Bases de données en pharmacovigilance

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1 Bases de données en pharmacovigilance Master THERV (Toxicologie Humaine, Evaluation des Risques et Vigilances) Dr Pascal AURICHE Responsable des Bases de données de Pharmacovigilance Direction de la Surveillance - ANSM 22 janvier 2013 Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry

2 Sommaire Pourquoi des bases de données? ICH et Pharmacovigilance Systèmes de codage Terminologie médicale : MedDRA Médicaments Formats de transmission Flux des informations Base EudraVigilance Base nationale Afssaps 1

3 Pourquoi des bases de données? Raison d'être de la pharmacovigilance Détecter des effets indésirables liés à la prise de médicaments, non connus au moment de la mise sur le marché, car survenant rarement, et/ou dans des groupes de patients non recrutés dans les essais cliniques précédant l'amm Comment faire? Cumuler les notifications spontanées d'effets indésirables potentiellement liés à la prise des médicaments pour en permettre l'analyse (détection de "signal") par les différents acteurs 2

4 Pourquoi des bases de données? L'informatique à la rescousse Le volume de données à recueillir est tel que le recours à des systèmes informatisés est indispensable pour les enregistrer, et pour pouvoir procéder à la moindre analyse Les méthodes d'analyse automatisée, en cours de développement, utilisent des algorithmes statistiques complexes, impossibles à mettre en oeuvre sans systèmes informatisés 3

5 Pourquoi des bases de données? Utilisation réglementaire des bases de données La réglementation impose des échanges de données d'agence à agence entre agences et industriels entre industriels et agences Le volume de données à échanger est tel que des systèmes infomatisés sont nécessaires pour procéder à ces échanges de façon rationnelle et en respectant les délais Ce d'autant que la réglementation impose des échanges électroniques entre les différents acteurs 4

6 Retour au sommaire 5

7 ICH et pharmacovigilance Recommandations Standardisation des pratiques par les recommandations ICH Topic E (Efficacy) E2A : critères de notification urgente (expedited reporting) - EC E2B : transmission électronique E2C : PSURs - PV E2D : critères de notification urgente (expedited reporting) - PV E2E : planification de la pharmacovigilance E2F : DSURs - EC Topic M (Multidisciplinary) M1 : terminologie médicale (MedDRA) M2 : transmission électronique M5 : éléments et standards de dictionnaires de médicaments 6

8 ICH et pharmacovigilance Le consortium ICH - ISO - HL7 En 2005, ICH a décidé que les spécifications techniques ne devaient plus être développées uniquement en son sein, mais en collaboration avec des SDOs La FDA exige l'utilisation de standards HL7 aux Etats-Unis L'UE exige la référence à des standards ISO ou CEN dans la législation européenne (même principe au Canada) Pour satisfaire l'ensemble de ces exigences, une collaboration entre ICH, ISO et HL7 a difficilement vu le jour, en particulier pour le développement de E2B(R3) et M5 7

9 Retour au sommaire 8

10 Systèmes de codage Nécessité de la structuration Il est très difficile de retrouver les données dans un texte non structuré Il faut donc fragmenter (structurer) l'information Nécessité du codage Pour standardiser la saisie des informations, ce qui permet de les retrouver à coup (presque) sûr lors de l'interrogation des bases de données Que faut-il structurer et coder? Les effets indésirables Les médicaments Les maladies (antécédents, indications,...) Autres éléments (examens complémentaires, causes de décès,...) 9

11 Systèmes de codage MedDRA - Généralités Medical Dictionary for Regulatory Activities Recommandation ICH M1 But : standardisation de la terminologie médicale Antécédents Effets indésirables Indications des médicaments Examens complémentaires, causes de décès, etc... Remplace WHO-ART, COSTART, J-ART, CIM9, CIM10, etc La réglementation européenne impose l'utilisation de MedDRA Depuis le 01/01/2002 pour toute soumission électronique Depuis le 01/01/2003 pour toute soumission d'effet indésirable Propriété de l IFPMA pour le compte d'ich Maintenance confiée à MSSO ( 10

12 Systèmes de codage MedDRA - Coût Coût variable selon qualité et revenus des souscripteurs : 3400 à US$ par an en à US$ par an en 2007 et à US$ par an de 2009 à 2013 Gratuit pour les régulateurs 11

