Pharmacovigilance des Essais cliniques

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1 Pharmacovigilance des Essais cliniques Edouard LECHAPTOIS DIU FIEC 22 janvier

2 Introduction S o m m a i r e Eléments de réglementation Définitions Responsabilité des investigateurs / promoteurs Organisation d un service de Pharmacovigilance Conclusion

3 Introduction - Historique Distilbène (1950 à 1977): prévention des fausses couches Thalidomide (1950 à 1960): hypnogène et antiémétique chez des femmes enceintes Une prise de conscience brutale 3

4 4 Eléments de réglementation Définitions

5 Textes régissant r la PV en FRANCE Décret n du 13 mars 1995: règles générales de Pharmacovigilance Décret n du 29 janvier 2004 relatif à la Pharmacovigilance et modifiant le CSP Décret n du 26 avril 2006 relatif aux recherches biomédicales Arrêté du 28 avril 2005 relatif aux bonnes pratiques de Pharmacovigilance (remplacent celles de 1994): principes auxquels sont soumis les intervenants du système Décret n du 26 décembre 2007: modification du CSP concernant la transmission d agents infectieux et règles relatifs aux procédures européennes (suivi des cas et PSUR principalement) Un cadre très réglementé 5

6 Textes régissant r la PV en FRANCE Décret n du 10 juin 2011: déclaration par les patients auprès de l AFSSAPS et soumission des caspatients Décret n du 8 novembre 2012 relatif au renforcement des dispositions en matière de sécurité des médicaments à usage humain soumis à autorisation de mise sur le marché et à la pharmacovigilance Méthode d imputabilité des effets inattendus ou toxiques des médicaments. Thérapie 1985; 40: 111-8, publiée au Bulletin officiel n 84/50 du 24 janvier 1985 Réactualisation de la méthode française d imputabilité des effets indésirables des médicaments. Thérapie 2011; 66 (6): formulation plus précise, cotation plus discriminante. Un cadre très réglementé 6

7 Textes régissant r la PV en FRANCE Décret n du 26 avril 2006 relatif aux recherches biomédicales Art. R1121-1: Les recherches biomédicales [ ] sont entendues comme tout essai clinique d un ou plusieurs médicaments visant [ ] à mettre en évidence tout effet indésirable [ ] dans le but de s assurer de leur innocuité [ ] Un cadre très réglementé 7

8 Textes régissant r la PV en EUROPE Directive n 2004/27/CE modifiant la Directive 2001/83/CE du 31 mars 2004 Règlement n 726/2004 du 31 mars 2004 Directive Essai clinique n 2001/20/CE du 4 avril 2001 Directive 2010/84/UE du Parlement européen et du Conseil du 15 décembre 2010 modifiant, en ce qui concerne la Pharmacovigilance, la Directive 2001/83/CE Un cadre très réglementé Règlement (UE) n 1235/2010 du Parlement européen et du Conseil modifiant, en ce qui concerne la Pharmacovigilance des médicaments à usage humain le règlement (CE) n 726/2004 et le règlement n 1394/2007 8

9 Textes régissant r la PV en EUROPE Volume 9 du registre Eudralex remplacé progressivement par les bonnes pratiques de Pharmacovigilance européennes (Good Pharmacovigilance Practice Guidelines) Volume 10 du registre Eudralex: Clinical Trials guidelines, notamment chapitre 2: detailed guidance on the collection, verification and presentation of AE reports arising from clinical trials on medicinal products for human use Guideline on monitoring of compliance with pharmacovigilance regulatory obligations and pharmacovigilance inspections Un cadre très réglementé 9

10 Textes régissant r la PV à l international Guidelines ICH: E2B (transmission électronique), E2C (gestion des rapports périodiques de tolérance = PSUR), addendum E2E (Risk Management Plan) Un cadre très réglementé 10

