Neuroanatomie fonctionnelle du sommeil humain

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1 Neuroanatomie fonctionnelle du sommeil humain T. Thanh DANG-VU Centre de Recherches du Cyclotron et Département de Neurologie CHU de Liège Université de LIEGE

2 Plan 1. Introduction 2. Neuroimagerie en physiologie du sommeil a) Éveil b) Sommeil Lent (NREM) c) Sommeil Paradoxal (REM) 3. Et les rêves? 4. Conclusions et perspectives

3 Plan 1. Introduction 2. Neuroimagerie en physiologie du sommeil a) Éveil b) Sommeil Lent (NREM) c) Sommeil Paradoxal (REM) 3. Et les rêves? 4. Conclusions et perspectives

4 Neuroimagerie fonctionnelle : marqueur indirect de l'activité neuronale 1. Tomographie à émission de positons (TEP) - Débit sanguin cérébral régional (DSCr) : eau marquée à l'oxygène-15 (H 15 2 O) : ½ vie 123 secondes - Utilisation cérébrale de glucose : [18F]fluorodeoxyglucose : ½vie110 minutes 2. Imagerie par Résonance Magnétique Fonctionnelle - Réponse hémodynamique : Diminution de deoxy-hémoglobine (BOLD)

5 Nuit 1 Nuit 2 Nuit 3 IRM 14d. log EEG EEG EEG + TEP

6 Tomographie à Emission de Positons H 2 15 O, 18 FDG, A B - =

7 Plan 1. Introduction 2. Neuroimagerie en physiologie du sommeil a) Éveil b) Sommeil Lent (NREM) c) Sommeil Paradoxal (REM) 3. Et les rêves? 4. Conclusions et perspectives

8 W REM NREM

9 Éveil REM NREM

10 EVEIL État d éveil (couché calme yeux fermés) 1. Rythme alpha EEG postérieur 2. Ensemble hétéroclite de processus cognitifs relation aux stimuli externes garder les instructions en mémoire adaptation comportementale ==> activation des cortex plurimodaux associatifs

11 éveil (calme yeux fermés) vs. sommeil (REM + NREM) préfrontal cingulaire antérieur pariétal précuneus

12 Éveil REM NREM

13 Fuseaux Ondes Delta Ondes Lentes

14 Sommeil Lent : Activité synchronisée Besoins énergétiques [En TEP, l activité cérébrale est intégrée sur des périodes de 40 à 120 sec.] DSC moyen

15 Eveil ou REM NREM en moyenne, DSC

16 A schematic drawing showing some key components of the ascending arousal system. Saper et al., Nature, 2005 A major input to the relay and reticular nuclei of the thalamus (yellow pathway) originates from cholinergic (ACh) cell groups in the upper pons, the pedunculopontine (PPT) and laterodorsal tegmental nuclei (LDT). These inputs facilitate thalamocortical transmission. A second pathway (red) activates the cerebral cortex to facilitate the processing of inputs from the thalamus. This arises from neurons in the monoaminergic cell groups, including the tuberomammillary nucleus (TMN) containing histamine (His), the A10 cell group containing dopamine (DA), the dorsal and median raphe nuclei containing serotonin (5-HT), and the locus coeruleus (LC) containing noradrenaline (NA). This pathway also receives contributions from peptidergic neurons in the lateral hypothalamus (LHA) containing orexin (ORX) or melaninconcentrating hormone (MCH), and from basal forebrain (BF) neurons that contain gamma - aminobutyric acid (GABA) or ACh. Note that all of these ascending pathways traverse the region at the junction of the brainstem and forebrain where von Economo noted that lesions caused profound sleepiness.

17 A schematic drawing to show the key projections of the ventrolateral preoptic nucleus (VLPO) to the main components of the ascending arousal system. Saper et al., Nature, 2005 It includes the monoaminergic cell groups (red) such as the tuberomammillary nucleus (TMN), the A10 cell group, the raphe cell groups and the locus coeruleus (LC). It also innervates neurons in the lateral hypothalamus (LHA; green), including the perifornical (PeF) orexin (ORX) neurons, and interneurons in the cholinergic (ACh) cell groups (yellow), the pedunculopontine (PPT) and laterodorsal tegmental nuclei (LDT). Note that the VLPO neurons lie within the region outlined by von Economo for the anterior hypothalamic lesion that caused insomnia. 5-HT, serotonin; GABA, - aminobutyric acid; gal, galanin; NA, noradrenaline; His, histamine.

