Strains of Staphylococcus aureus resistant to multiple antibiotics, including

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1 Vol. 2 N 4 AVRIL / APRIL 997 BULLETIN EUROPÉEN SUR LES MALADIES TRANSMISSIBLES / EUROPEAN COMMUNICABLE DISEASE BULLETIN FUNDED BY DGV OF THE COMMISSION OF THE EUROPEAN COMMUNITIES FINANCÉ PAR LA DGV DE LA COMMISSION DES COMMUNAUTÉS EUROPÉENNES RAPPORT DE SURVEILLANCE Large dissémination de MRSA épidémique dans les hôpitaux allemands W Witte, C Cuny, C Braulke, D Heuck, I Klare Centre National de Référence des Staphylocoques, Institut Robert Koch, Unité de Wernigerode, Wernigerode, Allemagne Les souches à Staphylococcus aureus multirésistantes aux antibiotiques, y compris celles résistantes à la méthicilline (MRSA), représentent un problème majeur pour le contrôle des infections acquises à l hôpital. Certaines souches ont la capacité de se propager une fois qu elles ont été introduites dans un hôpital. On a montré que différentes souches de MRSA (EMRSA) identifiées par phénotype s étaient propagées d une région à l autre dans des hôpitaux britanniques (). Des études multicentriques conduites par le Paul Ehrlich Society for Chemotherapy ont montré que la fréquence des MRSA parmi les infections à S. aureus acquises dans les hôpitaux allemands avait augmenté de,7% à 8,7% entre 990 et 995 (2,3). Deux raisons peuvent théoriquement expliquer cette augmentation : une propagation de clones de souches multirésistantes ou un tranfert horizontal du gène meca qui confère une résistance à toutes les ß-lactamines aux souches jusqu alors sensibles à la méthicilline. Les méthodes utilisées pour étudier cette question sont basées sur la mise en évidence du gène meca par PCR (polymerase chain reaction) (4) et sur le typage génomique des souches qui le portent. Pour le typage génomique, on utilise la macrorestriction (4), la PCR sur des brins d ADN encadrés par des gènes r-arn (5), la séquence ERIC-2 et la séquence de Shine Dalgarno et de la région d attachement du transposon Tn96 (tar96-shida (7)). En 992, nous avions observé que deux clones précis de MRSA s étaient propagés en Allemagne entre différentes régions : l un principalement dans le sud et l autre dans le nord (8). Les isolats correspondants avaient été identifiés par typage moléculaire (profils de SmaI-macrorestriction). En 994, six souches différentes de MRSA épidémique (EMRSA) avaient été observées (4). Dans cet article, nous décrirons la dissémination en Allemagne de EMRSA identifiée par typage génomique. Matériel et méthodes Réseau des hôpitaux pour la surveillance des MRSA : En 992, un réseau a été mis en place pour surveiller la dissémination des MRSA en Allemagne. Il était basé sur le typage en continu des MRSA isolées par des laboratoires de diagnostic locaux désignés (05 en Allemagne). Les isolats provenaient d infections sporadiques ou d épidémies nosocomiales. Isolats bactériens : Les MRSA provenant des infections sporadiques et des épidémies nosocomiales étaient envoyées au centre national de référence des staphylocoques en Allemagne. Les souches étaient identifiées comme MRSA si la concentration minimale SURVEILLANCE REPORT Widespread dissemination of epidemic MRSA in German hospitals W Witte, C Cuny, C Braulke, D Heuck, I Klare National Reference Centre for Staphylococci, Robert Koch Institute, Wernigerode Branch, Wernigerode, Germany Strains of Staphylococcus aureus resistant to multiple antibiotics, including those resistant to methicillin (MRSA), present a major problem in the control of hospital acquired infections. Some strains show a definite capacity for spread once introduced into a hospital. Distinct strains of MRSA (EMRSA) identified by phenotype have been shown to spread from region to region in British hospitals (). Multicentre studies conducted by the Paul Ehrlich Society for Chemotherapy have shown that the frequency of MRSA among S. aureus infections acquired in German hospitals rose from.7% to 8.7% between 990 and 995 (2, 3). Two reasons could explain this increase theoretically: clonal spread of multiresistant strains or horizontal transfer of the meca gene that confers resistance to all ß-lactams to strains until now sensitive to methicillin. The methods used to investigate this question are based on the demonstration of meca by polymerase chain reaction (PCR) (4) and on genomic typing of the strains that carry it. Genomic typing makes use of macrorestriction (4), PCR for DNA stretches flanked by r-rna genes (5), the ERIC-2 sequence (6), and the transposon Tn96 attachment region and Shine Dalgarno sequence (tar96-shida (7)). In 992 we observed that two definite clones of MRSA had spread between regions in Germany: one mainly in the south and the other mainly in the north (8). The related isolates were identified by molecular typing (SmaI-macrorestriction patterns). Six different epidemic strains of MRSA (EMRSA) were observed in 994 (4). In this report we describe the spread of EMRSA in Germany identified by genomic typing. Material and Methods Hospital network for the surveillance of MRSA: A network to monitor the spread of MRSA in Germany was set up in 992. It was based on continuous typing of MRSA isolated in designated local diagnostic laboratories (05 in all Germany) from sporadic infections or outbreaks of hospital acquired infection. Bacterial isolates: MRSA from sporadic infections and from outbreaks in hospitals were sent to the national reference centre for staphylococci in Germany. Strains were identified as MRSA if the minimum inhibitory concentration (MIC) 4 mg/l for oxacillin and the meca gene was demonstrated using a PCR. Resistance phenotypes: MICs were determined by the microbroth dilution assay (9). Genomic typing: SmaI-macrorestriction patterns and r-rna gene spacer Rapports de surveillance / Surveillance reports Eurosynthèse / Euroroundup Rapport d investigation / Outbreak report S O M M A I R E / C O N T E N T S Ni la Commission Large dissémination de MRSA épidémique dans les hôpitaux allemands Widespread dissemination of epidemic MRSA in German hospitals Staphylococcus aureus et MRSA dans les hôpitaux autrichiens, 995 Staphylococcus aureus and MRSA in Austrian hospitals, 995 Réseau européen de surveillance sérologique The European Sero-Epidemiology Network Une épidémie d hépatite A persistante en Italie dans les Pouilles, 996 : suivi épidémiologique A persisting outbreak of Hepatitis A in Puglia, Italy, 996: epidemiological follow up Dans les bulletins nationaux... / In the national bulletins... Contacts / Contacts Européenne, ni aucune personne agissant en son nom n est responsable de l usage qui pourrait être fait des informations ci-après. Neither the European Commission nor any person acting on behalf of the Commission is responsible for the use which might be made of the following information. EUROSURVEILLANCE VOL. 2 - N 4 AVRIL-APRIL

2 inhibitrice (CMI) était supérieure ou égale à 4 mg/l pour l oxacilline et si le gène meca était mis en évidence par PCR. Phénotypes de résistance : Les CMI étaient déterminées par une méthode de dilution en microbroth (9). Typage génomique : Les profils de SmaI-macrorestriction et les profils de gène spacer r-rna de EMRSA ont déjà été décrits (4) pour les profils tar96-shida de ces souches, voir (7). Pour la mise en évidence du gène meca par PCR, voir (4). Documentation des profils de macrorestriction et analyses de similitude : La migration en gel d agarose était jointe et les images analysées par le système de balayage MWG-Biotech analysant le polymorphisme de la longueur des fragments obtenus après restriction. Les masses moléculaires des fragments d ADN pour chacune des souches étudiées étaient enregistrées dans une base de donnée (MS-Access version 2.0) et soumises à une analyse de cluster reposant sur un algorithme de similitude optimale (0). Résultats La dissémination des MRSA : Les souches de EMRSA étaient nommées en fonction du lieu géographique de leur premier isolement : MRSA-Allemagne-nord, MRSA-Allemagnesud, MRSA-région-Hanovre, MRSA-Berlin, MRSA-Allemagne-sud-est/Autriche-ouest et MRSA- Vienne. La présence du gène meca était mise en évidence par PCR. Les