11 Qu est est-ce que la Pharmacovigilance (Art du CSP)? Ensemble des techniques d identification, d évaluation et de prévention du risque d effet indésirable des médicaments ou produits mis sur le marché à titre onéreux ou gratuit, que ce risque soit potentiel ou avéré La pharmacovigilance englobe la prévention, l identification, l évaluation et la correction du risque médicamenteux potentiel ou avéré (iatrogénie médicamenteuse). Elle s attache notamment à évaluer les facteurs évitables du risque médicamenteux. Identification, évaluation, prévention Prévention = adaptation des informations produit, actions de formation, Plan de Gestion de Risque 11

12 Qu est est-ce que la Pharmacovigilance (Art du CSP)? Concerne les médicaments bénéficiant d une AMM délivrée par l ANSM ou la Commission européenne ainsi que les médicaments bénéficiant d une ATU Médicaments = spécialité pharmaceutique, préparation hospitalière, préparation officinale, médicament immunologique, préparation de thérapie génique, etc Concerne également les essais cliniques Champ d application large 12

13 Quelques définitions d pour comprendre EFFET INDESIRABLE = réaction nocive et non voulue à un médicament (ou à un produit mentionné à l article R du CSP). Art R : Effet indésirable d'un médicament expérimental, toute réaction nocive et non désirée à un médicament expérimental quelle que soit la dose administrée. EVENEMENT INDESIRABLE = Toute manifestation nocive et non recherchée survenant chez une personne pendant un traitement, qu elle soit considérée ou non comme liée à un ou des médicament(s). Art R : toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se prête à une recherche biomédicale que cette manifestation soit liée ou non à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche. 13

14 Quelques définitions d pour comprendre EFFET INDESIRABLE GRAVE = Effet indésirable létal susceptible de mettre la vie en danger entraînant une invalidité ou une incapacité importantes ou durables provoquant ou prolongeant une hospitalisation se manifestant par une anomalie ou une malformation congénitale (Tout évènement médicalement important jugé comme tel par un professionnel de santé) 14

15 Quelques définitions d pour comprendre EFFET INDESIRABLE INATTENDU = Effet indésirable dont la nature, la sévérité ou l évolution ne correspondent pas aux informations contenues dans le résumé des caractéristiques du produit (On parle également d effet nouveau/de fait nouveau). Art R : tout effet indésirable du produit dont la nature, la sévérité ou l évolution ne concorde pas avec les informations figurant dans les dossiers de demande d autorisation d essai clinique 15

16 Quelques définitions d pour comprendre IMPUTABILITE = Analyse au cas par cas du lien de causalité entre la prise d un médicament et la survenue d un effet indésirable. La méthode officielle française est d utilisation obligatoire en France pour la notification spontanée. Elle combine 3 critères «chronologiques» (délai d apparition de l EI, réadministration du médicament, évolution de l EI) et 3 critères «sémiologiques» (sémiologie évocatrice, examen complémentaire, autre explication non médicamenteuse) et est accompagnée d un score bibliographique. 16 Actuellement en cours de réévaluation Méthode officielle française non utilisée dans le cadre d un essai clinique

17 Quelques définitions d pour comprendre NOTIFICATION = Transmission de l effet indésirable présumé d un médicament ou produit à une structure de PV ou à l ANSM/EMA. Elle doit comporter 4 éléments au minimum: 17 Un notificateur identifiable Un patient identifiable La dénomination du produit suspect Un ou plusieurs effet(s) indésirable(s) Recommandation d une confirmation écrite du notificateur Signalement par un patient doit être confirmé par un professionnel de santé

18 La structure nationale de PV L ANSM Les 31 Centres régionaux de PV Les Professionnels de santé et les pharmacies à usage intérieur Les entreprises ou organismes exploitant un médicament ou un produit mentionné à l article R Les établissements pharmaceutiques Différents acteurs à plusieurs niveaux Les patients et associations de patients concourent également à ce système 18

