AVIS AUX PROMOTEURS D ESSAIS CLINIQUES NE PORTANT PAS SUR DES PRODUITS DE SANTE

Transcription

1 REPUBLIQUE FRANÇAISE DIRECTION DE L'EVALUATION DES MEDICAMENTS ET DES PRODUITS BIOLOGIQUES Département de l'évaluation des essais cliniques et des médicaments à statut particulier Unité essais cliniques médicaments et hors produits de santé AVIS AUX PROMOTEURS D ESSAIS CLINIQUES NE PORTANT PAS SUR DES PRODUITS DE SANTE - MISE EN PLACE ET CONDUITE DES ESSAIS EN FRANCE - Version du 1 er janvier 2009

2 TABLE DES MATIERES LISTE DES ABREVIATIONS 4 INTRODUCTION 5 PARTIE 1 INSTRUCTIONS GENERALES 10 I DEFINITIONS GENERALES 1.1. Recherche biomédicale Le promoteur Le représentant légal du promoteur Le demandeur 12 II COMMENCEMENT D UN ESSAI CLINIQUE HORS PRODUIT DE SANTE (HPS) Préambule Démarche à accomplir auprès de l Afssaps préalablement à la soumission d un dossier de demande d autorisation d essai (AEC) HPS : Obtention d un numéro d enregistrement ID-RCB national Soumission d un dossier d AEC-HPS à l Afssaps Contenu du dossier Qui dépose le dossier? Quand déposer le dossier? Comment déposer le dossier? Instruction du dossier d AEC-HPS par l Afssaps Recevabilité des dossier / accusé de réception et de recevabilité Evaluation technique des dossiers Délais d évaluation Communication entre l Afssaps et le demandeur au cours de l instruction du dossier de demande d AEC Retrait de la demande d autorisation par le demandeur Autorisation d essai Refus d autorisation d essai clinique et voies de recours Echanges d informations entre l Afssaps et le CPP (relatives à la demande d autorisation / d avis concernant la recherche) Au cours de la période d évaluation de la demande A l issue de la période d évaluation de la demande 28 III DECLARATION DU DEBUT DE LA RECHERCHE 29 IV MODIFICATIONS D UN ESSAI CLINIQUE HPS Préambule Modifications substantielles Définition Soumission d un dossier d AMS-HPS pour autorisation à l Afssaps Modalités de soumission du dossier Instruction du dossier d ams par l afssaps Cas particuliers Soumission d un dossier d AMS-HPS pour information à l Afssaps Modifications non substantielles Situations particulières Modifications apportées à l initiative du promoteur avant le début de la recherche Modifications apportées à la demande de l Afssaps Exemples de modifications substantielles et non substantielles pour l Afssaps Exemples de tableaux comparatifs 48 V VIGILANCE D UN ESSAI CLINIQUE HPS 5.1. Définitions relatives à la vigilance Evénement indésirable 49 Afssaps-janvier 2009 Avis aux promoteurs d essais cliniques ne portant pas sur des produits de santé Page 2 sur 72

3 Effet indésirable d un essai ne portant pas sur un produit mentionné à l article L du CSP Evénement ou effet indésirable grave Effet indésirable inattendu Rôle des investigateurs en matière de vigilance des essais HPS Rôle du promoteur en matière de vigilance des essais HPS Responsabilité du promoteur - Généralités Déclaration des données de sécurité par le promoteur à l Afssaps et au CPP Données soumises à déclaration immédiate Données soumises à déclaration périodique Rôle du promoteur concernant l information des investigateurs Rôle de l Afssaps et du CPP en matière de vigilance des essais HPS 57 VI DECLARATION DE FIN DEFINITIVE DE L ESSAI 6.1. Définition de la fin définitive de l essai Quand déclarer la fin de l essai Fin de l essai à son terme prévu : déclaration de fin d essai dans les 90 jours Fin anticipée de l essai : déclaration de fin d essai dans les 15 jours Contenu du dossier de déclaration de fin d essai 58 VII COMMUNICATION DES RESULTATS DE L ESSAI (LE RAPPORT FINAL ET SON RESUME) 7.1. Le rapport final Le résumé du rapport final Quand transmettre le résumé du rapport final? Contenu du dossier 60 VIII REPERTOIRE DES ESSAIS CLINIQUES AUTORISES 61 IX CONTACTS ET MODALITES D ENVOI DES DOSSIERS A L AFSSAPS 62 PARTIE 2 FORMULAIRES ET MODELES 64 Courrier de demande d autorisation de recherche biomédicale 65 Formulaire de demande d autorisation auprès de l Afssaps et demande d avis au CPP pour une recherche ne portant pas sur un produit mentionné à l article L du code de la santé publique 66 Formulaire de demande d attestation en vue d une importation de médicaments 72 Afssaps-janvier 2009 Avis aux promoteurs d essais cliniques ne portant pas sur des produits de santé Page 3 sur 72

4 LISTE DES ABREVIATIONS AEC Afssaps AMM AMS AMS-HPS BI CCPPRB CEB CPP CSP DA DEC DEDIM DEMEB DGS DGSNR DT EC EI EIG EIGI FAEC-HPS GEEC GTSV JORF MS MSA MSI MNS OGM PUI RAS RBM RCP UEC Autorisation d'essai clinique Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé Autorisation de mise sur le marché Autorisation de modification substantielle Autorisation de modification substantielle hors produit de santé Brochure pour l'investigateur Comité consultatif de protection des personnes dans la recherche biomédicale Collection d'échantillons biologiques Comité de protection des personnes Code de la santé publique Dossier administratif Dossier sur l'essai clinique Direction de l évaluation des dispositifs médicaux Direction de l évaluation des médicaments et des produits biologiques Direction générale de la santé Direction générale de la sûreté nucléaire et de la radioprotection Dossier technique Essai clinique Effet indésirable Effet indésirable grave Effet indésirable grave et inattendu Formulaire de demande d'autorisation d'essai clinique hors produit de santé Groupe d experts sur les recherches biomédicales portant sur le médicament à usage humain et sur les recherches biomédicales ne portant pas sur un produit mentionné à l article L du CSP Groupe de travail de sécurité virale de l'afssaps Journal officiel de la République française Modification substantielle Modification substantielle soumise à l Afssaps pour autorisation Modification substantielle transmise à l Afssaps pour information Modification non substantielle Organisme génétiquement modifié Pharmacie à usage intérieur Rapport annuel de sécurité Recherche biomédicale Résumé des caractéristiques du produit Unité essais cliniques médicaments et hors produits de santé Afssaps-janvier 2009 Avis aux promoteurs d essais cliniques ne portant pas sur des produits de santé Page 4 sur 72

