Placebo controlled trial of amantadine for severe traumatic brain injury Joseph T. Giacino, The New England Journal of Medicine 2012, 366 ; 9
Introduction CHU de Montpellier Bibliographie St Eloi Avril 2012 TC sévère : dramatique sur le plan familial, économique et social - 1ère cause de décès et de handicap chez les 15-30ans - 10-15% sortent de réa en état végétatif Seulement 50% de signes de conscience à 1an Levin HS and Al, Arch Neurol, 1991; 48:580-5 -8 fois plus sortent en état de conscience minimale 50% handicapés à 1 an Strauss DJ and Al, Pediatr Neurol, 2000; 23:312-9 Luauté J and Al, Neurology l, 2010; 75:246-52
A l heure actuelle, aucune intervention thérapeutique n a pu montré une efficacité pour accélerer la récupération et le pronostic fonctionnel dans les TC On utilise ainsi souvent des traitements neuropharmacologiques hors indication Argumentaire : - les TC induiraient des désordres dans la neurotransmission dopaminergique et noradrénergique - et donc leur pronostic pourraient être amélioré par leur supplémentation
L amantadine est l un des traitement le plus communément prescrit Des études préliminaires avaient suggéré que l amantadine pouvait avoir un bénéfice en terme de récupération clinique après TC Meythaler JM and Al, J Head Trauma Rehabile, 2002; 17:300-13 Schneider WN and Al, Brain Inj, 1999; 13:863-72 Le mécanisme n est pas clair : Amantadine Agoniste indirect dopaminergique Antagoniste du N Méthyl D Aspartate
Objectif Déterminer la capacité de l amantadine à améliorer la récupération d un état végétatif ou de conscience minimale post traumatique - A la fois en terme de niveau de récupération fonctionnelle - Et de vitesse de récupération
Méthodes Etude prospective, multicentrique (11 centres, 3 pays), randomisée, en double aveugle, Sur 184 patients Population étudiée Critères d inclusion - Patients de 16 à65 ans - Ayant subi un traumatisme crânien non pénétrant 4 à16 semaines avant l inclusion - Ayant quitté l unité de réanimation pour un service de réadaptation -Avec un état végétatif ou de conscience minimale, défini par un DRS score > 11 -Et une incapacitéàla réponseaux ordreset àunecommunication fonctionnelle comme défini par le CRS-Revised
DRS Disability Rating Scale CHU de Montpellier Bibliographie St Eloi Avril 2012
CRS R Coma Recovery Scale revised CHU de Montpellier Bibliographie St Eloi Avril 2012
Critères d exclusion - Handicap lié au SNC précédent le traumatisme - Instabilité médicale -Grossesse -IR sévère ( clairance < 60ml/min) -Plus d une crise dans le mois précédent - Traitement antérieur par Amantadine - Allergie à l amantadine Patients - avec nécessité de dérivation ventriculaire : inclusion après le geste - Ayant reçu un médicament psychoactif : inclusion après arrêt
Protocole CHU de Montpellier Bibliographie St Eloi Avril 2012 184 patients Randomisation centralisée, par bloc de 4 ou 6 - Avec stratification pour diagnostic ( état végétatif vs conscience minimale) - Et pour délai d inclusion (28-70 vs 71-112jrs) 92 patients Amantadine Flacons visuellement identiques 92 patients Placebo Dès le 1 er jour après la randomisation : 100mg x2/jour, poursuivi 14 jours Puis : Augmentation à 150mg x2/jour la 3 ème semaine Et à 200mg x2/jour la 4 ème semaine Si le DRS score n a pas augmenté d au moins 2pts Durée totale : 4 semaines Arrêt sur 2 à 3 jours
Evaluation pendant 6 semaines : -DRS score de base avant ttt puis 1x/semaine -CRS revised -Evènements indésirables et leur sévérité En double aveugle Liste de médicaments psychoactifs, ordre en fonction de leur potentiel confondant, donnée aux praticiens pour orienter leur choix
Hypothèses : - 4 semaines de traitement par amantadine administré entre la 4 ème et la 16 ème semaine après un traumatisme responsable des troubles de conscience améliorerait le taux de récupération fonctionnelle pendant la durée du traitement : augmentation du DRS score à S4 - La récupération serait plus rapide : pente d évolution du DRS score -Cette amélioration persisterait jusqu à 2 semaines après la fin du traitement -L amantadine serait bien tolérée
Résultats Données démographiques 1170 patients 350 éligibles 184 inclus : 3 sortis d études (2 P et 1A) Populations comparables, surtout pour : -DRS score à l inclusion -Diagnostic à l inclusion -Délai TC-randomisation
Résultats: CHU de Montpellier Bibliographie St Eloi Avril 2012 Evolution du DRS score Entre S0 et S4 -Amélioration significative du DRS ds les 2 gpes -Amélioration significativement plus rapide ds le gpe A (diffce de pente -0,24/S, p 0,007 Entre S4 et S6, - Seul le gpe P à une amélioration significative ( pente -0,44/s, p<0,001) Amélioration significativement plus lente ds le gpe A (diffce pente 0,30, p=0,02) DRS score comparables à l issue des 6 semaines
A l issue des 4 semaines, Proportion Patients en état végétatif : gpe P > gpe A Proportion Patients en état de handicap sévère à modérémént sévère : gpe A > gpe P
Tolérance de l Amantadine Effets indésirables : médiane de 2 /patients Pas de différence significative d incidence entre le gpe A et le gpe P ( p > 0,2) 1 décès par arrêt cardiaque dans le gpe A
Discussion Points forts : - Pertinence - Etude internationale multicentrique randomisée contrôlée en double aveugle - Échantillon de 184 patients, Puissance 80% - En intention de traiter MAIS Points faibles : - Patients en rééducation (meilleur Pc?) - Personnes de couleurs insuffisamment représentées (généralisation?) - Durée de traitement et de suivi courts (effet à lg terme? En cas de ttt lg?) -Utilisation des thérapeutiques standards de rééducation non limitée (effets de l amantadine indpdts? Synergiques?) - Utilisation de traitements potentiellement confondants - Pas de monitoring de l EEG en continu
Conclusion L administration d Amantadineentre la 4 ème et la 16 ème semaine post TC améliore significativement le taux de récupération fonctionnelle après 4semaines de traitement, avec une récupération plus rapide que dsle groupe placebo. Cette amélioration est maintenue pdtles 2 semaines suivant l arrêt du traitement, mais avec une vitesse de récupération ralentie Le taux de récupération est identique dsles 2 groupes àl issue des 6 semaines de suivi Il n y a pas de différence d incidence des effets IIrentre les 2 gpes