phénotypes de résistance de ces souches sont présentés dans le tableau. Les souches représentatives de chaque épidémie étaient typées par des profils de Smal-macrorestriction qui étaient traités en imagerie, enregistrés dans la base de données et analysés pour déterminer la similitude. Les isolats étaient considérés comme différents s ils présentaient au moins quatre bandes différentes. L attribution d un isolat à l une des souches épidémiques était confirmée en utilisant la PCR pour des polymorphismes d ADN différents et indépendants. On a pu démontrer que les six souches épidémiques étaient différentes par la SmaI-macrorestriction et les profils tar96-shida (7). Presque toutes les infections à MRSA avaient été acquises à l hôpital et touchaient principalement les patients dans les unités de soins intensifs. Ces souches avaient causé différents types d infections comme des pneumonies, des septicémies (rares) et des ostéomyélites. Dissémination interrégionale des EMRSA : La figure a montre la distribution géographique de la MRSA-Allemagne-nord et de la MRSA-Allemagne-sud jusqu à la fin de 993. Jusqu à la fin de 995 (figure b), la MRSA- Allemagne-sud avait également été trouvée dans les hôpitaux du nord de l Allemagne Désignation de la souche / Phénotypes de résistance / Designation of strain Resistance phenotypes MRSA Allemagne-nord / Northern German MRSA MRSA Allemagne-sud / Southern German MRSA MRSA-région-Hanovre / Hanover area MRSA MRSA-Allemagne-sud-est/ Autriche-ouest South-eastern-German/ western-austrian MRSA MRSA-Berlin / Berlin MRSA MRSA-Vienne / Vienna MRSA et de la région de Thuringe et la MRSA-Allemagne-nord s était propagée à l est. La MRSArégion-Hanovre qui avait été détectée auparavant (en 992) dans les hôpitaux de Hanovre et aux alentours, avait également été observée dans la moitié ouest de l Allemagne. Comme l illustre en détail le tableau 2, l étude de la propagation de la MRSA-Berlin est particulièrement intéressante. L isolement de MRSA-Vienne était lié à des épidémies d infections acquises dans plusieurs hôpitaux viennois en 99/92. A la fin de 995, cette souche était associée à des épidémies dans six hôpitaux allemands. Les souches MRSA non-épidémiques : Comme les souches épidémiques qui avaient disséminé au-delà des frontières régionales, les MRSA dont les profils de SmaI-restriction différaient des souches épidémiques par quatre fragments ou plus de leurs profils de SmaI-macrorestriction étaient liées à des infections provenant de 5 hôpitaux allemands. Les isolats de ces MRSA provenant de quatre hôpitaux présentaient un profil de phage 29 et étaient capables de produire la toxine du syndrome de choc toxique. La SmaI-macrorestriction et les profils de gène spacer de r-arn analysés étaient typiques de ceux de ce groupe clonal de S. aureus (données non détaillées). Discussion La proportion de staphylocoques résistants à la méthicilline était de 8,7%, ce qui est encore relativement bas comparé aux taux bien plus élevés observés dans le sud de l Europe où ils peuvent être supérieurs à 30% dans certains pays (3). Des études récentes montrent une proportion de MRSA parmi les S. aureus acquises à l hôpital qui va de moins Tableau Phénotypes de résistance des MRSA épidémiques Table Resistance phenotypes of epidemic MRSA patterns of EMRSA have already been described (4), for tar96-shida patterns of these strains see (7). For the demonstration of meca gene by PCR see (4). Documentation of macrorestriction patterns and similarity analysis: Agarose gels were documented and image processed by the MWG-Biotech restriction fragment length polymorphism scan system. The patterns of molecular masses of DNA fragments for each of the investigated strains were stored in a database (MS-Access version 2.0) and subjected to cluster analysis based on an optimising similarity algorithm (0). Results Spread of MRSA: Strains of EMRSA were named according to the geographical area where they were first recorded. They include the northern German MRSA, southern German MRSA, Hanover area MRSA, Berlin MRSA, south-eastern-german/western- Austrian MRSA, and Vienna MRSA. Evidence for the possession of the meca gene was provided by PCR. The resistance phenotypes of these strains are shown in table. Representative strains from each outbreaks of infections were typed by SmaImacrorestriction patterns, which were image processed, stored in the database, and analysed for similarity. Isolates that exhibited four or more different bands were regarded as different. The attribution of an isolate to one of the epidemic strains was confirmed using PCR for different and independent DNA polymorphisms. Evidence that the six epidemic strains represented different strains was provided by SmaI-macrorestriction and tar96- shida-patterns (7). Nearly all MRSA infections were acquired in hospital (for infections outside hospitals see below) and mainly affected patients in intensive care units. These strains caused different kinds of infections including cases of pneumonia, septicaemia (rare), and osteomyelitis. Spread of EMRSA between regions: Figure a shows the geographical distribution of the northern German MRSA and the southern German MRSA by the end of 993. By the end of 995 (figure b) the southern German MRSA had also been found in hospitals in the north of Germany and in Thuringia and the northern German MRSA had spread to the east. The Hanover area MRSA, which was seen earlier in hospitals of Hanover and its vicinity in 992, was also seen in hospitals in the western half of Germany. Of special interest was demonstration of the spread of the Berlin MRSA, which table 2 illustrates in more detail. The Vienna MRSA was isolated in connection with outbreaks of infection acquired in several Viennese hospitals in 99/92. At the end of 995 it was associated with outbreaks of infections in six German hospitals. Non-epidemic strains of MRSA: As well outbreaks of infections with epidemic strains that have spread beyond regional boundaries, MRSA whose SmaI-restriction patterns differed from the epidemic strains by four or more fragments have been observed in connection with infections in 5 German hospitals. Isolates of these MRSA, isolated from four hospitals exhibited phage pattern 29 and were able to form toxic shock syndrome toxin. The SmaI-macrorestriction and r-rna gene spacer patterns revealed were typical of those of this clonal group of S. aureus (data not shown in detail). PEN, OXA, GEN, ERY, CLI, OTE, SXT, RAM (FUS dans 4 épidémies sur 6 / in 4 from 6 outbreaks) PEN, OXA, GEN, ERY, CLI, CIP, SXT PEN, OXA, GEN, ERY, CLI, OTE, CIP, SXT PEN, OXA, GEN, ERY, CLI, OTE, CIP, SXT PEN, OXA, CIP (3 épidémies / 3 outbreaks) PEN, OXA, GEN, ERY, CLI, CIP (6 épidémies / 6 outbreaks) PEN, OXA, GEN, SXT (9 épidémies / 9 outbreaks) PEN, OXA, ERY, CLI, CIP (6 épidémies / 6 outbreaks) PEN, OXA, GEN, ERY, CLI, OTE, CIP, SXT Abbreviations: PEN=penicillin; OXA=oxacillin; GEN=gentamicin; ERY=erythromycin, CLI=clindamycin; OTE=oxytetracycline, CIP=ciprofloxacin, SXT=sulfonamide-trimethoprim, RAM=rifampicin Discussion The proportion of staphylococci resistant to methicillin, at 8.7%, is still relatively low compared with the much higher rates observed in southern Europe, where MRSA already exceed 30% in some countries (3). In recent studies the proportion of MRSA among S. aureus acquired in hospitals ranged from less than % in Denmark () and the Netherlands (2) to 30% and even higher in Spain, Italy, and France (3). In the United States 29% of staphylococcal infections acquired in hospitals are due to MRSA (4). As the rate of isolation of MRSA increased in Germany from 990 to 995, EMRSA was observed to spread from region to region. As shown earlier (5), the spread of MRSA between hospitals is due mainly to transfer of patients between 26 EUROSURVEILLANCE VOL.2 - N 4 AVRIL-APRIL 997