5 INTRODUCTION 1. PORTEE ET OBJET DE L'AVIS AUX PROMOTEURS Cet avis aux promoteurs vise uniquement les recherches biomédicales ne portant pas sur un produit mentionné à l article L du code de la santé publique (CSP), appelées par la suite «essais hors produits de santé» ou "essais HPS". Il a pour objectif de faciliter la lecture du dispositif législatif et réglementaire applicable à ces recherches en France et de préciser, sur un plan pratique, les attentes de l Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) en termes de procédures, formats et contenus de dossiers, tels que le dossier de demande d autorisation d essai ou de demande d autorisation de modification substantielle. Il s adresse aux promoteurs d essais cliniques, aux sociétés prestataires de service mandatées par ces promoteurs, aux demandeurs, ainsi qu à toute personne ou organisme susceptible d être concerné par ce dispositif. Cet avis aux promoteurs ne concerne pas : - Les essais portant sur les produits de santé (produits visés à l article L du CSP tels que : les médicaments, les produits de thérapie cellulaire et génique, les tissus ou organes, les dispositifs médicaux et dispositifs médicaux de diagnostic in vitro, les produits cosmétiques), pour lesquels des avis aux promoteurs spécifiques sont disponibles sur le site Internet de l'afssaps ; - Les recherches non interventionnelles (cf. I «Définitions générales»), celles-ci n entrant pas dans le champ d application de la loi n du 9 août 2004 ; - Les essais visant à évaluer les soins courants, tels que définis au 2 de l article L du CSP. Cet avis aux promoteurs n'a pas pour vocation d'aborder de manière exhaustive les aspects du dispositif relatifs aux comités de protection des personnes (CPP) ou leurs attentes sur un plan pratique. 2. DISPOSITIF LEGISLATIF ET REGLEMENTAIRE Généralités La mise en œuvre des essais cliniques est encadrée en France depuis Cet encadrement a tout d abord été fixé par la loi n du 20 décembre 1988 (dite loi «Huriet-Sérusclat») et par son décret d application. Ce dispositif législatif et réglementaire a été modifié par la suite dans le cadre de la transposition en droit français de la directive européenne 2001/20/CE du 4 avril 2001 relative à l application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d essais cliniques de médicaments à usage humain. Lors de cette transposition, de nouvelles dispositions ont été adoptées en vue d uniformiser le niveau de protection des personnes et ce, quel que soit l objet de la recherche biomédicale (médicaments, autres produits de santé ou autre). La réglementation des essais HPS a donc été modifiée par la loi du 9 août 2004 (n ) relative à la politique de santé publique et par son décret d application du 26 avril 2006 (n ), ainsi que par les arrêtés s y rapportant. L ensemble de ces textes est entré en vigueur le 27 août A compter de cette date : - les essais qui avaient été régulièrement déclarés avant le 27 août 2006, c'est-à-dire disposant d un avis favorable d un comité consultatif de protection des personnes dans la recherche biomédicale (CCPPRB) et ayant fait l objet d une déclaration auprès de l autorité compétente conformément à la loi Huriet-Sérusclat, restent régis par les dispositions de la loi Huriet-Sérusclat ; - les essais déposés après le 27 août 2006 sont soumis aux dispositions du nouveau régime fixé par la loi du 9 août Les textes législatifs et réglementaires relatifs aux essais HPS sont disponibles sur le site Internet de l Afssaps à l'adresse suivante : (dans la colonne de droite "Liens directs" de la page d'accueil du site, sélectionner la rubrique "Essais cliniques" / sous rubrique 4/ "Essais cliniques ne portant pas sur des produits de santé"). Des informations générales relatives aux recherches biomédicales sont également disponibles sur le site Internet du Ministère chargé de la Santé : Afssaps-janvier 2009 Avis aux promoteurs d essais cliniques ne portant pas sur des produits de santé Page 5 sur 72

6 Résumé du dispositif législatif et réglementaire encadrant les essais HPS Les modalités de mise en œuvre et de conduite d'un essai HPS en France sont résumées ci-après. Commencement de la recherche Pour être mis en œuvre en France, le promoteur d'un essai HPS doit obtenir au préalable pour cet essai une autorisation d'essai clinique (AEC) de l Afssaps et un avis favorable d un Comité de protection des personnes (CPP). Le CPP doit être choisi par le promoteur parmi ceux de l inter-région où se situe l investigateur (ou l investigateur coordonnateur). La demande d AEC peut être effectuée avant ou en même temps que la demande d avis au CPP, ou après obtention de l avis du CPP : CPP Possible suspension du délai d évaluation Avis favorable promoteur début de l essai Afssaps Autorisation Procédure séquentielle ou parallèle 60 jours maximum (prolongation de délai possible pour le CPP si questions et/ou objections) Préalablement au dépôt de la demande d'autorisation / d'avis, le promoteur doit : - obtenir un numéro d enregistrement de la recherche auprès de l Afssaps, - constituer un dossier de demande d'autorisation d'essai et un dossier de demande d'avis. Une fois le dossier constitué, le promoteur doit soumettre à l Afssaps un dossier de demande d AEC et au CPP concerné un dossier de demande d avis. L AEC est délivrée par l Afssaps dans un délai maximum de 60 jours (hormis pour les essais portant sur des produits composés en tout ou partie d organismes génétiquement modifiés). L avis du CPP est délivré dans un délai de 35 jours. Toutefois, lorsque le CPP demande des informations complémentaires ou de modifier le projet de recherche, le délai de réponse imparti au CPP est porté à 60 jours. Ce délai est suspendu par la demande d'informations complémentaires formulée par le CPP jusqu'à réception des éléments demandés ou, le cas échéant, du projet modifié. Les délais d évaluation impartis à l Afssaps et au CPP courent à compter de la date de réception d un dossier complet. Déroulement de la recherche Déclaration du début de la recherche : le promoteur déclare à l Afssaps et au CPP concerné la date de commencement de la recherche. La date de commencement de la recherche correspond à la date de signature du consentement par la première personne qui se prête à la recherche en France. Dispositions en cas de modification substantielle de la recherche : toute modification substantielle de la recherche ne peut être mise en œuvre qu après autorisation de l Afssaps et/ou avis favorable du CPP concerné, portant sur les aspects de la recherche relevant de leur compétence respective. A cet effet, le promoteur soumet à l Afssaps un dossier de demande d autorisation de modification substantielle et/ou au CPP, un dossier de demande d avis. L Afssaps et le CPP disposent chacun d un délai de 35 jours maximum pour rendre leur décision. Dispositions relatives à la vigilance des essais : les événements indésirables survenus au cours de la recherche sont notifiés conformément au protocole par l investigateur au promoteur. Le promoteur notifie ensuite les effets indésirables considérés comme graves et inattendus à l Afssaps et au CPP concerné, immédiatement et au plus tard dans un délai de 7 jours à compter du moment où il en a connaissance. En outre, le promoteur tient un registre détaillé de tous les événements indésirables qui lui sont notifiés par le ou les investigateurs et transmet, à l Afssaps et au CPP concerné, une déclaration semestrielle relative à la vigilance de l essai ainsi que, une fois par an, un rapport de sécurité de la recherche. Enfin, le promoteur informe sans délai l'afssaps et le CPP concerné de tout fait nouveau intéressant la recherche et susceptible de porter atteinte à la sécurité des personnes participant à la recherche. Fin de la recherche Déclaration de la fin de la recherche : l Afssaps et le CPP concerné sont informés par le promoteur de la date de fin de la recherche en France et dans l ensemble des pays où la recherche s est déroulée, dans les 90 jours qui suivent cette date s il s agit de la fin prévue de la recherche, et dans les 15 jours s il s agit d un arrêt anticipé. Transmission du résumé du rapport final : toute recherche biomédicale doit faire l objet d un rapport final. Un an après la fin de la recherche dans l ensemble des pays concernés, le promoteur transmet à l Afssaps et au CPP concerné les résultats de la recherche sous forme d un résumé du rapport final. Afssaps-janvier 2009 Avis aux promoteurs d essais cliniques ne portant pas sur des produits de santé Page 6 sur 72