19 La structure nationale de PV L ANSM: 19 Assure la mise en œuvre du système national de PV, et coordonne les actions de PV Veille au respect des obligations en matière de PV et évalue régulièrement le système de PV Veille à la sécurité d emploi des médicaments et contribue à leur bon usage Mission de veille sanitaire: centralisation des données et évaluation, transmission à qui de droit, prise des mesures adéquates Travaille en collaboration avec les agences européennes notamment dans le lancement d alerte, participation aux groupes de travail européens Formation, information et communication des professionnels de santé et grand public Différents acteurs à plusieurs niveaux

20 La structure nationale de PV Les 31 CRPV: Structure au sein d un service ou d un département de pharmacologie ou toxicologie clinique Recueil et évaluation des informations transmises par les professionnels de santé et les patients Information et formation des professionnels de santé Expertise, conseil et enquête au niveau de l établissement de santé, du territoire d intervention et au niveau national Contribution au progrès scientifique (connaissance du médicament) Différents acteurs à plusieurs niveaux 20

21 La structure nationale de PV Les Professionnels de santé doivent: 21 déclarer au centre régional de PV (CRPV) de tout effet indésirable suspecté d être dû à un médicament dont ils ont connaissance Obligatoire pour les médecins, chirurgiensdentistes, sages-femmes et pharmaciens mettre à disposition tout élément permettant l évaluation du cas conserver les éléments source coopérer avec les structure de PV Se tenir informés et tenir compte des données de sécurité des médicaments qu ils prescrivent Les autres professionnels de santé, les patients et associations agréés de patients peuvent faire de même Différents acteurs à plusieurs niveaux

22 La structure nationale de PV Les entreprises ou organismes exploitant un médicament: 22 Doivent mettre en œuvre un système de PV et un dossier permanent de ce système de PV Doivent auditer régulièrement ce système Doivent mettre en place un système de gestion des risques pour tout médicament ayant obtenu une AMM après le 21 juillet 2012 Doivent avoir un responsable de PV européen et une personne de référence en PV basée en France Doivent avoir un personnel de PV qualifié et formé Doivent avoir une structure de PV chargée d enregistrer, centraliser et évaluer les infos relatives aux EI Ont des obligations de déclaration auprès de l EMA et l ANSM Différents acteurs à plusieurs niveaux

23 La structure nationale de PV Les entreprises ou organismes exploitant un médicament: 23 Doivent coopérer avec l EMA, l ANSM et les CRPV et répondre de façon rapide et complète à leurs requêtes Doivent mettre à jour l info relative au médicaments en fonction des données recueillies Doivent communiquer aux Autorités toute information concernant le rapport B/R des produits Doivent informer et communiquer sur les informations de PV de leurs produits auprès du grand public en concertation avec les Autorités Doivent mettre en place et suivre les études de suivi post-amm Doivent avoir un système qualité Différents acteurs à plusieurs niveaux

24 La structure nationale de PV FDA EMA (Agence européenne) ANSM Etablissements Pharmaceutiques CRPV Professionnels de santé Différents acteurs à plusieurs niveaux 24

25 Les missions du responsable de PV Doit être disponible de façon permanente et continue et résider dans un Etat membre de la CEE Correspondant et interlocuteur privilégié de l ANSM Doit être médecin ou pharmacien, avec une expérience confirmée en PV Doit mettre en place et gérer le service de PV du laboratoire (enregistrement, centralisation, évaluation) Doit s assurer que toute demande de l ANSM est suivi d une réponse complète et rapide Doit veiller au respect des obligations réglementaire en matière de PV Doit assurer une évaluation continue des risques et bénéfices de ses médicaments et communiquer ces informations à l ANSM Une responsabilité importante Doit assurer la mise à jour régulière de l information produit 25

26 Les missions du responsable de PV Gestion des données de PV Enregistrer tout signalement d EI Documenter les cas et en assurer l archivage et la confidentialité Effectuer une documentation et suivi du cas Réaliser une analyse de la littérature scientifique toutes les semaines Evaluer le lien de causalité Informer le notificateur des suites données à sa déclaration Estimer l incidence des EI susceptibles d être dus à un médicament Une responsabilité importante 26