13 Systèmes de codage MedDRA - Description Classification hiérarchique multiaxiale 5 niveaux (version 15.1) : SOC (System Organ Class) : n=26 HLGT (High Level Group Term) : n=335 HLT (High Level Term) : n=1713 PT (Preferred Term) : n=19737 LLT (Low Level Term) : n=70634 (dont 9096 non courants) Pour comparaison : WHO-ART (Ancienne ANPV) : 3 niveaux SOC : n=32 Preferred Term : n=1911 Included Term : n=

14 Systèmes de codage MedDRA Nombre de termes 13

15 Systèmes de codage MedDRA - Arborescence descendante 14

16 Systèmes de codage MedDRA - Arborescence descendante 15

17 Systèmes de codage MedDRA - Arborescence descendante 16

18 Systèmes de codage MedDRA - Arborescence descendante 17

19 Systèmes de codage MedDRA - Arborescence descendante 18

20 Systèmes de codage MedDRA - Arborescence ascendante 19

21 Systèmes de codage MedDRA - Arborescence ascendante 20

22 Systèmes de codage MedDRA - Arborescence ascendante 21

23 Systèmes de codage MedDRA - Arborescence ascendante 22

24 Systèmes de codage MedDRA - Arborescence ascendante 23

25 Systèmes de codage MedDRA - Contraintes Evolution semestrielle Version actuelle : 15.1 (septembre 2012) Prochaine version : 16.0 (mars 2013) 2 mois pour mise en exploitation d'une nouvelle version (recommandation MSSO - EV-EWG) 1 er lundi de mai - 0:00 GMT 1 er lundi de novembre - 0:00 GMT 24

26 Systèmes de codage MedDRA - Contraintes Toute soumission d'ei doit être faite avec la version courante (ou éventuellement la version précédente) Nécessité de recodage pour la soumission : élimination des LLT devenus non courants Nécessité d'élaborer une stratégie de recodage : Soit au coup par coup lors de la transmission d'un cas particulier Soit traiter l'ensemble de la base lors de la sortie de chaque nouvelle version (attitude plus rigoureuse au plan scientifique, vivement recommandée) 25

27 Systèmes de codage MedDRA - Standardisation La richesse de la terminologie et sa multiaxialité rendent plus que jamais nécessaire la standardisation des pratiques de codage des méthodes d'interrogation des bases de données MSSO publie deux documents "Points to consider" MedDRA Term Selection (codage) MedDRA Data Retrieval and Presentation (interrogation) 26

28 Systèmes de codage MedDRA - Standardisation Choix initial : privilégier l'anatomie sur la physiologie La terminologie MedDRA est livrée avec des outils facilitant l'interrogation des données SSC (Special Search Categories) SMQ (Standardized MedDRA Queries) 27

29 Systèmes de codage MedDRA - Standardisation - SSC SSC (Special Search Categories) : intérêt historique Par exemple : oedème, douleur, hémorragie, arrêt cardiaque, vasculite Nombre de SSC dans la version 9.1 : 13 Chaque SSC est une liste de PT (1303 liens SSC -> PT) Développement arrêté car ne satisfaisaient pas les utilisateurs Retirées de la terminologie à partir de la version 10.0 (2007) 28

30 Systèmes de codage MedDRA - Standardisation - SSC 29

31 Systèmes de codage MedDRA - Standardisation - SMQ SMQ (Standardized MedDRA Queries) Travail conjoint de MSSO et du CIOMS pour remplacer les SSC Développement actif en cours Structure plus complexe que les SSC Arborescence sur 5 niveaux Chaque SMQ contient une liste de SMQ et/ou de PT Concept de recherche étroite ou large (spécificité/sensibilité) 87 SMQ de niveau 1 (204 en tout) en production 6 SMQ de niveau 1 en cours de développement Mise en oeuvre informatique relativement complexe 30

32 Systèmes de codage MedDRA - Standardisation - SMQ 31

33 Systèmes de codage MedDRA - Standardisation - SMQ 32

34 Systèmes de codage MedDRA - Standardisation - SMQ 33

35 Systèmes de codage MedDRA - Traductions La langue primaire de MedDRA est l'anglais Traductions disponibles Français Allemand Espagnol Portugais Italien Néerlandais Tchèque Hongrois Japonais Chinois 34

36 Retour au sommaire 35

37 Systèmes de codage Codage des médicaments Pas de standard international de codage Il n'existe pas de "MedDRA des médicaments" Divers dictionnaires et classifications sont utilisés Ces dictionnaires ont des limites Plusieurs projets en cours 36