7 3. AFSSAPS : AUTORITE COMPETENTE UNIQUE / DISPOSITIONS TRANSITOIRES Selon les dispositions de la loi du 20 décembre 1988 puis de la loi du 9 août 2004 sus-citées, deux autorités étaient compétentes en matière de recherches biomédicales (cf. Art. L du CSP tel qu issu de la loi du 9 août 2004 sus-citée) : l'afssaps chargée de l'évaluation des essais cliniques portant sur les produits mentionnés à l'article L du CSP (médicaments, produits de thérapie cellulaire et génique, tissus ou organes, dispositifs médicaux et dispositifs médicaux de diagnostic in vitro, produits cosmétiques ), et le Ministre chargé de la santé représenté par la Direction Générale de la Santé (DGS), chargé de l'évaluation des essais cliniques ne portant pas sur les produits de santé mentionnés à l'article L du CSP (essais HPS). Ces dispositions ont été modifiées par la loi n du 15 avril 2008, publiée le 16 avril 2008, qui prévoit que l Afssaps est désormais la seule autorité compétente en matière de recherches biomédicales à compter du 1 er juin A compter du 1 er juin 2008 l'afssaps devient donc l'autorité compétente : Pour les essais HPS encore soumis au régime déclaratif de la loi Huriet- Sérusclat (déclarés avant le 27 août 2006) Pour les essais HPS relevant du régime d'autorisation instauré par la loi du 9 août 2004 (autorisés après le 27 août 2006) Les promoteurs de ces essais doivent donc désormais déclarer à l'afssaps : - les lettres d'intention complémentaires (déclarations de modifications / amendements) s y rapportant ; - les faits nouveaux et les évènements indésirables graves susceptibles d'être liés à ces recherches. Pour ces essais HPS, à partir du 1 er juin 2008 l'afssaps est destinataire de tous documents et/ou informations relatifs à ces essais tels que notamment: - les demandes d autorisations d essais cliniques (AEC) ou d autorisations de modifications substantielle (AMS) ; - les déclarations de faits nouveaux, d'effets indésirables graves et inattendus (EIGI), de fin de l'essai, les résumés des résultats ; - les rapports annuels de sécurité. Toutefois, pour les essais HPS relevant du régime d'autorisation instauré par la loi du 9 août 2004, à titre transitoire, la DGS reste l autorité compétente jusqu à la fin de l instruction des demandes d AEC ou des demandes d AMS déposées auprès d elle avant le 1 er juin Une fois ces demandes traitées (autorisation ou refus), l Afssaps deviendra l autorité compétente pour toutes déclarations ou autres demandes ultérieures concernant ces essais. Les dispositions applicables dans ces cas de figure sont détaillées ci-dessous. Dispositions transitoires applicables à certains essais HPS à partir du 1 er juin 2008 Demande d'aec en cours d instruction par la DGS au 1 er juin 2008 [1] La DGS reste compétente pour toutes les demandes d'aec déposées auprès d elle avant le 1 er juin Il s'agit des demandes d'aec pour lesquelles : - la recevabilité n a pas encore été prononcée par la DGS ; - l évaluation n est pas encore terminée par la DGS; - des questions, demandes de modifications, ou objections ont été adressées par la DGS aux promoteurs et des réponses sont attendues. Une fois la décision prise par la DGS (autorisation ou refus), l'afssaps devient alors l autorité compétente pour ces essais. Ainsi, notamment, leurs modifications substantielles et les faits nouveaux ou EIGI s y rapportant devront être soumis à l Afssaps. Demande d'ams en cours d instruction par la DGS au 1 er juin 2008 [1] La DGS reste compétente pour les demandes d'ams déposées avant le 1 er juin 2008 dont elle n'a pas terminé l'instruction. Il s'agit des demandes d'ams pour lesquelles la recevabilité n'a pas encore été prononcée par la DGS, ou pour lesquelles l'évaluation n'est pas encore terminée par la DGS, ou pour lesquelles des questions, demandes de modifications, ou objections ont été adressées par la DGS aux promoteurs et des réponses sont attendues. A compter du 1 er juin 2008, l'afssaps devient compétente pour toute nouvelle demande d'ams concernant ces essais et pour les aspects relatifs à la vigilance de ces essais (déclaration des EIGI et des faits nouveaux). [1] Essais soumis au régime de la loi du 9 août 2004 Afssaps-janvier 2009 Avis aux promoteurs d essais cliniques ne portant pas sur des produits de santé Page 7 sur 72

8 4. STRUCTURE DE L'AVIS AUX PROMOTEURS L avis aux promoteurs s'articule autour de deux parties : Partie 1 : Partie 2 : la première partie donne des instructions générales qui résument et explicitent les dispositions législatives et réglementaires applicables aux essais HPS, ainsi que leurs modalités pratiques d'application. la deuxième partie regroupe les formulaires et modèles, tels que le formulaire de demande d'autorisation d'essai clinique (AEC) ou le modèle de courrier de demande d'aec. 5. MISES A JOUR DE L'AVIS AUX PROMOTEURS L avis aux promoteurs sera actualisé en tant que de besoin afin de prendre en compte, notamment, les demandes de clarifications qui pourraient être formulées ainsi que les questions les plus fréquemment posées. Afin d'être tenu informé des mises à jour de l'avis aux promoteurs, il est possible de s'inscrire à la liste de diffusion de l'afssaps. Cette liste de diffusion donne accès à toutes les nouvelles informations diffusées par l Afssaps, incluant celles relatives aux essais cliniques. Ainsi, à l'occasion de la mise en ligne de toute nouvelle information sur le site Internet de l'afssaps, un courriel est adressé à la personne inscrite à la liste de diffusion. Ce courriel indique la nature du nouveau document mis en ligne et fournit un lien hypertexte vers ce dernier. L'inscription à cette liste se fait à partir du site Internet de l'afssaps à l'adresse suivante : (onglet "Liste de diffusion"). Les personnes inscrites à cette liste peuvent annuler leur inscription à tout moment. 6. DEMANDES D'INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES Il est possible de solliciter des informations complémentaires concernant cet avis aux promoteurs ou concernant la réglementation applicable aux essais HPS en contactant l Unité essais cliniques médicaments et hors produits de santé de l Afssaps, par courriel préférentiellement. Courriel : questions-essaiscliniques@afssaps.sante.fr Téléphone : + 33 (1) Télécopie : + 33 (1) Courrier postal : Unité essais cliniques médicaments et hors produits de santé Département de l évaluation des essais cliniques et des médicaments à statut particulier DEMEB Afssaps 143/147, Boulevard Anatole France SAINT-DENIS Cedex Afssaps-janvier 2009 Avis aux promoteurs d essais cliniques ne portant pas sur des produits de santé Page 8 sur 72