27 Les missions du responsable de PV Obligations de déclaration à la base de données européenne EUDRAVIGILANCE Tout effet indésirable grave suspecté, survenu dans un Etat membre de l UE ou un Etat partie de l EEA ou un pays tiers, dont il a connaissance sans délai et au plus tard dans les 15 jours suivant la réception de l information Tout effet indésirable non grave suspecté survenu dans un Etat membre de l UE ou un Etat partie de l EEA dont il a connaissance sans délai et au plus tard dans les 90 jours suivant la réception de l information Tout effet indésirable présent dans un publication médicale (ne faisant pas partie d une veille bibliographique par l EMA) Une responsabilité importante 27

28 Les missions du responsable de PV Obligations de déclaration à l ANSM Rapport périodique actualisé de sécurité (=PSUR) Etude sur la sécurité après l AMM: assurer la surveillance régulière, transmettre toute information pertinente Tout autre information présentant un intérêt pour l évaluation du B/R Une responsabilité importante 28

29 29 Responsabilité des investigateurs et promoteurs

30 Les responsabilités s de l investigateurl Art R : L investigateur doit notifier au promoteur, sans délai à compter du jour où il en a connaissance, tous les évènements indésirables graves, à l exception de ceux qui sont recensés dans le protocole ou dans la brochure comme ne nécessitant pas une notification immédiate Notification devant faire l objet d un rapport écrit et faisant l objet d un rapport complémentaire (notamment évolution) Le début de la chaîne 30

31 Les responsabilités s du promoteur Evaluation continue de la sécurité du médicament expérimental Responsable de la notification rapide à tous les investigateurs concernés, au CPP et à l ANSM, de toute donnée qui pourrait affecter la sécurité des participants, avoir un impact sur la conduite de l essai ou modifier l autorisation d essai clinique Responsable de la mise en place de dispositifs et procédures standardisées permettant de respecter les normes de qualité. 31

32 Les responsabilités s du promoteur Recueil et Evaluation des évènements indésirables Evaluation de la gravité Evaluation du lien de causalité (peut être différente de celle de l investigateur) Evaluation du caractère inattendu 32

33 Les responsabilités s du promoteur Obligations de déclaration à l ANSM dans le cadre des essais cliniques SUSAR = Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction 33 = Suspicion d effet indésirable grave inattendu Survenu en France et à l étranger Avec le médicament expérimental concerné Immédiate, dans un délai de 7 jours à partir de la date de prise de connaissance pour les cas Décès/Menace du pronostic vital Immédiate, dans un délai de 15 jours à partir de la date de prise de connaissance pour les autres cas Obligation d un rapport de suivi pour déclarer les informations complémentaires pertinentes et l évolution de ce SUSAR.

34 Les responsabilités s du promoteur Obligations de déclaration à l ANSM dans le cadre des essais cliniques Données de sécurité ou fait nouveau qui pourrait modifier significativement l évaluation du rapport bénéfice/risque et pourrait conduire à des modifications de la conduite de l essai Augmentation significative de la fréquence d un EI attendu Des SUSAR survenant chez des patients ayant terminé l essai Tout fait nouveau concernant le déroulement de l essai. Ex: EIG lié aux investigations et aux procédures de diagnostic, des résultats significatifs chez l animal, un risque significatif pour la population (ex. manque d efficacité) Recommandation du comité de surveillance indépendant Tout EIGI transmis par un autre promoteur d un EC dans un pays tiers portant sur le même médicament Immédiate, dans un délai de 15 jours. 34

35 Les responsabilités s du promoteur Obligations de déclaration à l ANSM dans le cadre des essais cliniques DSUR = Development Safety Update Report Rapport Annuel de Sécurité Tient compte de toutes les informations de sécurité disponibles = liste de tous les SUSAR + analyse des informations au regard de la sécurité (format précis) + tableaux de synthèse comprenant tous les signes, symptômes ou diagnostic des EIG survenus depuis le début de la recherche A déclarer une fois par an Démarre à la date de première autorisation de l essai délivrée par une autorité compétente d un Etat membre de la Communauté européenne A transmettre dans les 60 jours (90 jours pour essais phase I) suivant la date de clôture ou sur demande 35