3 Figure Dissémination interrégionale de S. aureus multirésistantes et méthicilline-résistantes (MRSA) en Allemagne Interregional spread of multiresistant and methicillin-resistant S. aureus (MRSA) in Germany Figure a Figure b Symboles / Symbols Souche épidémique Allemagne-Nord Northern German epidemic strain Souche épidémique Allemagne-Sud Southern German epidemic strain Souche épidémique Berlin Berlin epidemic strain Souche épidémique Hanovre Hanover area epidemic strain Souche épidémique Allemagne-Sud-Est/Autriche-Ouest South-eastern-German/ Western-Austria epidemic strain Souche épidémique Vienne Vienna epidemic strain de % au Danemark () et au Pays-Bas (2) à 30% et même plus en Espagne, Italie et France (3). Aux Etats Unis, 29% des infections à staphylocoques acquises à l hôpital sont des MRSA (4). En parallèle à l augmentation des MRSA en Allemagne de 990 à 995, on observa une dissémination de EMRSA interrégionale. La propagation de EMRSA entre les hôpitaux est due principalement aux transferts de patients. Les MRSA des 5 hôpitaux différaient nettement des souches épidémiques par les profils de fragment SmaI. Leur attribution à des groupes clonaux distincts de S. aureus était confirmée par des profils de gène spacer r-arn (pour les profils de gène spacer r-arn des souches représentatives de S. aureus, voir (5)). Il était particulièrement intéressant d observer la survenue de résistance à la méthicilline dans des groupes de S. aureus largement répandus dans la population et jusque là sensibles, tels que les lysotypes 29, 94/96 et 95. Des données récentes aux Etats Unis (6, 7) et au Canada (8) suggèrent que la circulation de MRSA dans la population pourrait également expliquer la dissémination d une région à l autre. Seuls trois des 2500 isolats de MRSA envoyés en 995 pour typage au centre national de référence allemand provenaient de patients n ayant pas séjourné dans un hôpital ou un autre lieu de soins. Une étude réalisée dans l état fédéral de la Sarre a trouvé uniquement cinq MRSA à partir d un prélèvement nasal chez 000 patients dans la population (P. Rohr et W. Witte, communication personnelle). Les MRSA sont encore rares chez les patients porteurs de staphylocoques à l extérieur des hôpitaux en Allemagne, néanmoins ce problème nécessite davantage d attention, particulièrement par rapport à la souche épidémique MRSA-Berlin qui a probablement émergé à partir d un groupe clonal de S. aureus avec un profil de phage 95 (4). Des données récentes sur l incidence de MRSA dans des hôpitaux danois indiquent qu il est possible de prévenir la dissémination de MRSA entre les hôpitaux (). Pour l Allemagne, les résultats décrits dans cet article suggèrent que, parallèlement aux mesures de contrôle pour prévenir la propagation de MRSA (pour plus de détails, voir (6,9,20)), il est nécessaire de mieux informer les hôpitaux accueillant des patients présentant des MRSA sur la gestion de ces cas. Tableau 2 Dissémination de MRSA - Berlin Table 2 Spread of the Berlin MRSA Période / Distribution géographique des épidémies / Time period Geographical distribution of outbreaks Fin 993 / end of hôpitaux de Berlin / 6 Berlin hospitals Fin 995 / end of hôpitaux de Berlin / 7 Berlin hospitals 5 hôpitaux dans l état de Brandenburg / 5 hospitals in Brandenburg county hôpital dans l état de Basse-Saxe / hospital in Lower Saxony county hôpital dans l état de Westphalie-Rhénanie du Nord / hospital in Nordrhein-Westfalen county hospitals. MRSA from 5 hospitals were clearly different from the epidemic strains by SmaI-fragment patterns. Their allocation to distinct clonal groups of S. aureus species was confirmed by r-rna gene spacer patterns (for r-rna-gene spacer patterns of representative strains of S. aureus see (5)). Of special interest was the occurrence of methicillin resistance in groups of S. aureus that are also widespread in the community and until now sensitive to methicillin, such as those with phage pattern 29, phage pattern 94/96, and phage pattern 95. Recent data from the United States (6, 7) and Canada (8) suggest that circulation of MRSA in the community could also explain spread from region to region. Only three out of 2500 isolates of MRSA sent for typing to the German national reference centre for staphylococci in 995, however, came from patients who had not stayed in a hospital or nursing facility. A study in the Saarland federal county found only five MRSA in nasal swabs from 000 patients in the community (P Rohr and W Witte, personal communication). MRSA are obviously still rare among staphylococcal carriers outside hospitals in Germany. Nevertheless this aspect requires further attention, especially with regard to the Berlin epidemic MRSA, which has probably arisen from the clonal group of S. aureus with phage pattern 95 (4). Recent data on the incidence of MRSA in Danish hospitals indicate that spread of MRSA within and between hospitals can be prevented (). The results from Germany described here suggest that besides following control measures for preventing the spread of MRSA (for details see (6, 9, 20)), hospitals to which patients with MRSA are transferred need better briefing about their management. References. Marples RR, Cooke, EM. Current problems with methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Hosp Infect 988; : Kresken M. Prävalenz der Resistenz bei klinisch wichtigen Bakterienspecies gegenüber älteren und neueren Antibiotika in Europa. Bundesgesundhbl 995; 38: Kresken M, Hafner D. Prävalenz der Antibiotikaresistenz bei klinisch wichtigen Infektionserregern in Mitteleuropa. Chemotherapiejournal 996; -9. EUROSURVEILLANCE VOL. 2 - N 4 AVRIL-APRIL

4 4. Witte W, Cuny C, Halle E, Wagner J. Methicillin resistance in an epidemic Staphylococcus aureus strain with genomic fingerprints corresponding to those of a sensitive strain in the community. Medical Microbiology Letters 994; 3: Cuny C, Claus H, Witte W. Discrimination of S. aureus strains by PCR for r-rna-gene spacer size polymorphism and comparison to SmaI-macrorestriction patterns. Zentralblatt für Bakteriologie 996; 283: Struelens MJ, Mertens R. National survey of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Belgian hospitals: detection methods, prevalence trends, and infection control measures. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 994; 3: Cuny C, Witte W. Typing of Staphylococcus aureus by PCR for DNA sequences flanked by transposon Tn 96 target region and ribosomal binding site. J Clin Microbiol 996; 34: Witte W, Cuny C, Braulke C, Heuck D. Clonal dissemination of two MRSA strains in Germany. Epidemiol Infect 994; 3: National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. NCCLS document M00-S6 / M7-A3 (Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically - third edition; approved standard) Claus H, Cuny C, Pasemann B, Witte W. Ein Datenbanksystem für Fragmentmuster der genomischen DNS von Staphylococcus aureus. Bundesgesundhbl 996; 39: Rosdahl VT, Esperson J, Frimodt-Moller N, Skinkoj P. Changing Staphylococcus aureus epidemiology: 30 years experience. Zentralblatt für Bakteriologie Suppl 994; 26: Frenay HMF, Peerbooms PGH, Van Leeuwen VJ, Wynne JA, Verhoef J, Hendriks WDH, Cools HJM. Nursing home: not a source of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in the Netherlands. Clin Infect Dis 994; 9: Voss A, Milatovic D, Wallrauch-Schwarz C, Rosdahl VT, Braveny I. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Europe. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 994; 3: Panlilio AL, Culver DH, Gaynes RP. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in US hospitals Infect Control Hosp Epidemiol 992; 3: Witte W, Braulke C, Heuck D, Cuny C. Analysis of nosocomial outbreaks with multiply and methicillinresistant Staphylococcus aureus (MRSA) in Germany: implications for hospital hygiene. Infection 994; 22, Suppl. 2: Layton MC, Hierholzer WJr, Patterson JE. The evolving epidemiology of MRSA at a university hospital. Infect Control Hosp Epidemiol 995; 6: Morena F, Crisp C, Jorgenson JH, Patterson JE. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus as a community organism. Clin Infect Dis 995; 2: Embil J, Ramotar K, Romance L. et al. MRSA in tertiary care institutions on the Canadian prairies Infect Control Hosp Epidemiol 994; 5: Boyce JM, Jackson MM, Pugliese G, et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA): a briefing for acute care hospitals and nursing facilities. Infect Control Hosp Epidemiol 994; 5: Struelens MJ. Can we control the rise of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection? Abstract 05, 8th International Symposium on Staphylococci and Staphylococcal Infections. Aix Les Bains, RAPPORT DE SURVEILLANCE Staphylococcus aureus et MRSA dans les hôpitaux autrichiens, 995 SURVEILLANCE REPORT Staphylococcus aureus and MRSA in Austrian hospitals, 995 W Koller Département des infections hospitalières de l Institut d Hygiène de l Université, Hôpital Général de Vienne, Autriche En 996, le ministère fédéral autrichien de la santé et de la protec- Scandinavie et des taux allant en augmenpéennes qui montrent des taux bas en tion des consommateurs demanda à 327 tant vers le sud et l est (,2,3). hôpitaux de soins intensifs et autres institutions de soins de rapporter le nombre de plus élevés dans les hôpitaux de plus petite Les taux d infections à SA apparaissaient patients hospitalisés en 995 qui avaient ou de plus grande taille comparés à ceux eu une culture positive à Staphylococcus de taille moyenne. Les taux de MRSA étaient aureus (SA). Il demanda également la proportion de SA résistantes à la méthicilline l hôpital, les plus élevés se retrouvaient dans corrélés signicativement avec la taille de (MRSA) et de EMRSA ( MRSA épidémique les plus grands hôpitaux (figure ). caractérisée par un profil particulier de multirésistance aux antibiotiques*) ainsi que ont amélioré de façon notable leur partici- Durant cette campagne, les hôpitaux les sites où les souches avaient été isolées. pation au système de déclaration. Pour la Au total, séjours de patients campagne de 997, les hôpitaux donneront des informations supplémentaires sur étaient associés à une infection à SA. Comme beaucoup d hôpitaux ont fourni uniquement le nombre de MRSA plutôt que celui des SA, MRSA et EMRSA, la moyenne brute des ratios MRSA/SA et EMRSA/SA était erronée (7,3% et 3,6% respectivement). En excluant tous les rapports incomplets, un total de 093 isolements de SA rapportés par 94 hôpitaux pouvaient être pris 3500 Taux / Rate per patients en compte dans l étude. Les taux moyens de MRSA/SA et de EMRSA/SA étaient respectivement de 2% et 4%. Les résultats suivants sont basés sur cet échantillon. Comparées aux SA non résistantes, les 2000 MRSA ont été isolées plus souvent à partir d un prélèvement nasal, aux points de pose 500 de cathéters intra-veineux et dans l urine et 000 moins souvent dans les plaies chirurgicales ou les échantillons sanguins. 500 Les taux pour SA, MRSA et EMRSA 0 étaient en moyenne de 447, 74 et respectivement pour patients hospitalisés. Les plus élevés se retrouvaient dans la région de Vienne (respectivement, 237, 486 et 35 pour ). On notait une décroissance géographique de l est vers l ouest. Vienne est le centre de la plus les infections ou les colonisations des vaste zone urbaine d Autriche avec une proportion importante d hôpitaux et d institu- partie d une stratégie nationale qui vise à patients et des sites. Cette campagne fait tions de soins de grande taille pour des implanter des mécanismes de surveillance longs séjours. Les taux autrichiens de MRSA des infections dans les institutions de soins sont cohérents avec les données euro- en Autriche. Figure Taux d infection à SA, MRSA et EMRSA dans des hôpitaux de différentes tailles (# lits) en Autriche, 996 Infection rates of SA, MRSA, and EMRSA in hospitals of different sizes (# beds) in Austria, Taille des hôpitaux (# lits) / Hospital size (#beds) SA MRSA EMRSA W Koller Hospital Infection Department of the Hygiene Institute of the University, Vienna General Hospital, Austria. In 996, 327 acute care hospitals and other health care institutions in Austria were asked by the Federal Ministry of Health and Consumer Protection to report the number of inpatient episodes in 995 in which Staphylococcus aureus (SA) was cultured. The ministry also asked for the proportions of methicillin resistant SA (MRSA) and EMRSA (epidemic MRSA, recognised by a specific pattern of multiple antibiotic resistance*), and from what sites the strains had been isolated. Altogether, SA infections were reported in association with inpatient stays. Since many hospitals provided only numbers of MRSA rather than numbers of SA, MRSA, and EMRSA, the crude average MRSA/SA and EMRSA/SA ratios (7.3% and 3.6%, respectively) were therefore misleading. After incomplete reports were excluded, a total of 093 isolations of SA from 94 hospitals were available for study, and the average MRSA/SA and EMRSA/SA ratios were 2% and 4%, respectively. The following results are taken from this sample. MRSA were isolated more often than non-resistant SA from nose swabs, IV catheter insertion sites, and urine, but less often from surgical wounds or blood specimens. The rates for SA, MRSA, and EMRSA (total averages: 447, 74, and 57 per inpatient episodes, respectively) were highest in the Vienna area (237, 486, and 35 per , respectively) and showed a decline from eastern to western regions. Vienna is the centre of the largest urban area in Austria. A high proportion of its hospitals and institutions for long term care of patients are large. The Austrian MRSA rates fit well into the European pattern of low rates in Scandinavia and increasing rates towards the south and east (,2,3). Infection rates with SA appeared to be higher in the smallest and the biggest hospitals than in medium size hospitals. MRSA rates correlated significantly with hospital size and were highest in the biggest hospitals (figure ). Compliance of hospitals with this reporting scheme has improved markedly during this campaign. In the 997 scheme, hospitals are asked for additional information about infection or colonisation of individuals and sites. This campaign formed part of a national strategy to support the implementation of infection surveillance mechanisms in Austrian health care institutions. 28 EUROSURVEILLANCE VOL.2 - N 4 AVRIL-APRIL 997

5 *résistante à : pénicilline, oxacilline, ampicilline + inhibiteur de la ß-lactamase, érythromycine, gentamicine, amikacine, clindamycine, rifampicine, fosfomycine, co-trimoxazole, ciprofloxacine, et sensible References à : vancomycine et acide fusidique Les rapports complets des campagnes de 994 et 995 sont disponibles (en Allemand) (4, 5, 6).. A. Voss, C. Walfrauch-Schwarz, the Alpe Adria Microbiology Group. MRSA in the Alpe Adria Community. Alpe Adria Microbiology Journal 993; 4: MT. Cafferkey (ed): Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus - Clinical Management and Laboratory Aspects; Marcel Dekler Inc., New York - Basel - Hong Kong, W. Witte, C. Braulke, D. Heuck, I. Klare. Aktuelle Aspekte der Epidemiologie von Krankenhausinfektionen mit Staphylococcus aureus. Bundesgesundhbl 993; 36: *Penicillin, oxacillin, ampicillin + ß- lactamase inhibitor, erythromycin, gentamicin, amitacin, clindamycin, rifampicin, fosfomycine, co-trimoxazole, ciprofloxacin, and sensitive to vancomycin, and fusidic acid Full reports in German of the 994 and 995 campaigns are available (4,5,6). 