9 7. REFERENCES LEGISLATIVES ET REGLEMENTAIRES Dans le présent avis aux promoteurs, les articles auxquels il est fait référence sont ceux du CSP, et les textes législatifs et réglementaires seront cités par leur titre abrégé (cf. ci-dessous) (par exemple : "Loi du 9 août 2004" pour la "loi n du 9 août 2004, modifiée, relative à la politique de santé publique"). L'ensemble des textes législatifs et réglementaires est disponible sur le site Internet de l'afssaps ( rubrique "essais cliniques" et "essais cliniques ne portant pas sur des produits de santé"). Titre abrégé Titre complet Date de publication au JORF [1] Lois Loi du 9 août 2004 Loi du 15 avril 2008 Loi n du 9 août 2004, modifiée, relative à la politique de santé publique Loi n du 15 avril 2008 ratifiant l'ordonnance n du 26 avril 2007 portant diverses dispositions d'adaptation au droit communautaire dans le domaine du médicament 11 août avril 2008 Décrets Décret du 26 avril 2006 Décret du 19 mars 2007 Décret n du 26 avril 2006 modifiant le chapitre premier du titre II du livre premier de la première partie du code de la santé publique relatif aux recherches biomédicales (dispositions réglementaires) Décret n du 19 mars 2007 relatif à la dissémination volontaire à toute autre fin que la mise sur le marché de produits composés en tout ou partie d'organismes génétiquement modifiés 27 avril mars 2007 Arrêté AEC-HPS Arrêté du 16 août 2006 fixant le contenu, le format et les modalités de présentation au ministre chargé de la santé, du dossier de demande d autorisation de recherche biomédicale ne portant pas sur un produit mentionné à l article L du code de la santé publique 26 août 2006 Arrêté CPP-HPS Arrêté du 16 août 2006 fixant le contenu, le format et les modalités de présentation du dossier de demande d avis au comité de protection des personnes sur un projet de recherche biomédicale ne portant pas sur un produit mentionné à l article L du code de la santé publique 26 août 2006 Arrêté protocole-hps Arrêté du 16 août 2006 relatif au contenu et aux modalités de présentation d un protocole de recherche biomédicale ne portant pas sur un produit mentionné à l article L du code de la santé publique 26 août 2006 Arrêtés Arrêté MS-HPS Arrêté effets indésirables et faits nouveaux - HPS Arrêté du 11 septembre 2006 fixant les modalités de présentation et le contenu de la demande de modification substantielle d une recherche biomédicale ne portant pas sur un produit mentionné à l article L du code de la santé publique, auprès du ministre chargé de la santé et du comité de protection des personnes Arrêté du 24 août 2006 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre d une recherche biomédicale ne portant pas sur un produit mentionné à l article L du code de la santé publique 26 septembre septembre 2006 Arrêté RAS-HPS Arrêté fin de recherche / rapport final-hps Arrêté répertoire-hps Arrêté brochure pour l investigateur (BI) [1] JORF : Journal Officiel de la République française Arrêté du 15 août 2007 fixant les modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport de sécurité d une recherche biomédicale ne portant pas sur un produit mentionné à l article L du code de la santé publique Arrêté du 23 octobre 2006 relatif au contenu et aux modalités de présentation des informations relatives à la fin de recherche, au rapport final et au résumé du rapport final d une recherche biomédicale ne portant pas sur un produit de santé mentionné à l article L du code de la santé publique 1 er septembre novembre 2006 A paraître A paraître Afssaps-janvier 2009 Avis aux promoteurs d essais cliniques ne portant pas sur des produits de santé Page 9 sur 72

10 PARTIE 1 INSTRUCTIONS GENERALES Afssaps-janvier 2009 Avis aux promoteurs d essais cliniques ne portant pas sur des produits de santé Page 10 sur 72

11 I DEFINITIONS GENERALES 1.1. RECHERCHE BIOMEDICALE Cf. Articles L ; L et R du CSP L'article L du code de la santé publique (CSP) définit les recherches biomédicales comme "les recherches organisées et pratiquées sur l'être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales". Le champ d application des dispositions de la loi n du 9 août 2004 encadrant les recherches biomédicales se limite aux recherches biomédicales (RBM) dites «interventionnelles». La recherche biomédicale interventionnelle ou l'essai clinique interventionnel se définit par opposition à l'essai clinique non interventionnel (cf. infra). Les recherches biomédicales interventionnelles comportent : - les RBM portant sur les médicaments ; - les RBM portant sur les médicaments de thérapie cellulaire ; - les RBM portant sur les médicaments de thérapie cellulaire xénogénique ; - les RBM portant sur les médicaments de thérapie génique ; - les RBM portant sur les dispositifs médicaux ; - les RBM portant sur les produits cosmétiques ; - les RBM portant sur les tissus ; - les RBM portant sur les organes ; - les RBM portant sur les produits sanguins labiles ; - les RBM ne portant pas sur un produit de santé. Sont exclues de ce champ : - Les recherches non interventionnelles : Ce sont les recherches dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle, sans aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic ou de surveillance. L'affectation du malade à une stratégie médicale donnée n'est pas fixée à l'avance par un protocole et relève de la pratique courante. La décision de prescription ou d'utilisation de produits est indépendante de celle d'inclure dans le champ de la recherche la personne qui se prête à celle-ci. - Les recherches visant à évaluer les soins courants : Ce sont les recherches visant à évaluer les soins courants, pour lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle mais des modalités particulières de surveillance sont prévues par un protocole, obligatoirement soumis à l'avis du CPP. Ce protocole précise également les modalités d'information des personnes concernées. L'objectif de ces recherches est d'évaluer des actes, combinaisons d'actes ou stratégies médicales de prévention, de diagnostic ou de traitement qui sont de pratique courante, c'est-à-dire faisant l'objet d'un consensus professionnel, dans le respect de leurs indications. Ne relèvent pas de cette catégorie : les recherches portant sur des techniques ou des stratégies innovantes ou considérées comme obsolètes ; les recherches portant sur l'évaluation d'une combinaison innovante d'actes ou de produits, même si chacun de ceux-ci pris isolément est d'utilisation courante ; les recherches portant sur une comparaison de stratégies médicales, lorsqu'une de ces stratégies peut, en l'état des connaissances, être considérée comme supérieure à l'autre en termes de sécurité et d'efficacité ; les recherches interventionnelles ; les recherches portant sur le médicament. Les modalités particulières mises en œuvre dans les recherches de soins courants ne comportent que des risques et des contraintes négligeables pour la personne qui se prête à la recherche. Afssaps-janvier 2009 Avis aux promoteurs d essais cliniques ne portant pas sur des produits de santé Page 11 sur 72