36 Les responsabilités s du promoteur Obligations de déclaration dans le cadre des essais cliniques à l EMA via le système Eudravigilance (EVCTM) Déclaration suivant les mêmes modalités que pour l autorité compétente Peut être utilisé pour déclarer de façon indirecte à l autorité compétente qui télécharge les rapports directement depuis EVCTM Obligations d information des investigateurs par le promoteur 36

37 Les responsabilités s du promoteur Obligations de déclaration au CPP dans le cadre des essais cliniques SUSAR = Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction = Suspicion d effet indésirable grave inattendu Survenu en France uniquement Avec le médicament expérimental concerné dans l essai concerné Immédiate, dans un délai de 7 jours à partir de la date de prise de connaissance pour les cas Décès/Menace du pronostic vital Immédiate, dans un délai de 15 jours à partir de la date de prise de connaissance pour les autres cas Obligation d un rapport de suivi pour déclarer les informations complémentaires pertinentes et l évolution de ce SUSAR. 37

38 Les responsabilités s du promoteur Obligations de déclaration au CPP dans le cadre des essais cliniques Line-listing semestriel liste des SUSAR survenus dans une autre recherche que le promoteur conduit en France, ou survenus hors du territoire national Accompagnée d une synthèse précise 38

39 39 Organisation d un service de Pharmaco Vigilance

40 La structure de PV d un d laboratoire Obligation réglementaire en France Organisation permettant le recueil, le traitement et l évaluation de données de PV Outil permettant de répondre de façon optimale à l ensemble de ces missions Mise en place d une démarche qualité favorisant l amélioration continue de la Qualité de l activité et la mise en œuvre d actions correctrices le cas échéant 40

41 La structure de PV d un d laboratoire (filiale) Pôle Expertise Pôle Saisie +/- recueil des données Suivi des observations Evaluation médicale Contact Prof. de Santé Evaluation déclarabilité Enregistrement informatique des données Requête base de données Suivi des infos des dossiers Transmission interne Pôle Assistanat +/- recueil des données Enregistrement des entrées Transmission au pôle médical Déclaration Archivage Une structure à 3 pôles 41 Directeur PV

42 Rôles de chaque pôle Pôle Evaluation médicale 42 Médecin ou Pharmacien Evaluation de l info: évaluation médicale, relation causale, déclarabilité Veille bibliographique Prise en charge des PSUR Analyse du risque potentiel Pôle saisie / Qualité Saisie des observations de PV Formation Suivi du système Qualité Suivi des documents requis lors des inspections

43 Les outils au quotidien Supports qui permettent de répondre favorablement aux exigences réglementaires en terme De collecte D enregistrement De transmission des données PV D interrogation Traçabilité de l information Support documentaire (collecte et enregistrement) Support technique = Base de données (enregistrement, transmission et interrogation) Des éléments capitaux 43

44 Les supports documentaires Ensemble des documents mis en place pour soutenir et standardiser les activités de PV: traçabilité, harmonisation, exhaustivité Mis à disposition pour l ensemble des collaborateurs DOCUMENT SOURCE = tout document original en rapport avec un dossier de PV, notamment: fiche de compte-rendu téléphonique, courrier initial du notificateur, formulaire interne de déclaration d un EI, note interne en provenance du visiteur médical, fiche de PV, copie d examen complémentaire ou de CR d hospitalisation, courrier initial (relance, conclusion), fiche de transmission (formulaire standardisé de déclaration d évènement indésirable) et impression des saisies informatiques concernant le dossier TOUT DOCUMENT DOIT ETRE TAMPONNE A RECEPTION 44