4. W. Koller Erhebung des Bundesministeriums für Gesundheit und Konsumentenschtz über Staphylococcus aureus in österreichischen Krankenanstalten, Teil I: Antwortverhalten und Antwortbereitschaft. Oesterr Krankenhauszig 996; 37(2): W. Koller Erhebung des Bundesministeriums für Gesundheit und Konsumentenschtz über Staphylococcus aureus in österreichischen Krankenanstalten, Teil II: Befunde und Meldungen über S. aureus, MRSA und EMRSA. Oesterr Krankenhauszig 996; 37(3): W. Koller Umfrage des Bundesministeriums für Gesundheit und Konsumentenschutz über Staphylococcus aureus in österreichischen Krankenanstalten 995. Oesterr Krankenhauszig 997 (in press). EUROSYNTHÈSE Réseau Européen de Surveillance Sérologique K Osborne, J Weinberg, E Miller PHLS Communicable Disease Surveillance Centre, Londres, Angleterre EUROROUNDUP The European Sero-Epidemiology Network K Osborne, J Weinberg, E Miller PHLS Communicable Disease Surveillance Centre, London, England. Introduction L objectif de la surveillance sérologique est de contrôler le degré d immunité d une population vis-à-vis de certaines maladies afin d améliorer la qualité des informations sur lesquelles sont basées les mesures de santé publique comme les programmes de vaccination. En Angleterre et au Pays de Galles, une surveillance sérologique a été mise en place en 987 pour contrôler les effets d un nouveau programme de vaccination contre la rougeole, les oreillons et la rubéole (ROR) (). L identification d un accroissement de la proportion d enfants d âge scolaire susceptibles à la rougeole montra l intérêt de cette surveillance. A partir de cette observation, des techniques de modélisation mathématique permirent de prédire une épidémie importante de rougeole chez ces enfants (2). Ces prévisions étaient renforcées par des arguments épidémiologiques provenant d autres sources. En conséquence, une campagne de vaccination nationale pour protéger ces enfants fut menée en 994 (3). Plusieurs pays européens ont également des programmes de surveillance sérologique qui fournissent des informations utiles sur les tendances nationales mais les données ne sont pas comparables d un pays à l autre parce que les laboratoires utilisent des méthodes sérologiques différentes. Les données seraient plus intéressantes si les résultats des tests étaient standardisés, ce qui permettrait des comparaisons. Les informations tirées des données internationales pourraient alors servir à améliorer le contrôle des maladies transmissibles en Europe. Le réseau européen de surveillance épidémiologique ESEN (European Sero- Epidemiology Network) a été mis en place en mars 996 pour coordonner et harmoniser la surveillance sérologique de l immunité vis-à-vis des maladies évitables par la vaccination dans six pays européens (Allemagne, Angleterre, Danemark, France, Italie et Pays-Bas). Le projet est conduit dans le cadre du programme BIOMED 2 de la Communauté Européenne et fait partie d une action concertée renforcée, qui finance les frais supplémentaires engendrés par le cadre européen du travail (réunions, déplacements et coûts de coordination) mais non les dépenses engagées au niveau national, par exemple les tests effectués sur les sérothèques nationales. Les maladies sélectionnées (tableau ) sont celles dont le contrôle pourrait être amélioré par une collaboration internationale basée sur une surveillance sérologique. Méthodes L ensemble du projet est géré par un coordinateur basé en Angleterre dont le rôle est d assurer le déroulement du projet selon les échéances fixées, d identifier Tableau / Table Maladie / Justification / Disease Rationale Rougeole / Des études sérologiques comparables permettront d évaluer l efficacité Measles des différents calendriers vaccinaux et d identifier la meilleure stratégie pour éliminer la rougeole en Europe. Comparable serosurveys enable the effectiveness of different vaccination schedules to be evaluated and will identify the strategy most likely to eliminate measles in Europe Oreillons / Une faible couverture ou une faible efficacité vaccinale augmente Mumps le nombre d infections chez les adolescents et les adultes et peut accroître l incidence des complications sévères. Low vaccine coverage or efficacy will increase the number of infections in adolescents and adults and may increase the incidence of serious complications. Rubéole / La surveillance sérologique selon les différents groupes d âge permet Rubella de comparer les effets des différentes politiques vaccinales, sélective ou généralisée. Serosurvey data across different age groups are needed to compare the effects of selective and universal vaccination policies. Coqueluche / La comparaison de l épidémiologie de la coqueluche dans des pays Pertussis dont les calendriers vaccinaux sont très différents permettra de mieux comprendre cette maladie. Comparing the epidemiology of pertussis in countries with very different vaccination schedules will improve understanding of this disease Diphtérie / Sa réémergence pose le problème du degré d immunité, particulièrement Diphtheria chez les personnes de plus de 40 ans. Des enquêtes sérologiques standardisées permettront des comparaisons fiables sur l immunité de groupes de population dans les différents pays. Re-emergence has raised concerns about levels of immunity, particularly in people aged over 40 years. Standardised serosurvey data will enable valid comparisons of herd immunity in different countries to be made Introduction The purpose of serological surveillance is to monitor levels of immunity to particular diseases within a population in order to enhance the quality of information on which public health measures, such as vaccination programmes, are based. Serological surveillance was introduced in England and Wales in 987 to monitor the effects of a new measles, mumps, and rubella (MMR) vaccination programme (). Serological surveillance demonstrated its value by identifying an increase in the proportion of school age children susceptible to measles. The significance of this was investigated using mathematical modelling techniques (2), which predicted a major epidemic of measles among these children. The predictions were supported by epidemiological evidence from other sources. As a result a national vaccination campaign to protect these children was carried out in 994 (3). Several other European countries have national serological surveillance programmes (4,5) which provide useful information about trends within those countries, but data from other countries cannot be compared because laboratories use different serological methods. The data would be more valuable if the test results were standardised allowing comparisons to be made. Information from an international data set could then be used to improve the control of communicable diseases in countries throughout Europe. The European Sero-Epidemiology Network (ESEN) was established in March 996 to coordinate and harmonise the serological surveillance of immunity to vaccine preventable diseases in six countries in Europe (Denmark, England, France, Germany, Italy, and the Netherlands). The project is being undertaken under the BIOMED 2 programme of the European Community as part of a reinforced concerted action, which provides the funding for the additional costs of working on a European basis (such as meetings, travel and the costs of coordinating the project) but does not meet national costs, for example the testing of each country s serum bank. Table describes the diseases chosen as examples of infections whose control will be improved by international collaboration on serological surveillance. Methods The project is managed overall by a coordinator based in England whose role is to monitor the progress of the project against the agreed timetable and identify and solve problems that may cause delay. In addition, each of the six countries EUROSURVEILLANCE VOL. 2 - N 4 AVRIL-APRIL

6 et de résoudre les problèmes qui risquent de causer du retard. De plus, dans chacun des six pays participants, un coordinateur national est responsable de la collecte d un nombre suffisant d échantillons de sérum et de la participation du personnel approprié (microbiologistes, épidémiologistes, modélisateurs et statisticiens). Plusieurs sous-groupes ont été mis en place pour réaliser les quatre activités principales (décrites ci-dessous) qui ont été définies autour de l objectif du projet d harmonisation de la surveillance sérologique des infections évitables par la vaccination en Europe. Sous-groupe : Collecte des échantillons de sérum Des sérothèques nationales ont été ou seront constituées dans chaque pays pour fournir environ 3500 échantillons stratifiés selon l âge avec une représentation égale des deux sexes. Les échantillons de sérum proviennent de sources variables selon les pays mais la plupart sont des résidus de sérums soumis aux laboratoires pour un diagnostic ; toutefois, dans certains pays, les échantillons sont recueillis spécialement dans le cadre d une enquête de population. Les échantillons de sérum soumis aux laboratoires pour un diagnostic peuvent ne pas être entièrement représentatifs de la population, mais ils sont facilement accessibles et leur collecte est peu coûteuse. Un échantillonage de la population est plus difficile et plus onéreux