12 1.2. LE PROMOTEUR Cf. Articles L ; L , 12 du CSP Le promoteur est la personne physique ou la personne morale qui prend l'initiative d'une recherche biomédicale sur l'être humain, qui en assure la gestion et qui vérifie que son financement est prévu. Celui-ci ou son représentant légal doit être établi dans la Communauté européenne. Lorsque plusieurs personnes prennent l initiative d une même recherche biomédicale, elles désignent une personne physique ou morale qui aura la qualité de promoteur et assumera les obligations correspondantes. Un promoteur peut être qualifié de "non commercial" ou "commercial" pour un projet de recherche donné, selon la finalité de ce projet de recherche. On entend par promoteur "non commercial" ou "institutionnel" ou "académique", tout organisme, personne physique ou morale qui prend l initiative d un essai clinique ne poursuivant pas un but lucratif. En France, il peut s'agir d'un organisme public de recherche, d'une université, d'un établissement public de santé ou d'un établissement de santé privé participant au service public hospitalier, d'un établissement public ou toute autre personne physique ou morale (par exemple une association de patients) ne poursuivant pas un but lucratif. On entend par promoteur "commercial" toute personne physique ou morale prenant l initiative d un essai clinique donné qui s inscrit, au moment de la soumission de la demande d'autorisation d essai clinique, dans le cadre d'un programme de développement d'une technique ou d'un produit et qui ne répond pas à la définition du promoteur institutionnel. Il est à noter qu'un promoteur habituellement qualifié "d'institutionnel" peut, dans certains cas, être qualifié de promoteur "commercial" pour un essai clinique donné si, dans le cadre de cet essai, ce promoteur poursuit un but lucratif LE REPRESENTANT LEGAL DU PROMOTEUR Cf. Article L du CSP Le promoteur peut être établi en dehors de la France. Dans ce cas : Si le promoteur est établi en dehors de la Communauté européenne, il doit désigner un représentant légal. Ce représentant légal doit être établi dans la Communauté européenne et doit respecter toutes les dispositions législatives et réglementaires françaises pour ce qui concerne l essai clinique réalisé sur le territoire français. Le représentant légal assume alors les responsabilités du promoteur. Tout comme le promoteur, le représentant légal peut être une personne physique ou morale. Il peut lui-même déléguer certaines fonctions liées à la recherche, telles que par exemple la transmission du dossier de demande d'aec, à une autre personne ou à un autre organisme qu'il aura désigné, tout en conservant les responsabilités y afférant (ex : société prestataire). Si un promoteur, établi en dehors du territoire de la Communauté européenne, est amené à conduire plusieurs essais sur le territoire de la Communauté européenne, ce promoteur, s'il le souhaite, peut désigner un représentant légal différent pour chacun des essais cliniques dont il assume la promotion. Si le promoteur est établi en dehors de la France mais au sein de la Communauté européenne, il doit respecter toutes les dispositions législatives et réglementaires françaises pour ce qui concerne l essai clinique réalisé sur le territoire français. Il ne peut pas désigner de représentant légal mais peut toutefois déléguer certaines de ses fonctions à une autre personne ou à un autre organisme (ex : société prestataire) LE DEMANDEUR On entend ici par demandeur la personne ou l organisme qui est notamment chargé du dépôt de la demande d'autorisation d essai clinique ou de modification substantielle auprès de l'afssaps. Il peut s'agir : - du promoteur, - ou du représentant légal du promoteur, - ou de la personne ou organisme délégué par le promoteur ou par son représentant légal pour soumettre la demande (ex : société prestataire). Afssaps-janvier 2009 Avis aux promoteurs d essais cliniques ne portant pas sur des produits de santé Page 12 sur 72

13 II COMMENCEMENT D'UN ESSAI CLINIQUE HPS PREAMBULE Cf. Articles 1 et 2 de l arrêté AEC - HPS Préalablement à la mise en place d un essai clinique ne portant pas sur un produit de santé, le demandeur doit : 1. Obtenir un numéro d enregistrement national de la recherche auprès de l Afssaps (numéro ID-RCB) ; 2. Transmettre un dossier de demande d autorisation d'essai clinique (AEC) à l Afssaps et une demande d'avis au CPP. Pour mémoire, dans tous les cas, l essai ne peut débuter qu après obtention à la fois de l autorisation d essai accordée par l Afssaps et de l avis favorable rendu par le CPP DEMARCHE A ACCOMPLIR AUPRES DE L AFSSAPS PREALABLEMENT A LA SOUMISSION D UN DOSSIER D AEC-HPS : OBTENTION D UN NUMERO D ENREGISTREMENT ID-RCB NATIONAL Un numéro d identification unique de l essai, également appelé numéro ID-RCB ou numéro d enregistrement, doit être attribué à tout projet d essai HPS. Ce numéro doit être indiqué lors de toute demande d AEC à l'autorité compétente et demande d avis au CPP, ainsi que dans toute demande de modification substantielle relative à la recherche et toute autre déclaration. Le numéro ID-RCB est ainsi obtenu automatiquement, en suivant la procédure indiquée sur le site Internet de l'afssaps à la rubrique «Essais cliniques ne portant pas sur des produits de santé» SOUMISSION D'UN DOSSIER D'AEC-HPS A L'AFSSAPS Pour toute question sur la qualification des essais cliniques (s agit-il d un essai portant sur un médicament? s agit-il d un essai portant sur un dispositif médical? s agit-il d un essai HPS?...), le promoteur est invité à contacter par mail, en joignant tout document utile, l une des unités en charge de l évaluation des essais cliniques qu il juge correspondre à la qualification de son essai, et ce avant le dépôt de son dossier de demande d autorisation d essai clinique (cf. site Internet de l'afssaps, rubrique "Essais cliniques") CONTENU DU DOSSIER a) GENERALITES Langue Les pièces du dossier de demande d'aec-hps doivent être adressées à l'afssaps en langue française (cf. article 1 de la loi n du 4 août 1994 relative à l'emploi de la langue française dite "Loi Toubon"). Toutefois, l'afssaps tolère que le dossier de demande d'aec-hps lui soit transmis en langue anglaise à l exception des éléments listés ci-après, qui doivent impérativement être rédigés en langue française, sous peine d'irrecevabilité du dossier : - le résumé du protocole ; - les éléments à faire figurer dans le répertoire des recherches biomédicales autorisées [1] ; - le cas échéant, le formulaire complété de demande d attestation en vue d une importation de médicaments nécessaires à la réalisation de la recherche après obtention de l AEC-HPS. La soumission de documents dans une langue autre que le français ou l anglais n est pas acceptée. [1] Dès entrée en vigueur des dispositions de l'arrêté "répertoire des essais HPS" (à paraître) Afssaps-janvier 2009 Avis aux promoteurs d essais cliniques ne portant pas sur des produits de santé Page 13 sur 72

