradaxa Stroke or Systemic Embolism Non-inferiority p-value Etude RELY Superiority p-value Dabigatran 110 vs. Warfarin <0.001 0.34 Dabigatran 150 vs. Warfarin <0.001 <0.001 Margin = 1.46 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 18 000 pts HR (95% CI) Dabigatran better Warfarin better

Cumulative Hazard Rates 0.0 0.02 0.04 0.06 0.08 Pradaxa Life-Threatening Bleeding Etude RELY Warfarin Dabigatran150 Dabigatran110 18 000 pts 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Years of Follow-up NEJM Connoly S.J et al sept 2009

Pradaxa Conclusions étude RELY Dabigatran 150 mg x2 /j réduit de façon significative les AVC comparé à la warfarine sans augmentation des saignements Dabigatran 110 mg x 2/j n augmente pas le risque d AVC en comparaison avec la warfarine, en réduisant de façon significative les saignements Les deux doses permettent de réduire les AVC hémorragiques, les accidents mettant en jeu le pronostic vital. La tolérance hépatique est la même que celle des AVK, Dabigatran augmente les dyspepsies NEJM Connoly S.J et al sept 2009 Pour nous en prophylaxie cette étude sur 18 000 patients traités pendant 2 ans nous montre une excellente tolérance du dabigatran: hémorragique et hépatique.

Xarelto Cumulative event rate (%) 6 5 4 3 2 1 Primary Efficacy Outcome Stroke and Embolism Rivaroxaban Warfarin Event Rate 1.71 2.16 Warfarin Rivaroxaban HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P-value Non-Inferiority: <0.001 0 0 120 240 360 480 600 720 840 960 Days from Randomization No. at risk: Rivaroxaban 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634 Warfarin 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655 ARS 14 BN- 000 juin pts 2011 Event Rates are per 100 patient-years Based on Protocol Compliant on Treatment Population Etude Rocket - Mahaffey et al - AAH Chicago 2010

Xarelto Adverse Events and Liver Enzyme Data Rivaroxaban (N=7111) Warfarin (N=7125) Any Adverse Event Any Serious Adverse Event AE leading to study drug discontinuation Epistaxis Peripheral edema Dizziness Nasopharyngitis Cardiac failure Bronchitis Dyspnea Diarrhea 82.4 37.3 15.7 10.1 6.1 6.1 5.9 5.6 5.6 5.3 5.3 82.2 38.2 15.2 8.6 6.2 6.3 6.4 5.9 5.9 5.5 5.6 ALT Elevation >3 x ULN >5 x ULN >3 x ULN and T Bili > 2 x ULN 2.9 1.0 0.4 2.9 1.0 0.5 Values are N (%) Based on Safety Population Etude Rocket - Mahaffey et al - AAH Chicago 2010

Eliquis AVERROES Apixaban vs ASA dans la FA 5mg bid Inclusion des patients non éligibles pour AVK Résultats CHADS 0-1 = 35%, 2 = 35% et 3=30% Apixaban ASA p Stroke 48 =1.7%/year 100 3.6%/year <0.001 M B 47=1.6%/y 40=1.4%/year 0.45

Curatif Trtt TVP - EP Dabigatran et TVP et/ou PE : «RECOVER» Patients avec TVP et/ou EP Initial parenteral treatment HNF - HBPM - fonda warfarine placebo double blind study warfarin placebo dabigatran 150 mg bid screening 72 h warfarine 2 x INR > 2 warfarin INR 2-3 dabigatran placebo J-3 J0 J5 6 months Sam Schulman, NEJM dec2009

Curatif Trtt TVP - EP RECOVER : efficacité = recidives de TVP symptomatiques et DC en rapport avec TVP 3 % dabigatran bid 2 % warfarine INR 2-3 1 % 0 % 0 1 2 3 4 5 6 mois 1274 1265 1221 1204 1192 1187 1221 1204 2 500 pts Sam Schulman, NEJM dec2009

Curatif Trtt TVP - EP 2,0 % RECOVER : Saignements majeurs HR = 0.82 [ 0.45-1.48 ] 1,5 1,0 0,5 1.6 % 1.9 % 2 500 pts 0,0 dabigatran warfarine n = 1273 n = 1266 Sam Schulman, NEJM dec2009

Curatif Trtt TVP - EP Einstein DVT n= 3400 avec Rivaroxaban Patients avec TVP sans EP Initial parenteral treatment 2 days 70% HBPM - open study Rivaro 15mgx2 3sem Rivaroxaban 20mg od screening 72 h J-3 J0 warfarine 2 x INR > 2 Initial parenteral treatment HBPM - J5 warfarine INR 2-3 : 57% <2 : 24.4% >3 : 16.2% 3 months 12% 6 months 63% 12 months 25% H; Buller ESC 2010

Curatif Trtt TVP - EP Results Efficacy Einstein DVT Rivaroxaban N=1731 Primary efficacy = 36(2.1%) 51 (3%) symtomatic recurrent DVT 14 (0.8%) 28 (1.6%) recurrent DVT+PE 1 (0.1%) 0 Warfarin N=1718 Non fatal PE 20 (1.2%) 18 (1.0%) Fatal PE + deaths 4 (0.2%) 6 (0.3%) 0.44 0.68 1.04 0 1 1.75 Hazard Ratio Rivaroxaban superior Rivaroxaban non infe Rivaroxaban inferior P=0.076 for superiority P<0.0001 for non inferiority H; Buller ESC 2010

Curatif Trtt TVP - EP Safety Einstein DVT Rivaroxaban N= 1718 Warfarin N= 1711 Major+ CR 139(8.1%) 138(8.1%) CR 129(7.5%) 122(7.1%) Major 14 (0.8%) 20(1.2%) Death 0.1% 0.3% Critical site 0.2% 0.2% Hb >2g/dl 0.6% 0.7% H. Buller ESC 2010