à réaliser, puisqu il nécessite l accord de chaque patient, mais il permet d obtenir des données démographiques plus détaillées sur les participants. Les données mimimales recueillies sur chaque échantillon dans chaque pays comprendront la date de naissance ou l âge, le sexe et la date du recueil de l échantillon. Ce travail de collecte est essentiel au succès du projet. Sous-groupe 2 : Standardisation des méthodes sérologiques Afin de standardiser les méthodes de laboratoire de chaque centre et obtenir ainsi des résultats directement comparables, des laboratoires de références ont été identifiés pour chaque maladie. Ces laboratoires sont responsables du développement et de la distribution de panels d échantillons de sérum. Ces panels incluront des sérums connus comme négatifs, des sérums de malades en phase aiguë ou convalescents et des sérums de personnes vaccinées. En janvier 997, des panels pour la rougeole, les oreillons et la rubéole ont été envoyés à tous les participants. La composition d un panel pour la coqueluche pour lequel les tests commerciaux ne sont pas facilement disponibles est en développement. Une formation à l utilisation du test DELPHIA (double antigen, time-resolved fluorescence immunoassay) (6) est dispensée pour la détection des anticorps contre la diphtérie. Une fois que tous les laboratoires participants auront testé les panels, les résultats quantitatifs seront retournés au PHLS Communicable Disease Surveillance Centre et comparés à ceux obtenus par les laboratoires de référence pour chaque infection. Le développement de tests comparables est crucial pour le succès du projet. Si la procédure de standardisation indique qu un ou plusieurs tests ne sont pas assez précis pour permettre de bons ajustements entre les centres, on pourra le détecter avant que les échantillons des sérothèques ne soient testés et ainsi adopter une méthode de test plus adaptée. Sous-groupe 3 : Analyse organisationnelle L analyse organisationnelle repose sur un questionnaire adressé à tous les participants du réseau ESEN (et plus tard éventuellement à d autres pays européens). Celui-ci fournira des données sur les programmes de vaccination, les incidences et les couvertures vaccinales actuelles et antérieures de chaque maladie. Les changements dans les stratégies nationales et leurs justifications seront aussi documentés, ce qui pourra servir à identifier les éléments de bonnes pratiques. Lors d une réunion récente de ce sous-groupe de travail, l avant-dernière version du questionnaire a été approuvée. Cette version sera envoyée à tous les participants du réseau ESEN de telle sorte qu un rapport préliminaire puisse être présenté en mai 997 à l occasion de la réunion annuelle des coordinateurs nationaux. Les informations collectées par cette analyse organisationnelle servira également au quatrième groupe de travail. Sous-groupe 4 : Modélisation mathématique La quatrième activité concerne la diffusion de techniques de modélisations mathématiques aux collaborateurs. Un atelier d une semaine se tiendra au PHLS Communicable Disease Surveillance Centre, à Londres en avril 997, pour un échange d idées et une formation pour les personnes peu ou pas familiarisées à ces techniques. Les modèles mathématiques qui seront produits serviront à estimer l incidence future des maladies concernées, identifier les points forts et les points faibles des programmes de vaccination existants et examiner les implications de nouvelles politiques de contrôle. Chaque pays participera à toutes ces activités et certains auront des responsabilités supplémentaires (tableau 2). Discussion Le projet respecte actuellement son calendrier de travail établi sur trois ans. Il a atteint sa première étape c est-à-dire la distribution des trois panels de sérum pour la standar- taking part has a national coordinator who is responsible for ensuring that enough serum specimens are collected and that the appropriate personnel (microbiologists, epidemiologists, mathematical modellers, and statisticians) take part. A number of sub-groups have been set up to implement the four main workpackages (described below) which have been designed around the project s objective of harmonising the serological surveillance of immunity to vaccine preventable diseases in Europe. Workpackage - Collection of serum specimens National banks of serum specimens have been or will be collected in each country to provide a total of about 3500 specimens stratified by age in equal numbers for males and females. The source of serum specimens varies from country to country but most are obtained by utilising serum left over from specimens submitted to laboratories for diagnostic purposes, although in some countries specimens are being specifically collected as part of a population based survey. Serum specimens submitted to diagnostic laboratories may not be entirely representative of the population, but they are readily accessible and therefore cheap to collect. Population based sampling is more difficult and expensive to implement since it requires individual patient compliance but offers the opportunity of obtaining more detailed demographic data on the participants. The minimum data set that will be held on each specimen in each country will be date of birth or age, sex, and date of collection. This workpackage is essential to the success of the collaboration. Workpackage 2 - Standardisation of serological methods In order to standardise laboratory methods so that results from each centre will be directly comparable, reference laboratories have been identified for each disease. These laboratories are responsible for the development and distribution of panels of serum specimens which will include known negatives, acute and convalescent specimens, and specimens from people who have been vaccinated. At the time of writing, January 997, the measles, mumps, and rubella panels have been sent out to all participants. A proposal is being developed for the composition of the pertussis panel for which commercial assays are not readily available. Training is being provided in the use of a newly developed DELFIA (double antigen, timeresolved fluorescence immunoassay) (6) test for detecting antibodies against diphtheria. Once each participating laboratory has tested the panels, the quantitative results will be returned to the PHLS Communicable Disease Surveillance Centre for calibration against those obtained by the reference laboratory for that infection. The development of comparable assays is crucial to the success of the collaboration. If the standardisation process indicates that one or more of the tests is not sufficiently accurate to allow valid adjustments between centres to be made, this will be detected before the main bank of serum specimens are tested, allowing a more suitable test method to be adopted. Workpackage 3 - Organisational analysis This workpackage consists of a questionnaire to be completed by all ESEN participants (although this may be later expanded to other European nations). This will provide data on vaccination programmes, the current and past incidence of disease, current and past vaccination uptake. Changes in national policy, together with their rationale, will also be documented which may enable areas of good practice to be identified. At a recent meeting of the organisational analysis sub-group the penultimate draft of the questionnaire was agreed. This draft will be sent to all ESEN participants to provide a preliminary summary to be presented at the annual meeting of the national project coordinators in May 997. The information gathered from the organisational analysis will also provide data for the fourth workpackage. Workpackage 4 - Mathematical modelling This will disseminate mathematical modelling techniques to the collaborators. A one week workshop will be held at the PHLS Communicable Disease Surveillance Centre, London, in April 997 to allow an exchange of ideas, and provide training for people with little or no experience of mathematical modelling. The mathematical models produced will be used to estimate the future incidence of the diseases concerned, identify the strengths and weaknesses of existing vaccination programmes, and consider the implications of future control policies. Each country will take part in each task, and some will have additional responsibilities (table 2). Discussion The project is currently running to time on its three year timetable and has completed its first milestone (the distribution of the three serum panels for 30 EUROSURVEILLANCE VOL.2 - N 4 AVRIL-APRIL 997