14 Principe général concernant les documents / informations requis(es) Lorsqu un document ou une information requis(e) : - n est pas fourni(e) : il appartient au demandeur de justifier la non transmission de ce document / cette information ; - est remplacé(e) par un autre document : il appartient au demandeur de le préciser et de justifier ce remplacement. Le demandeur utilisera le champ libre du courrier de demande d autorisation d essai clinique à cette fin. Il appartiendra alors à l Afssaps, au vu des éléments fournis, de se prononcer sur la recevabilité du dossier de demande d AEC. Cohérence des informations versées dans les documents transmis Il est important de veiller à la cohérence des informations versées d un document à l autre. A titre d exemple, le titre de la recherche ou le numéro d identification ID-RCB doivent être les mêmes sur le protocole, sur son résumé, dans le formulaire de demande d AEC, au niveau de l attestation d assurance ainsi que sur tous les documents où ils sont reportés. Documents non requis Les éléments suivants (liste non exhaustive) ne sont pas à joindre au dossier de demande d AEC-HPS transmis à l Afssaps : - la note d information destinée aux personnes qui se prêtent à la recherche, - le formulaire de recueil du consentement, - les cahiers d observation, - les curriculum vitae des investigateurs, - les conventions de rémunération des investigateurs, - les conventions hospitalières, - les supports susceptibles d être utilisés en vue du recrutement des personnes qui se prêtent à la recherche. Afssaps-janvier 2009 Avis aux promoteurs d essais cliniques ne portant pas sur des produits de santé Page 14 sur 72

15 b) CONTENU DU DOSSIER DE DEMANDE D'AUTORISATION POUR L'AFSSAPS Le dossier de demande d'autorisation d'une recherche biomédicale ne portant pas sur un produit mentionné à l'article L du code de la santé publique se compose de 4 parties [le dossier administratif (DA), le dossier sur l'essai clinique (DEC), le dossier technique (DT), l avis du CPP (s il est disponible)], ainsi que de pièces jointes (PJ). Le contenu de chacun de ces chapitres est détaillé dans le tableau ci-après (les pièces à verser pour le CPP sont indiquées à titre informatif). DA DEC LISTE DES PIECES A VERSER A L'AFSSAPS AU CPP Courrier de demande d'autorisation / d'avis Formulaire de demande d'autorisation / d'avis Autorisation écrite permettant au demandeur d'agir pour le compte du promoteur [1] Document additionnel à la demande d'avis Copie de la ou des autorisations de lieux de recherches [1] Protocole de la recherche Résumé du protocole Brochure pour l'investigateur [2] Copie de l'attestation d'assurance Avis d'un comité scientifique consulté par le promoteur [1] Résumé des caractéristiques du produit comparateur [1] X [4] X Autorisation écrite du tiers permettant au promoteur d'utiliser la brochure pour l'investigateur [1] X Document d'information destiné aux personnes qui se prêtent à la recherche X Formulaire de recueil du consentement des personnes se prêtant à la recherche X Justification de l'adéquation des moyens humains, matériels et techniques au projet de recherche et de leur compatibilité avec les impératifs de sécurité des personnes qui s'y prêtent, sauf si le lieu bénéficie de l'autorisation mentionnée à l article L du CSP X X X X X X X X X X X Curriculum vitae du ou des investigateurs X [1] [2] DT Avis CPP PJ Nature de la décision finale de l'afssaps, si elle est disponible Dossier du produit sur lequel porte la recherche [2] Dossier relatif au médicament nécessaire à la réalisation de la recherche [2] Dossier relatif au dispositif médical nécessaire à la réalisation de la recherche [2] Copie de l'avis du CPP s'il est disponible Demande d'attestation en vue d'une importation de médicaments nécessaires à la réalisation de la recherche [1] Déclaration d'une collection d'échantillons biologiques humains [2] Informations concernant le répertoire des recherches biomédicales autorisées [3] Pièces requises dans certaines situations Informations à verser si applicable (pour le produit expérimenté et le produit comparateur) [3] Informations à verser après entrée en vigueur de l'arrêté fixant le contenu de ce répertoire (non encore publié) [4] Pour l Afssaps, ce document est versé dans le dossier technique X X X X X X X X Afssaps-janvier 2009 Avis aux promoteurs d essais cliniques ne portant pas sur des produits de santé Page 15 sur 72

16 Dossier administratif Il comprend, pour l Afssaps : 1. Le courrier de demande d autorisation d essai clinique (pièce requise dans tous les cas) Il est impératif d utiliser le modèle de courrier de demande d autorisation imposé par l arrêté AEC-HPS, publié sur le site Internet de l Afssaps et disponible également dans la partie 2 du présent avis aux promoteurs (cf. partie 2 «Formulaires et Modèles»). La soumission de tout autre modèle, ou d un modèle modifié, n est pas acceptable et constitue un motif de non recevabilité du dossier. Ce courrier doit être daté et signé. 2. Le formulaire de demande d autorisation d essai clinique (FAEC - HPS) (pièce requise dans tous les cas) Il est impératif d utiliser le modèle de formulaire de demande d AEC-HPS imposé par l arrêté AEC-HPS et publié sur le site Internet de l Afssaps (cf. partie 2 de l'avis aux promoteurs Formulaires et Modèles). La soumission de tout autre modèle, ou d un modèle modifié, n est pas acceptable et constitue un motif de non recevabilité du dossier. Le formulaire de demande d autorisation doit être daté et signé. 3. L'autorisation écrite permettant au demandeur d agir pour le compte du promoteur (pièce requise dans certaines situations) Cette autorisation doit être fournie uniquement dans le cas où le demandeur n'est pas le promoteur. Il s'agit d'un courrier, sous format libre, par lequel le promoteur atteste qu'il autorise le demandeur à agir pour son compte en précisant l objet de son mandat. Dossier sur l'essai clinique Il comprend, pour l Afssaps: 1. Le protocole de l essai clinique (pièce requise dans tous les cas) Le contenu du protocole est déterminé par l'arrêté du 16 août 2006 relatif au contenu et aux modalités de présentation d'un protocole de recherche biomédicale ne portant pas sur un produit mentionné à l article L du CSP. Il est impératif que le promoteur fournisse la dernière version du protocole. Ainsi, plusieurs versions d un même protocole ne sont pas acceptables, de même qu un protocole accompagné de multiples amendements non intégrés à celui-ci. Le protocole doit comporter un numéro de version et être daté, éléments qui doivent être également reportés à l item A du formulaire de demande d AEC-HPS. 2. Le résumé du protocole (pièce requise dans tous les cas) Le résumé du protocole doit être rédigé en français. 3. La brochure pour l Investigateur (BI) (pièce requise dans certaines situations) La BI décrit l'ensemble des données pertinentes concernant le produit sur lequel porte la recherche. Elle fournit aux investigateurs et à tout autre intervenant dans la recherche biomédicale des informations leur permettant de comprendre et de se conformer aux informations fournies dans le protocole, telles que, par exemple, dans le cas d un produit administré : la dose du produit, ses modalités d utilisation ou d'administration et les modalités de surveillance. Les informations figurant dans la BI sont présentées sous une forme concise, simple, objective, et non promotionnelle, de telle sorte qu'un médecin ou un investigateur éventuel puisse les comprendre et effectuer sa propre évaluation impartiale du bien-fondé de la recherche biomédicale proposée en se basant sur le rapport des bénéfices et des risques de celle-ci. Ceci s'applique également pour toute mise à jour de la BI. La BI contient également des informations permettant de faciliter la prise en charge médicale des personnes qui se prêtent à la recherche. La BI doit être datée et, si possible, comporter un numéro de version. La BI est requise lorsqu'il n'existe pas d'autre document permettant d'apporter les informations sus-visées. Le contenu de la BI est déterminé par l'arrêté s y rapportant (à paraître). Afssaps-janvier 2009 Avis aux promoteurs d essais cliniques ne portant pas sur des produits de santé Page 16 sur 72