18 A schematic diagram of the flip-flop switch model. Saper et al., Nature, 2005 During wakefulness (a), the monoaminergic nuclei (red) inhibit the ventrolateral preoptic nucleus (VLPO; purple), thereby relieving the inhibition of the monoaminergic cells, and that of the orexin (ORX) neurons (green), and the cholinergic pedunculopontine (PPT) and laterodorsal tegmental nuclei (LDT; yellow). Because the VLPO neurons do not have orexin receptors, the orexin neurons serve primarily to reinforce the monoaminergic tone, rather than directly inhibiting the VLPO on their own. During sleep (b), the firing of the VLPO neurons inhibits the monoaminergic cell groups, thereby relieving their own inhibition. This also allows it to inhibit the orexin neurons, further preventing monoaminergic activation that might interrupt sleep. The direct mutual inhibition between the VLPO and the monoaminergic cell groups forms a classic flip-flop switch, which produces sharp transitions in state, but is relatively unstable. The addition of the orexin neurons stabilizes the switch. 5-HT, serotonin; ACh, cholinergic; evlpo, extended ventrolateral preoptic nucleus; GABA, -aminobutyric acid; gal, galanin; LC, locus coeruleus; NA, noradrenaline; PeF, perifornical; REM, rapid eye movement; TMN, tuberomammillary nucleus.

19 Initiation et maintien du sommeil lent La diminution de l influence cholinergique provenant du tronc cérébral entraîne l hyperpolarisation des neurones relais thalamiques et l activation (libération) du générateur thalamique (le noyau réticulaire thalamique) qui entraîne à son rythme les neurones thalamo-corticaux et les cellules pyramidales du cortex Activité synchronisée du sommeil lent THALAMOCORTICAL NEURON EEG PATTERN NONREM SLEEP medium hyperpolarization spindles superficial large hyperpolarization slow waves deep

20 Maquet et al., J Neurosci, 1997

21 SOMMEIL LENT Déactivations régionales significatives pons (dorsal) et mésencéphale thalami ganglions de la base télencéphale basal cortex préfrontal cingulaire antérieur précunéus pariétal

22

23 Hofle et al., J Neurosci, 1997

24 DSCr vs Sigma Dang-Vu et al., unpublished data

25 Ondes Delta Ondes Lentes

26 NREM Adjusted CBF at [ mm] Delta power DSCr vs Delta Dang-Vu et al., NeuroImage, 2005

27 DSCr vs Delta pdt NREM VII VI V IV III II I I II III -24 mm -16 mm -8 mm IV V VI VII 0 mm 8 mm 24 mm 40 mm Dang-Vu et al., NeuroImage, 2005

28 Maquet et al., J Neurosci, 1997

29 Éveil REM NREM

30 REM et EVEIL : Activité EEG désynchronisée Besoins énergétiques DSC moyen

31 EVEIL ou sommeil REM Région non activement impliquée DSC Région activement impliquée DSC

32 A schematic drawing to show the key projections of the ventrolateral preoptic nucleus (VLPO) to the main components of the ascending arousal system. Saper et al., Nature, 2005 It includes the monoaminergic cell groups (red) such as the tuberomammillary nucleus (TMN), the A10 cell group, the raphe cell groups and the locus coeruleus (LC). It also innervates neurons in the lateral hypothalamus (LHA; green), including the perifornical (PeF) orexin (ORX) neurons, and interneurons in the cholinergic (ACh) cell groups (yellow), the pedunculopontine (PPT) and laterodorsal tegmental nuclei (LDT). Note that the VLPO neurons lie within the region outlined by von Economo for the anterior hypothalamic lesion that caused insomnia. 5-HT, serotonin; GABA, - aminobutyric acid; gal, galanin; NA, noradrenaline; His, histamine.