7 Tableau 2 / Table 2 Collecte des échantillons de sérum / Standardisation des échantillons de sérum / Analyse organisationnelle / Modélisation mathématique / Collection of serum specimens Standardisation of serum specimens Organisational analysis Mathematical modelling Danemark / Labo. référence rougeole / Denmark Measles reference lab. Labo. référence diphtérie / Diphtheria reference lab. Angleterre / Labo. référence rubéole / Coordination globale / England Rubella reference lab. Overall coordination Finlande * / Finland * France / Coordination globale / France Overall coordination Allemagne / Labo. référence oreillons / Germany Mumps reference lab. Italie / Labo. référence coqueluche / Italy Pertussis reference lab. Pays-Bas / Expérience de modélisation math./ Netherlands Math. modelling experience Suède **/ Sweden ** Coordination de l ensemble du projet / Overall project coordination * Observateur auto-financé / Self-funding observer ** Participant auto-financé / Self-funding participant disation des tests pour la rougeole, les oreillons et la rubéole. L identification des ressources nationales pour le recueil et les tests des échantillons pour certaines sérothèques a posé des problèmes, mais qui sont maintenant résolus. Le projet a déjà gagné une certaine attention internationale : l Australie et Israël ont exprimé leur intérêt pour participer. Les résultats et les analyses des quatre groupes de travail seront présentés aux réunions du réseau ESEN au cours du projet ; à son achèvement, ils seront soumis à publication avec les membres du réseau comme co-auteurs. De plus, chaque pays sera libre de publier ses propres données nationales. Les activités du réseau ESEN permettront aux personnes chargées des recommandations sur les politiques vaccinales de baser leurs décisions sur les données et l expertise tirées des différents pays européens. A son terme, nous pensons que cette initiative menée en collaboration conduira à la formation d un programme global de surveillance séro-épidémiologique en Europe qui s étendra à un nombre croissant de pays et concernera un plus grand nombre de maladies. Participants Henrik Aggerbeck, Anne-Marie Plesner, Tove Rønne, Henrik Wachmann, Henrik Westh (Denmark), Bérangère Botto, Paddy Farrington, Nigel Gay, Louise Hesketh, Chris Maple, Elizabeth Miller, Peter Morgan-Capner, Kate Osborne, Sushma Udani, Julius Weinberg (England), Mervi Eerola, Pauli Leinikki, Hanna Nohynek, Rose-Marie Olander, Petri Ruutu, Kaija Vuontela (Finland), Sabine Baron, Marie-Christine Blondeau, Françoise Fiivet, Nicole Guiso, Daniel Lévy-Bruhl, Isabelle Rebière (France), Doris Altmann, Edith Gericke, Alfred Nassauer, Sonja Swidsinski, Annedore Tischer (Germany), Alessandra Anemona, Pietro Crovari, Giovanni Gabutti, Anne Giammanco, Cristina Giordano, Cristina Rota, Stefania Salmaso, Christina von Hunolstein (Italy), Guy Berbers, Marina Conyn-van Spaendonck, Mirjam Kretzschmar, Joop Schellekens (Netherlands), Eivor Bonin, Johan Giesecke, Johan Lindback, Patrick Olin (Sweden). standardisation of the measles, mumps, and rubella assays). Identification of national resources for the collection and testing of some countries serum banks have posed problems, but these have now been resolved. The project has already gained some international attention - both Australia and Israel have expressed an interest in taking part. Results and analyses from the four workpackages will be presented at ESEN meetings during the course of the project, and on completion will be submitted for publication with joint authorship from the network members. In addition each country will be free to publish its own national data as appropriate. The activities of ESEN will enable those responsible for advice on vaccine policy to base their decisions on data and expertise drawn from several European countries. Ultimately, we envisage that this collaborative initiative will lead to the formation of a comprehensive sero-epidemiological programme in Europe, which will spread to involve an increasing number of countries and a wider range of diseases. References. Morgan-Capner P, Wright J, Miller CL, Miller E. Surveillance of antibody to measles, mumps and rubella. BMJ 988; 297: Gay NJ, Hesketh LM, Morgan-Capner P, Miller E. Interpretation of serological surveillance data for measles using mathematical models: implications for vaccine strategy. Epidemiol Infect 995; 5: Ramsay M, Gay N, Miller E, Rush M, White J, Morgan-Capner P et al. The epidemiology of measles in England and Wales: rationale for the 994 national vaccination campaign. Commun Dis Rep CDR Rev 994; 4: R Esveld M. Serological surveillance in the Netherlands. CDR Review 994; 4 : R Glikmann G, Petersen I, Mordhorst C-H. Prevalence of IgG-antibodies to mumps and measles virus in nonvaccinated children. Dan Med Bull 988; 35: Aggerbeck H,Nørgaard-Pederson B, Heron I. Simultaneous quantitation of diphtheria and tetanus antibodies by double antigen, time-resolved fluorescence immunoassay. J Immunol Methods 996; 90: RAPPORT D INVESTIGATION Une épidémie d hépatite A persistante en Italie dans les Pouilles, 996 : suivi épidémiologique P L Lopalco, P Malfait 2,3, S Salmaso 3, C Germinario, M Quarto, S Barbuti et l équipe de terrain (R Cipriani, A Mundo, G Pesole ) Istituto d Igiene dell Università, Bari, Italie 2 European Programme for Intervention Epidemiology Training 3 Istituto Superiore di Sanità, Laboratorio di Epidemiologia e Biostatistica, Reparto Malattie Infettive, Rome, Italie Une augmentation du nombre de vente était également associé à une augmentation du risque d infection (). Malgré déclarations d hépatite A a été observée dans la région des Pouilles, au les recommandations qui avaient été faites sud-est de l Italie, au début de l année 996. sur la manipulation et la consommation des Une investigation épidémiologique réalisée fruits de mer, le nombre de nouveaux cas en mai 996 montrait une forte association entre la maladie et la consommation région des Pouilles, avec un pic en août augmenta les mois suivants dans toute la de fruits de mer crus (odds ratio (OR) = 996 dans la province de Bari. Une nouvelle 3,8 [2,-8]) ; le stockage des fruits investigation fut entreprise pour identifier de mer dans de l eau de mer sur le lieu de d autres facteurs de risque pouvant être OUTBREAK REPORT A persisting outbreak of Hepatitis A in Puglia, Italy, 996: epidemiological follow up P L Lopalco, P Malfait 2,3, S Salmaso 3, C Germinario, M Quarto, S Barbuti and the field working group (R Cipriani, A Mundo, G Pesole ) Istituto d Igiene dell Università, Bari, Italy 2 European Programme for Intervention Epidemiology Training 3 Istituto Superiore di Sanità, Laboratorio di Epidemiologia e Biostatistica, Reparto Malattie Infettive, Rome, Italy In early 996, an increase in the of illness (). Although recommendations notifications of hepatitis A cases were made about the handling and was identified in the region of Puglia, in consumption of seafood, the numbers the south east of Italy. An outbreak investigation conducted in May 996 showed Puglia during the following months, with of new cases increased throughout a strong association between illness and a peak in August 996 in the province consumption of raw seafood (odds ratio of Bari. An additional field investigation (OR) = 3.8 [2.-8]) and storage of was undertaken to identify other relevant seafood in sea water at the place of sale exposures responsible for the outbreak s was also associated with an increased risk persistence. EUROSURVEILLANCE VOL. 2 - N 4 AVRIL-APRIL 997 3