17 4. La copie de l attestation d assurance (pièce requise dans tous les cas) Conformément aux dispositions de l'article R du CSP, la souscription du contrat d'assurance garantissant les conséquences pécuniaires de la responsabilité civile du promoteur et de celle de tout intervenant est justifiée par la production d'une attestation. C est l attestation délivrée par l'assureur qui doit être fournie ici. Tout autre document n est pas acceptable (tel qu une attestation du promoteur qu un contrat d assurance a été souscrit). Cette attestation comporte les mentions suivantes (cf. article R du CSP): - les références aux dispositions législatives et réglementaires applicables ; - la raison sociale de l'entreprise d'assurance ; - le numéro du contrat d'assurance ; - la dénomination et l'adresse du souscripteur du contrat ; - la dénomination précise de la recherche couverte par l'assurance telle que prévue dans la demande d'autorisation d essai clinique. 5. L'avis d un comité scientifique («peer review») (pièce requise dans certaines situations) Dans l hypothèse où le promoteur aurait préalablement consulté un comité scientifique, comme cela est souvent le cas pour les essais cliniques de promotion institutionnelle (démarche laissée à l appréciation du promoteur), l avis rendu par ce comité doit être transmis à l Afssaps. Dossier technique (requis dans certaines situations) Le dossier technique (DT) présente les données relatives aux produits utilisés dans le cadre de la recherche. Un DT doit être présenté pour chaque produit utilisé. Il existe trois formats de dossiers techniques, dont le contenu est détaillé ci-après : 1. dossier du produit sur lequel porte la recherche (autre que les produits visés à l'article L du CSP) ; 2. dossier relatif au médicament, lorsque la recherche implique l'utilisation d'un médicament ; 3. dossier relatif au dispositif médical, lorsque la recherche implique l'utilisation d'un dispositif médical. Dossier du produit sur lequel porte la recherche Il doit comporter les données suivantes (pour chaque produit expérimenté et/ou comparateur) : o o Données relatives à la composition du produit Données relatives à la qualité chimique ou biologique du produit En sus des données relatives à la qualité chimique ou biologique du produit expérimental, les éléments suivants doivent être fournis, le cas échéant : Certificat d analyse du produit Ce certificat est fourni dans le cas où sont détectées soit des impuretés qui ne sont pas justifiées par les spécifications précisées dans le dossier du produit expérimental relatif aux données sur la qualité, chimique et biologique, soit des impuretés inattendues qui ne sont pas couvertes par ces spécifications ; Données relatives à la sécurité virale du produit Lorsque l essai porte sur un produit contenant un produit d origine biologique ou dont la fabrication fait appel à un produit d origine biologique, le promoteur fournit des données de sécurité virale, selon le format décrit en annexe de l arrêté AEC-HPS. Un produit d origine biologique consiste en tout principe actif, excipient ou adjuvant de fabrication extrait ou préparé à partir d un produit d origine biologique animale ou humaine, ou obtenu par hémisynthèse à partir d un tel produit. Les données de sécurité virale portant sur les virus conventionnels et sur les agents transmissibles non conventionnels responsables d encéphalopathies spongiformes concernent les matières premières d origine biologique, le procédé de production et les contrôles virologiques réalisés pendant le procédé de production. Les données de sécurité virale au regard des agents transmissibles non conventionnels doivent satisfaire aux exigences de la monographie de la Pharmacopée européenne relative aux produits comportant un risque de transmission d agents d encéphalopathies spongiforme animales. Afssaps-janvier 2009 Avis aux promoteurs d essais cliniques ne portant pas sur des produits de santé Page 17 sur 72

18 Toutefois, le promoteur ne fournit aucune donnée de sécurité virale lorsque : - le produit étudié est un produit alimentaire d utilisation courante ; - le produit étudié contient comme seuls excipients d origine animale, le lactose, le stéarate de magnésium ou la gélatine entrant dans la composition des gélules, fabriqués conformément à la note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usages humain et vétérinaires et ses mises à jour, publiées par la Commission au Journal Officiel de l Union européenne ; - le promoteur fournit une attestation délivrée par le fabricant du produit confirmant que le produit à l étude est fabriqué à partir des mêmes matières premières, suivant le même procédé de fabrication, et est soumis aux mêmes contrôles virologiques que celui ayant précédemment obtenu un avis favorable de sécurité virale lors d un précédent essai clinique soumis à l Afssaps. Si des modifications interviennent au cours du procédé de fabrication du produit par rapport à ce qui est écrit dans les données de sécurité virale préalablement soumises à l Afssaps, le promoteur fournit des données actualisées de sécurité virale, comportant notamment un tableau récapitulatif des modifications accompagné de la documentation adéquate correspondante. o Données non cliniques Ces données sont obtenues à partir des études toxicologiques. o Données cliniques Ces données sont obtenues à partir des essais cliniques préalablement menés avec le même produit ou correspondent à des effets médicaux antérieurement connus. Le promoteur tient à la disposition de l Afssaps les données complètes des études référencées dans le dossier du produit sur lequel porte la recherche, sauf exception dûment justifiée. o Cas particulier : essai portant sur des produits composés en tout ou partie d organismes génétiquement modifiés (OGM) Le dossier du produit comporte alors une partie supplémentaire relative à l évaluation des risques pour la santé publique et l environnement. Dossier relatif au médicament nécessaire à la réalisation de la recherche Si l essai HPS implique l utilisation d un médicament, le promoteur transmet les informations suivantes : a) si ce médicament dispose d une autorisation de mise sur le marché (AMM) en France ou dans un autre Etat membre de la Communauté européenne ou d une autorisation équivalente délivrée par une autorité compétente aux Etats-Unis ou au Japon : le résumé des caractéristiques du produit (RCP) tel que prévu dans cette AMM ; b) si ce médicament ne dispose pas d une AMM en France ou dans la Communauté européenne, ou dispose d une AMM mais est utilisé dans le cadre de l essai dans des conditions différentes de celles définies par cette AMM : un dossier technique dont le contenu est défini par l arrêté AEC de médicaments [Arrêté du 24 mai 2006 modifié fixant le contenu, le format et les modalités de présentation à l Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé du dossier de demande d autorisation de recherche biomédicale pourtant sur un médicament à usage humain] (cf. tome 1 et 3 de l avis aux promoteurs d essais cliniques de médicaments). Dossier relatif au dispositif médical nécessaire à la réalisation de la recherche Si l essai HPS implique l utilisation d un dispositif médical ne disposant pas d un marquage CE ou disposant d un marquage CE mais utilisé dans une autre destination que celle prévue par le marquage CE, le promoteur transmet les informations suivantes relatives à ce dispositif : a) la description du dispositif et la notice d instruction ; b) la déclaration de conformité aux exigences essentielles, documentée par les résultats de l analyse des risques ainsi que la liste des référentiels appliqués. Dans les cas où ces informations ne peuvent être fournies, conformément à la réglementation, le promoteur adressera les résultats de l analyse des risques ou, le cas échéant, les résultats de l évaluation des risques éventuels générés par l utilisation envisagée dans l essai ; c) les données non cliniques et, le cas échéant, cliniques relatives au dispositif utilisé dans la recherche. Afssaps-janvier 2009 Avis aux promoteurs d essais cliniques ne portant pas sur des produits de santé Page 18 sur 72