38 Systèmes de codage Codage des médicaments - Dictionnaires Développés par l'oms WHO-DD : WHO Drug Dictionary INN : International Nonproprietary Names ATC : Anatomical, Therapeutic & Chemical classification ANSM Codex : référentiel du médicament Dictionnaire de la base nationale EMA EVMPD : EudraVigilance Medicinal Products Dictionary Autres agences Dictionnaires "maison" des industriels Souvent axés sur la gamme de la firme 37

39 Systèmes de codage Codage des médicaments - Dictionnaires Projets en cours de développement EudraPharm : projet télématique européen Doit contenir tous les médicaments bénéficiant d'une AMM en Europe Recommandation ICH M5 Structure d'un dictionnaire "idéal" Pas de données Standard HL7 ISO CEN : IDMP Implémentation d'ich M5 Doit déboucher sur un dictionnaire alimenté en données et maintenu Devrait être publié en 2013 Entrée en service en??? 38

40 Systèmes de codage Codage des médicaments - Dictionnaires Limites des dictionnaires "officiels" (Codex, EudraPharm) Un certain nombre de produits impliqués dans les observations de PV ne sont pas contenus dans ces dictionnaires (ATU, essais cliniques, homéopathie, herboristerie, toxiques, médicaments étrangers,...) Nécessité d'apprentissage et d'extension des dictionnaires de médicaments utilisés dans les bases de données de PV ANSM EVMPD (EudraVigilance) 39

41 Systèmes de codage Codage des médicaments - Subtilités Intérêt de différencier Médicaments suspects Médicaments en interaction Médicaments associés Raffinement spécifiquement français : la méthode française d'imputabilité Imputabilité chronologique Imputabilité sémiologique Imputabilité intrinsèque (I = f(c,s)) Imputabilité bibliographique (extrinsèque) 40

42 Retour au sommaire 41

43 Formats de transmission Différentes possibilités Formats "papier" Fiche CIOMS I (voir exemple) "Fiche dense" de l'afssaps (voir exemple) Format électronique Recommandations ICH E2B et M2 (voir exemple) 42

44 Formats de transmission E2B et M2 E2B Définit le contenu du message Types d'informations et répétabilité MedDRA - version utilisée M2 Définit l'implémentation informatique SGML (XML) 228 champs par observation Taille des champs Listes de valeurs acceptables, formats de dates... Accusés de réception ESTRI Gateway (passerelle électronique) Standard HL7 ISO CEN E2B (R3) en cours de développement 43

45 Entités ICH E2B SafetyReport ReportDuplicate MedicalHistoryEpisode PatientDeathCause LinkedReport PatientPastDrugTherapy PatientAutopsy PrimarySource PatientDeath ParentMedicalHistoryEpisode Sender Parent Requis 1..1 Receiver Reaction ParentPastDrugTherapy Requis et répétable 1..n Patient Test ActiveSubstance Optionnel 0..1 Drug DrugRecurrence Optionnel et répétable 0..n Summary DrugReactionRelatedNess 44

46 Retour au sommaire 45

47 Flux des observations Réglementation actuelle - Théorie OMS/UMC EVWeb/EVDAS Internet sécurisé EMA/EV ICSR Internet sécurisé ICSR Internet sécurisé ANPV Internet sécurisé ANSM ICSR Internet sécurisé CRPV ICSR Internet sécurisé Industriels Cerfa Courrier/Fax PS / Patients Divers Courrier/Fax 46

48 Flux des observations Réglementation actuelle En pratique OMS/UMC EVWeb/EVDAS EMA/EV ICSR Interruption temporaire pour raisons techniques ICSR ICSR ANPV ANSM ICSR CRPV Fiches CIOMS Courrier Fiches CIOMS Fax/Courrier Industriels Cerfa Courrier/Fax PS / Patients Divers Courrier/Fax 47

49 Flux des informations Future réglementation OMS/UMC EVWeb/EVDAS Internet sécurisé EMA/EV ICSR Internet sécurisé ICSR Internet sécurisé ANPV Internet sécurisé ANSM ICSR Internet sécurisé CRPV Industriels Cerfa Courrier/Fax PS / Patients Divers Courrier/Fax 48

50 Flux des informations Envoi d'un cas Afssaps à EudraVigilance Application EudraVigilance EMEA 4 ICSR ACK 5 Gateway EudraVigilance 3 6 ICSR MDN ACK MDN 2 7 Gateway Cyclone (Axway) Gateway Laboratoire Afssaps 1 ICSR ACK 8 Labo Application ARIS Application PV Laboratoire 49