8 PARTICIPANTS responsables de la persistance de cette épidémie. Entre le er janvier et le 3 décembre 996, 5620 cas d infections par le virus de l hépatite A (VHA) furent déclarés au système de surveillance des maladies infectieuses (Sistema Informatizzato sulle Malattie Infettive SIMI). L incidence cumulée était de 37,3/ La courbe épidémique montre un premier pic dans la semaine 5 (février), suivi d une incidence stable jusqu à la semaine 7 (figure ). Ensuite, une progression lente mais constante était observée jusqu à la semaine 29 (juillet), suivie d une brusque augmentation dont le pic se situait pendant la semaine 32 (août). Le nombre de cas déclarés chaque semaine diminuait après la semaine 38 et l épidémie semble se terminer à partir de la semaine 46 (novembre). L incidence était élevée dans la province de Bari (23,7/00 000), ainsi que dans les provinces voisines de Brindisi et Taranto (respectivement 22,5 et 4,6/00 000). L incidence la plus importante était observée dans la ville de Bari (38,3/00 000). L incidence était,6 fois plus élevée chez les hommes (69,6/00 000) que chez les femmes (06,6/00 000). Elle était élevée dans le groupe des 5-4 ans (228,5/00 000) et plus encore dans le groupe des 5-24 ans (442,4/00 000). Les personnes âgées de 5 à 34 ans représentaient 96% de tous les cas d hépatite A déclarés. Une seconde enquête cas-témoins a concerné 93 cas déclarés entre le er et le 3 août 996 et 93 témoins non appariés sélectionnés au hasard dans l annuaire Figure téléphonique. La recherche d anticorps anti-vha n a Cas / Cases pas été effectuée 600 chez les témoins. La consommation 500 de fruits de mer crus était à nouveau 400 identifiée comme le principal facteur de 300 risque pour l hépatite A (OR = 2,7 200 [7,8-20,9]). Pour 83,3% des cas, 00 l infection était expliquée par la 0 consommation de * Données préliminaires / Preliminary data fruits de mer crus et pour,6% par des contacts de personne à personne (0,6% des cas associait les deux facteurs de risque). Le risque d infection était plus important quand les fruits de mer crus étaient stockés dans de l eau de mer. Cette épidémie d hépatite A est la plus importante et la plus persistante jamais rapportée dans la région des Pouilles depuis 989, date à laquelle cette maladie est devenue à déclaration obligatoire. L épidémie commença dans la ville de Bari et s étendit par la suite à toute la région, surtout dans les provinces où se trouvent des ports importants (Bari, Brindisi et Taranto). Dans les deux études cas-témoins, la consommation de fruits de mer crus fut identifiée comme le principal facteur de risque de transmission dans cette région. La transmission de personne à personne peut avoir maintenu l épidémie dans la période entre les deux pics. Les recommandations sur la manipulation et la consommation des fruits de mer crus eurent peu d impact sur l incidence de la maladie, indiquant que le contrôle des fruits de mer et de l eau de mer potentiellement contaminés est essentiel dans la région des Pouilles. Etant donné le nombre élevé d infections à VHA dans le passé et la difficulté d identifier les personnes à risque, une vaccination n aurait probablement pas stoppé la transmission. Le contrôle de la provenance, de la distribution et du stockage des fruits de mer crus doit être renforcé afin d éviter la réapparition d épidémies similaires. Between January and 3 December 996, 5620 cases of hepatitis A virus (HAV) infection were notified to the infectious disease surveillance system (Sistema Informatizzato sulle Malattie Infettive SIMI). The cumulative incidence was 37.3/ The epidemic curve shows a first peak in week 5 (February) followed by a steady incidence until week 7 (figure ). Thereafter a slow but steady increase was noted until week 29 (July) followed by a sharp increase that peaked in week 32 (August). The number of cases notified each week fell after week 38 and the outbreak seems to have ended on week 46 (November). The incidence was high in the province of Bari (23. 7/00 000) and in the neighbouring provinces of Brindisi and Taranto (22.5 and 4.6/ respectively). The highest incidence was observed in Bari city (38.3/00 000). The incidence was.6 times higher among males than females (69.6 and 06.6/ respectively) and high in children aged 5 to4 years (228.5/00 000) and higher in people aged 5 to 24 years (442.4/00 000). People aged 5 to 34 years accounted for 96% of all notified cases of hepatitis A. A second case control study considered 93 cases notified between August and 3 August 996 and 93 unmatched controls selected at random from the Nombre de cas d hépatite A déclarés par semaine dans la région des Pouilles, Italie, 996* Number of hepatitis A notified cases per week in Puglia region, Italy, 996* Semaines / Weeks telephone directory. Controls were not tested for HAV antibodies. Raw seafood consumption was again identified as the major risk factor for hepatitis A (OR = 2.7 [ ]). The proportion of cases exposed to seafood consumption and contact with a case were, respectively, 83.3% and.6% (0.6% for both). The risk of illness was higher when raw seafood had been kept in sea water. This is the largest and most persistent epidemic of hepatitis A reported from Puglia since this disease became notifiable in 989. The outbreak began in the city of Bari and subsequently spread to the whole region ; provinces with important harbours (Bari, Brindisi, and Taranto) were the most affected. Both of the two case control studies identified raw seafood consumption as the main risk factor for acquiring hepatitis A in this region. Person to person spread may have maintained the outbreak between its two peaks. Recommendations on the handling and consumption of seafood had a limited impact on disease incidence indicating that control of potentially contaminated seafood and water is of paramount importance in Puglia. Due to the high frequency of HAV infections in the past and difficulty of identifying susceptible people for immunisation, vaccination may have been poorly effective to interrupt transmission. Surveillance of sources, distribution, and storage of raw seafood need to be reinforced in order to prevent similar epidemics in the future. References. Malfait P, Lopalco PL, Salmaso S, Germinario C, Quarto M, Barbuti S and the field working group. An outbreak of hepatitis A in Puglia, Italy, 996. Eurosurveillance 996; (5): RESPONSABLES SCIENTIFIQUES / SCIENTIFIC EDITORS J.C. Desenclos Réseau National de Santé Publique - Saint-Maurice - France J. Drucker Réseau National de Santé Publique - Saint-Maurice - France N. Gill P.H.L.S - Communicable Disease Surveillance Centre - London - United Kingdom S. Handysides P.H.L.S - Communicable Disease Surveillance Centre - London - United Kingdom COMITÉ DE RÉDACTION / EDITORIAL BOARD P. Christie SCIEH Weekly Report - Scotland A. Dias Saúde em Números - Portugal S. Handysides Communicable Disease Report - England and Wales M. Le Quellec-Nathan Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire - France A. Karaitianou-Velonaki Ministry of Health, Welfare and Social Security - Greece J.P. Klein Bundesministerium für Gesundheit - Austria A. Lindberg Smittskydd - Sweden J. F. Martinez Navarro Boletín Epidemiológico Semanal - Spain H. Nohynek Kansanterveys - Finland T. Rønne EPI-NEWS - Denmark D. Greco Istituto Superiore di Sanità - Italy M. Sprenger Bulletin Infectieziekten - Netherlands W. Kiehl Epidemiologisches Bulletin - Germany L. Thornton Infectious Diseases Bulletin - Ireland F. Van Loock Epidemiologisch Bulletin van de Gezondheidsinspectie van de Vlaamse Gemeenschap - Santé et communauté - Belgium DIRECTEUR DE LA PUBLICATION / MANAGING EDITOR J. B. Brunet Centre Européen pour la Surveillance Epidémiologique du Sida - Saint-Maurice - France RÉDACTEURS ADJOINTS / DEPUTY EDITORS C. Akehurst P.H.L.S - Communicable Disease Surveillance Centre - 6 Colindale Avenue London NW9 5EQ - United Kingdom Tel. (44) (0) Fax. (44) (0) F. Reboul-Salze Centre Européen pour la Surveillance Epidémiologique du SIDA - 4 rue du Val d Osne 9440 Saint-Maurice - France - Tel. (33) () Fax.( 33) () SECRÉTARIAT/ SECRETARY A. Goldschmidt Saint-Maurice - France EUROSURVEILLANCE Hôpital National de Saint-Maurice 4, rue du Val d Osne 9440 Saint-Maurice Tel. (33) () Fax. (33) () ISSN: X 32 EUROSURVEILLANCE VOL.2 - N 4 AVRIL-APRIL 997