45 Les supports documentaires Fiche d appel initial: systématique lors d un appel entrant Fiche de compte-rendu téléphonique: rappel téléphonique Formulaire interne de déclaration d EI Fiche navette: regroupe les principaux éléments du dossier et est placé en en-tête du dossier Set de courrier type: courrier de relance, remerciements. Courriers à destination des médecins, patients. Courrier de déclaration à l AFSSAPS. 45

46 Les supports documentaires Un dossier de PV est alors constitué. Il contient au minimum Une fiche d appel initial ou courrier initial ou formulaire interne de déclaration d EI Echanges entre le site et le promoteur CIOMS (formulaire de déclaration standardisé envoyé aux Autorités compétentes) Tout autre document relatif au dossier Archivage dans un lieu sécurisé 46

47 Le support technique La base de données locale de PV répond à l obligation d enregistrement des informations de PV Permet la gestion de l ensemble des observations de PV Formation initiale nécessaire 47

48 Le support technique Pré-requis nécessaire Suivre les recommandations ICH E2B dans le cadre de la transmission électronique Posséder un accès sécurisé Faire l objet d une déclaration CNIL Permettre la production de documents de déclaration Posséder un système de requêtes Permettre la traçabilité des observations et interventions 48

49 Traitement d un d cas Essai clinique par un laboratoire pharmaceutique Gestionnaire administratif Gestionnaire/Chargé de données Gestionnaire administratif - Recherche de doublon - Attribution d un numéro - Recherche de dossier si FU - Hiérarchisation Médecin/Pharmacien Gestionnaire/Chargé de données 49 - Mise sous format CIOMS / XML - Codage MedDRA - Vérification de la cohérence - Données manquantes - Rédaction du narratif - Retours vers ARC/investigateur si pb et pour info - Revue par médecin/pharmacien - Envoi au Corporate

50 Le travail effectué par le département Recherche clinique Interlocuteur privilégié des sites investigateurs Pilotage de la mise en place et du suivi de l essai au niveau du site investigateur En charge de la formation du site investigateur et du respect des procédures Organisation ARC employé de l entreprise ou ARC prestataire Une suivi régulier et pointu 50

51 Le travail effectué par le département Pharmacovigilance Traitement et Evaluation des informations transmises Demandes de clarifications / informations complémentaires Déclarations réglementaires Rédaction des DSUR, partie Safety du rapport clinique du dossier d AMM Différence structure maison-mère/filiale 51

52 La démarche d Qualité au sein du service PV La mise en place d une démarche qualité au sein du structure de PV permet de: Démontrer l existence d un système approprié de pharmacovigilance Améliorer de façon permanente la qualité des process liés au traitement de l information Mettre en évidence les failles d une organisation existante par la mise en place d audits internes Faire face à tout moment à une inspection des autorités, qu elle soit de routine ou inopinée Mettre en place un Disaster Recovery Plan Une activité quotidienne 52

53 La démarche d Qualité au sein du service PV Elle se traduit par: La rédaction d un jeu de procédures locales décrivant l organisation générale, les processus de recueil et traitement de l information, l évaluation et la restitution de l information. La mise en œuvre d une auto-évaluation: amélioration continue de l évaluation et mise en place de mesures correctives en cas de dysfonctionnement Une activité quotidienne 53

54 La démarche d Qualité au sein du service PV Les outils d auto-évaluation: Contrôle Qualité ponctuel: vérification de cohérence des données entrantes et traitées Audit interne/externe: vérification de la qualité du traitement de l info par rapport aux procédures existantes Les contrôles par l ANSM et autres autorités réglementaires = les inspections Un outil d amélioration 54

55 Conclusion Domaine de plus en plus réglementé Contexte EU en pleine dynamique / Contexte France en plein bouleversement Avoir des investigateurs correctement formés et responsabilisés Nécessité de partenariat Laboratoire- Investigateur Rôle de plus en plus important du patient Rôle capital de l investigateur Garantir la sécurité du médicament et la gestion du risque 55