19 Copie de l avis du CPP (s il est disponible) Trois cas de figure sont possibles : - l avis final du CPP est disponible au jour du dépôt du dossier de demande d AEC à l Afssaps : le demandeur doit joindre cet avis au dossier de demande d AEC (même si cet avis a déjà été adressé à l Afssaps par le CPP directement) ; - un avis intermédiaire du CPP est disponible au moment du dépôt du dossier de demande d AEC-HPS : il est fortement recommandé au demandeur d en joindre une copie au dossier de demande d AEC-HPS ; - l avis du CPP n est pas disponible au jour du dépôt du dossier de demande d AEC-HPS. Il appartient alors au CPP (et non au demandeur) de transmettre son avis à l Afssaps lorsque celui-ci aura été émis. Pour mémoire, ce n est qu une fois que le promoteur dispose à la fois de l avis favorable du CPP et de l autorisation de l Afssaps, qu il lui appartient d adresser à l un et à l autre, le cas échéant, la version définitive du protocole et de la brochure pour l investigateur, lorsque des modifications ont été apportées à ces documents à la demande de l un ou de l autre (conformément aux dispositions de l article 9 de l arrêté AEC-HPS). Dans ce cas, le promoteur adresse à l Afssaps et au CPP ces documents accompagnés d un courrier sous format libre [NB : il ne s agit pas là d une demande de modification substantielle (ni d une modification transmise pour information, ni d une modification transmise pour autorisation)]. Les pièces jointes Il s'agit de : 1. La demande d attestation en vue d une importation de médicaments nécessaires à la réalisation de la recherche (pièce requise dans certaines situations) Si le demandeur souhaite importer un médicament nécessaire à la réalisation d un essai HPS, une fois cet essai autorisé par l Afssaps, une demande d attestation en vue de l importation de médicaments doit être jointe au dossier de demande d AEC-HPS. Le formulaire de demande d attestation d importation (cf. modèle dans la partie 2 de cet avis aux promoteurs) est disponible sur le site Internet de l Afssaps. Une version électronique de cette demande d attestation est à transmettre impérativement (courrier électronique ou CD-Rom ou clef USB). Pour que ce formulaire, destiné à être présenté aux douanes une fois signé par l Afssaps, soit recevable, il appartient au demandeur : - d en transmettre à l Afssaps la version française, disponible sur le site Internet de l Afssaps (aucune traduction de ce formulaire n est acceptable) ; - de le compléter en français. 2. La déclaration d une collection d échantillons biologiques humains (pièce requise dans certaines situations) On entend par "collection d'échantillons biologiques (CEB) humains" la réunion, à des fins scientifiques, de prélèvements biologiques effectués sur un groupe de personnes identifiées et sélectionnées en fonction des caractéristiques cliniques ou biologiques d'un ou plusieurs membres du groupe, ainsi que des dérivés de ces prélèvements (article L du CSP). 3. Les informations concernant le répertoire des recherches biomédicales HPS autorisées (pièce requise dans tous les cas) Après publication et entrée en vigueur de l arrêté fixant le contenu du répertoire des essais HPS autorisés, l'afssaps mettra en place et diffusera ce répertoire. Les informations relatives à la publication d informations sur ce répertoire ne devront être jointes au dossier de demande d AEC-HPS qu à compter de la date d entrée en vigueur de cet arrêté (non encore publié). Il sera alors impératif que le promoteur joigne à sa demande d'aec son accord ou son refus (motivé) d'inscription au répertoire d informations concernant l essai clinique (EC) qui fait l objet de la demande d autorisation. Il faut noter que l accord ou le refus d inscription d informations relatives à l EC dans le répertoire, formulé par le demandeur au moment de la demande d'aec, ne sera pas un élément pris en compte dans le cadre du processus d'évaluation de la demande d'aec-hps. Aussi, cet accord ou ce refus n auront-ils pas d'impact sur la décision prise par l'afssaps d autoriser ou non un essai clinique. En effet, un éventuel refus d'inscription de la part du demandeur et la gestion de celui-ci ne retardera pas la délivrance de l'aec, le cas échéant. L AEC et l inscription au répertoire sont deux processus indépendants, même s ils sont complémentaires. Afssaps-janvier 2009 Avis aux promoteurs d essais cliniques ne portant pas sur des produits de santé Page 19 sur 72

20 QUI DEPOSE LE DOSSIER? Cf. Articles L ; L du CSP ; Article 2 de l'arrêté AEC-HPS Le dossier de demande d AEC est adressé à l Afssaps par le demandeur qui peut être : 1. le promoteur, 2. ou le représentant légal du promoteur, 3. ou la personne ou organisme délégué par le promoteur ou par son représentant légal pour soumettre la demande QUAND DEPOSER LE DOSSIER? Cf. Article L du CSP Les dossiers sont déposés à l'afssaps les jours ouvrés. Le demandeur a la possibilité de déposer le dossier à l Afssaps : - avant la demande d avis au CPP ; - parallèlement à la demande d avis au CPP ; - après avoir déposé la demande d avis au CPP ; - après avoir obtenu l avis du CPP COMMENT DEPOSER LE DOSSIER? Cf. Article 2 de l'arrêté AEC-HPS Il est fortement recommandé de transmettre le dossier de demande d'aec à l'afssaps par voie électronique par courriel adressé sur la boîte : aec-essaiscliniques@afssaps.sante.fr. Dans le cas d'une transmission par voie électronique chacune des pièces constitutives du dossier doit apparaître dans des fichiers et sous fichiers distincts présentés selon l'arborescence et la nomenclature suivante : 1. le dossier administratif (DA) 2. le dossier sur l'essai clinique (DEC) 3. le dossier technique (DT) 4. l avis du CPP 5. les pièces jointes Il est toutefois possible, mais non recommandé, de transmettre le dossier de demande d'aec à l Afssaps par courrier postal ou par coursier. Le dossier est alors à adresser en 3 exemplaires au format papier. Dans ce cas, il est fortement recommandé de joindre au dossier un CD-ROM (ou une clef USB) contenant la version électronique de l ensemble des éléments du dossier présentés selon l'arborescence décrite ci-dessus. Les modalités détaillées d envoi des dossiers sont précisées au IX «Contacts et modalités d envoi des dossiers à l Afssaps». Afssaps-janvier 2009 Avis aux promoteurs d essais cliniques ne portant pas sur des produits de santé Page 20 sur 72