7. Recherche des essais

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1 7. Recherche des essais Le chapitre précédent a insisté sur la nécessité de réaliser une recherche des essais aussi exhaustive que possible. Seule la conjonction de tous les moyens disponibles peut laisser espérer d atteindre ce but [93]. Nous listerons successivement les sources d informations qui permettent de trouver les comptes rendus d essais thérapeutiques. Le chapitre suivant est entièrement consacré aux bases bibliographiques informatisées qui représentent la source principale d informations. Ce chapitre se termine par une section consacrée aux outils utilisables pour gérer la base de données des références bibliographiques repérées lors de cette phase. Cette phase recherche tous les comptes rendus d essai qui permettent de répondre à la question posée par la méta-analyse. Ces compte rendus peuvent revêtir plusieurs formes : articles scientifiques publiés dans une revue biomédicale, résumé («abstract») d une communication à un congrès publié dans un périodique ou simplement présent dans les actes du congrès, rapport in extenso de l essai non publié, détenu par le promoteur, souvent confidentiel mais qui peut être parfois accessible au public dans le cadre des essais financés par un organisme public. En fait, la recherche des essais va plus loin que la récupération de comptes rendus. La simple information de l existence d un essai, terminé ou en cours, est aussi intéressante. Elle permet de contacter les responsables de l essai et de leur demander la communication des données nécessaires à la réalisation de la méta-analyse. L existence d un essai peut être découverte à partir de différents moyens : communications ou affichages dans les congrès (recherche de collaborateurs), renseignements demandés auprès de promoteurs possibles (industrie pharmaceutique ou promoteurs institutionnels), déclarations obligatoires aux organismes d enregistrement, registres d essais, contacts directs avec des personnes ayant connaissance d un essai (investigateur, expert, promoteur).

2 52 Recherche des essais En raison de la multiplicité des sources d information, la recherche des essais s apparente quelquefois à une véritable enquête policière! 7.1. Les moyens A) Les bases de données bibliographiques informatisées Ce moyen est présenté dans le chapitre 8. Aucune base bibliographique n étant parfaite, il est souhaitable d interroger plusieurs de ces bases et de regrouper les résultats. L utilisation d un logiciel de gestion des références bibliographiques s avère utile pour éliminer les doublons (cf. section 7.3). La recherche sur bases de données bibliographiques représente souvent l étape de démarrage de la collecte des essais. B) Les bibliographies des articles déjà connus La bibliographie citée par les publications d essais déjà connus constitue une source de références facile à exploiter. En effet, les auteurs d un compte rendu d essai thérapeutique citent en introduction des travaux antérieurs au leur. L analyse des bibliographies de ces articles permet de récupérer une partie de l information dont disposaient ces auteurs. Ce moyen est particulièrement intéressant pour les essais anciens, publiés au moment où l enregistrement bibliographique n était pas aussi performant qu actuellement. En répétant ce processus de proche en proche, il devient possible de retrouver de nombreux essais, tout au moins ceux dont les articles sont fréquemment ou classiquement cités. Mais comme nous venons de le voir avec le problème du biais de publication, ces citations sont susceptibles d être biaisées et il est illusoire de penser retrouver l ensemble des essais par ce moyen. Cette recherche s effectue non seulement à partir des publications des essais, mais aussi à partir d articles de revue de la littérature ou de méta-analyses déjà réalisées. Cette façon de procéder permet aussi de constituer un ensemble de références qui permettront de repérer dans les bases informatiques les mots-clés utilisés pour indexer les essais du domaine. C) Les actes des congrès Des résumés (abstracts) rapportant des essais non publiés par ailleurs peuvent être trouvés dans les actes des congrès. Cette recherche s effectue presque toujours manuellement car ces informations ne sont enregistrées que rarement par les bases bibliographiques. Cette recherche manuelle consiste à feuilleter, page par page, les

3 Les moyens 53 recueils d abstracts des congrès (qui sont parfois publiés sous forme de numéro spécial de revue) afin de repérer les résumés rapportant un essai thérapeutique. Quelques bases informatiques spécialisées dans l indexation de ce type d information existent cependant, comme les bases «Conference Papers Index Database» (Bethesda, MD) et «Directory of Published proceedings» (Interdok, Harisson, NY.) D) L interrogation de correspondants Des essais peuvent être retrouvés en interrogeant directement certaines personnes ayant une certaine notoriété dans le domaine («experts»). Par exemple, elles ont pu être amenées à revoir un manuscrit soumis à une revue et qui n a jamais été publié. Par leur intermédiaire, il peut être possible de retrouver la trace de tel travail difficilement trouvable par ailleurs. Les médecins particulièrement actives dans un domaine peuvent aussi avoir participé à ou entrepris directement des essais qui n ont pas donné lieu à publication. Ces essais ne peuvent être retrouvés qu en les interrogeant directement. La sollicitation de correspondants à l étranger facilite aussi le repérage d essais publiés dans des revues locales, dans des langues que le méta-analyste ne lit pas. Bien sûr, le succès de ce type de quête fait largement appel à la chance, mais en rendant systématique cette démarche (contact de toutes les personnes impliquées de près ou de loin dans le domaine d intérêt) celle-ci se révèle en pratique très utile. E) L industrie pharmaceutique Les laboratoires pharmaceutiques peuvent apporter une aide substantielle en communiquant la liste des essais qu ils ont entrepris directement ou indirectement avec leurs molécules. De plus, ces laboratoires peuvent disposer de résultats qui n ont jamais été publiés par ailleurs et maintiennent souvent un recueil de presque tous les travaux qui concernent leurs produits. Dans toute méta-analyse portant sur un médicament, il est donc opportun de contacter le ou les fabricants du ou des produits concernés et de leur demander explicitement s ils disposent d essais non publiés. Même si le taux de succès de ce type d opération est relativement bas, il convient de le faire systématiquement car il permet d annexer au rapport de la méta-analyse les réponses des laboratoires. Ces documents pourront être opposés en cas de discussion concernant la représentativité des essais inclus dans la méta-analyse. F) Recherche manuelle La recherche manuelle consiste à reprendre page par page la collection d une ou plusieurs revues dans lesquelles il est possible que des essais aient été publiés mais non enregistrés au niveau de base de données (revue non indexée ou codification ignorant