51 Flux des informations Envoi d'un cas Afssaps à un laboratoire Application EudraVigilance EMEA Gateway EudraVigilance ICSR MDN ACK MDN ICSR MDN ACK MDN Gateway Cyclone (Axway) Gateway Laboratoire Afssaps 1 ICSR ACK 12 6 ICSR ACK 7 Labo Application ARIS Application PV Laboratoire 50

52 Flux des informations Envoi d'un cas laboratoire à l'afssaps Application EudraVigilance EMEA Gateway EudraVigilance MDN ACK MDN ICSR MDN ACK MDN ICSR Gateway Cyclone (Axway) Gateway Laboratoire Afssaps 7 ICSR 6 12 ACK ICSR 1 ACK Labo Application ARIS Application PV Laboratoire 51

53 Retour au sommaire 52

54 EudraVigilance Généralités Base de données de pharmacovigilance européenne Axée initialement sur les effets indésirables graves des produits en procédure centralisée Doit inclure tous les effets (graves ou non graves), quelle que soit la procédure d'enregistrement Entrée en phase de production le 05/12/2001 Réglementation européenne Période transitoire initiale : à compter du 31/01/2003, toute soumission d'ei à l'emea devait être faite en mode électronique Nouvelle deadline : la transmission électronique est obligatoire pour les échanges avec l'emea depuis le 20/11/2005 La plupart des états européens et des industriels sont en phase de production 53

55 EudraVigilance Fonctionnement Alimentée par des ICSR : ICH E2B et M2 En provenance des agences européennes En provenance des industriels Les ICSR sont Soit acheminés via l'ich ESTRI Gateway (système d'échanges sécurisés devant être installé chez tous les acteurs) dans le cas des gros pourvoyeurs de notifications Soit saisis directement dans EVWeb/WebTrader par les organisations ayant peu d'effets indésirables à notifier La Gateway EudraVigilance sert de "routeur" pour tous les messages Consultation via Internet (EVWeb, EVDAS) 54

56 EudraVigilance Composants du système EV Gateway WebTrader EV CTM EV PM EV Web 55

57 EudraVigilance Composants du système EV Web EV CTM EV PM EV DAS 56

58 Retour au sommaire 57

59 Base nationale ANSM Généralités Historique Créée en 1985 au sein des Hospices Civils de Lyon (SOS-V6) Redéveloppement en 1995 du système utilisé jusqu'en juin 2007 Nouvelle base mise en production en juin 2007 Rythme de notification Les CRPV saisissent tous les ans plus de nouvelles observations d'effets graves ou non graves (tendance actuelle : plus de 60% d'effets graves) Chaque année, les industriels notifient à l'afssaps environ observations d'effets graves survenus sur le territoire français Contenu actuel : plus de observations 58

60 Base nationale ANSM Généralités NON GRAVES - FU NON GRAVES - V0 GRAVES - FU GRAVES - V

61 Base nationale ANSM La nouvelle ANPV Approche Adaptation d'un progiciel de PV du commerce Etapes indispensables avant mise en production Migration de l'existant (plus de cas) Intégration (douloureuse) du dictionnaire de médicaments Mise en production en juin 2007 Etapes indispensables après mise en production Certification des industriels pour transmission électronique Mise en place d'une détection automatisée du signal Travaux préalables menés en collaboration avec des unités INSERM de Bordeaux et Villejuif, et le CRPV HEGP Etude de faisabilité menée en 2009 Mise en place prévue à court terme 60

62 Base nationale ANSM La nouvelle ANPV Contrôle qualité et lecture de 100% des cas graves avant transmission à l'extérieur du système CRPV/Afssaps Visibilité (et donc possibilité d'interrogation) de l'ensemble des observations par : Les 31 CRPV Le Département de Pharmacovigilance de l'afssaps 61

63 Base nationale ANSM La nouvelle ANPV Interrogation quotidienne par les CRPV Détection de signaux Enquêtes de Pharmacovigilance Réponses aux questions des professionnels de santé ou des patients Interrogation quotidienne par les évaluateurs PV Aide à l'évaluation Suivis nationaux Réponses aux questions des professionnels de santé ou des patients 62

64 Retour au sommaire 63

65 Avertissement Lien d intérêt : personnel salarié de l ANSM (opérateur de l Etat). La présente intervention s inscrit dans un strict respect d indépendance et d impartialité de l ANSM vis-à-vis des autres intervenants. Toute utilisation du matériel présenté, doit être soumise à l'approbation préalable de l ANSM. Warning Link of interest: employee of ANSM (State operator). This speech is made under strict compliance with the independence and impartiality of ANSM as regards other speakers. Any further use of this material must be submitted to ANSM prior approval.