4 54 Recherche des essais la notion d essais cliniques). Cette tâche est fastidieuse et presque impossible à réaliser en totalité pour un travail de méta-analyse. Par contre, une vaste collaboration vient de se mettre en place au niveau mondial, sous le couvert de la Collaboration Cochrane (cf. le chapitre 33) pour réaliser ce travail une fois pour toute, en la répartissant entre de nombreuses personnes. Le résultat de cette recherche manuelle est ensuite intégré à des bases de données bibliographiques, pour être mis à la disposition de tous. Pour l instant, des accords ont été trouvés avec la National Library of Medicine pour que ces essais soient référencés dans MEDLINE. En attendant que ce système devienne opérationnel, il est nécessaire de conduire une recherche manuelle dans les revues principales du domaine. Cette recherche manuelle permet, par ailleurs, de valider la stratégie de recherche informatique. G) Autres moyens D autres moyens peuvent être utilisés, comme la consultation d un registre d essais thérapeutiques (un chapitre spécial est consacré aux registres d essais thérapeutiques, chapitre 9) ou une recherche prospective dans une base de citation (cette recherche est décrite avec la présentation de la base de données SCISEARCH, cf. 8.4.F) La stratégie La stratégie de recherche des essais combine l ensemble de ces moyens. Elle débute habituellement par une interrogation d une base informatisée et par la consultation des articles déjà connus. Ensuite, la liste des essais s enrichit en appliquant de façon itérative sur la liste initiale l ensemble des moyens disponibles (bibliographie des publications d essais ainsi trouvés, consultation des personnes travaillant dans le domaine et identifiées grâce aux premières recherches, recherche prospective avec une base de citations, etc.). Laconstitution dela liste des essais est donc un processus concretionnel et non pas linéaire, où les différents moyens sont appliqués les uns après les autres et plusieurs fois de suite lors de vagues successives. En pratique, il est relativement facile de rassembler une première liste d essais. Il s agit des essais les plus connus ou les plus fréquemment cités. D ailleurs cette liste initiale est souvent connue d emblée par la personne qui se lance dans la métaanalyse car ce sont les essais «classiques» du domaine. Par contre pour compléter cette liste initiale, il s avère nécessaire de dépenser beaucoup d énergie et seule la persévérance permettra d espérer l obtention d une quasi-exhaustivité. La méta-analyse réalisée, il est possible de mettre en place un dispositif de surveillance de la littérature destiné à détecter les nouveaux essais. Cela permettra de réactualiser la méta-analyse au fur et à mesure que de nouveaux essais sortiront. Ici

5 Gestion de la bibliographie 55 une base telle que les Current Contents c est un outil de base mais insuffisant à lui seul Gestion de la bibliographie La phase de recherche amène à manipuler un grand nombre de références bibliographiques. Un outil informatisé s avère quasiment indispensable. Si n importe quel gestionnaire de base de données offre la possibilité de le faire, les logiciels spécialisés offrent de réels avantages comme la récupération automatique à partir des bases de données informatiques ou la gestion des doublons. Les fonctionnalités dont devra disposer le produit sont les suivantes : gestion de la liste bibliographique: ajout de nouvelles références, suppression, modification, recherche automatisée des doublons et regroupement en une seule occurrence. saisie suivant un masque standardisé, l indication de la ou des source(s) ayant fourni la référence (base de données, références d articles, collègues, registres, etc.), suivi du processus d obtention des photocopies d articles (demande à faire, effectuée à telle date, reçue), marquage du statut de l article dans le processus de présélection puis de sélection (en attente, sélectionné par le premier lecteur, par le deuxième, définitivement inclus ou exclus), possibilité d entrer les raisons de l exclusion, importation automatique des références à partir d un fichier généré par une recherche informatisée (MEDLINE ou autre), édition de la liste des références au format souhaité (par une revue pour publication par exemple). Toutes ces fonctions se trouvent dans les produits dédiés à la gestion des bibliographies comme Reference Manager c, ProCite c, etc. Cependant, ces outils s arrêtent à ce niveau et ne permettent pas par exemple de gérer une base de résumés et/ou de résultats. Quelques tentatives existent pour fournir de tels produits pouvant gérer la totalité de la base de données d une méta-analyse (bibliographie, résumés et résultats). Nous pouvons par exemple citer le logiciel RevMan de la Cochrane Collaboration ou le logiciel TriSum développé par Nigel Strang dans le service de pharmacologie clinique de l hôpital cardiologique à Lyon.