33 REM sleep in Mammals Forebrain activation Forebrain Thalamus Mesopontine reticular formation LDT-PPT (Ach) L ACh domine en REM et provient de régions du tronc cérébral (tegmentum pédonculopontique, tegmentum latéro-dorsal) projettent sur le thalamus et télencéphale basal, et de là sur les régions corticales injection d agoniste ACh : induit le REM injection d antagoniste ACh : réduit le REM

34 Initiation et maintien du sommeil REM la commande du REM est sous la dépendance directe de deux types d ensembles neuronaux situés dans le pont : exécutifs et permissifs exécutifs : responsables du REM et actifs pendant toute sa durée (REM-on) neurones cholinergiques permissifs : cessent leur activité pendant la durée du REM (REM-off) neurones noradrénergiques neurones sérotoninergiques

35 Augmentations de DSCr pdt le REM Maquet et al., Nature, 1996

36 Diminutions de DSCr pdt le REM Maquet et al., Nature, 1996

37 Ach 5HT NA Le REM est différent de l éveil Ach 5HT NA

38 SOMMEIL REM Activations (augmentation du DSCr) mesopontin tegmentum noyaux thalamiques régions limbiques complexes amygdaliens formation hippocampique cingulaire antérieur régions occipito-temporales Déactivations relatives (diminution du DSCr) Cortex frontaux et pariétaux

39 REM chez les mammifères: Instabilité du SNA Amg? Thermorégulation Fréquence respiratoire Fréquence cardiaque

40 Variabilité de la fréquence cardiaque en REM peri-amg adjusted rcbf REM W P < 0.05 SVC Std(RR intervals) Desseilles et al., submitted

41 SOMMEIL REM Activations (augmentation du DSCr) mesopontin tegmentum noyaux thalamiques régions limbiques complexes amygdaliens formation hippocampique cingulaire antérieur régions occipito-temporales Déactivations relatives (diminution du DSCr) Cortex frontaux et pariétaux

42 Corrélation cortex strié - extrastrié Braun et al., Science, 1998

43 SOMMEIL REM Activations (augmentation du DSCr) mesopontin tegmentum noyaux thalamiques régions limbiques complexes amygdaliens formation hippocampique cingulaire antérieur régions occipito-temporales Déactivations relatives (diminution du DSCr) Cortex frontaux et pariétaux

44 Left amygdala Maquet and Phillips, J Sleep Res, 1998 Left temporal adjusted CBF (ml/100g.min.) Centred left amygdala CBF (ml/100g.min.)

45 Right amygdala Maquet and Phillips, J Sleep Res, 1998 Right temporal adjusted CBF (ml/100g.min.) Centred right amygdala CBF (ml/100g.min.)

46 REM chez les mammifères: Ondes PGO & saccades Ondes Ponto-Géniculo-Occipitales (PGO) : potentiels phasiques (spikes) observés dans le pont, le noyau géniculé latéral et le cortex occipital PGO : système endogène d excitation du cerveau Lateral Geniculate Nucleus Occipital cortex Oculomotor nuclei en REM, les neurones cholinoceptifs PGO dans le pont sont très actifs: déchargent par bouffées envoient l information aux neurones du thalamus et du cortex, qui génèrent à leur tour l activité PGO enregistrée activité PGO transmise aux noyaux oculomoteurs génération des mouvements oculaires rapides on peut inférer l activité PGO à partir de l activité oculaire en REM

47 Ondes PGO chez l homme? T value mm mm 0 mm Peigneux et al., NeuroImage, 2001 P < 0.05 SVC

48 Plan 1. Introduction 2. Neuroimagerie en physiologie du sommeil a) Éveil b) Sommeil Lent (NREM) c) Sommeil Paradoxal (REM) 3. Et les rêves? 4. Conclusions et perspectives

49 Behavioural level Dream mentation Macroscopic systems level Functional neuroimaging Network and cellular levels Sleep mechanisms

50 Constants Features in Dream Reports Crude match with sleep maps perception visual 100 % auditory 65 % fear loss of insight time distortion amnesia on awakening Occipital/temporal cortices Amygdala Prefrontal deactivation

51 Motor perception Lack of insight Lack of orientational stability Lack of distinction between firstand third-person perspectives Decrease in volitional control Reduced sensitivity to external salient stimuli Delusional belief of being awake Amnesia at awakening Visual perception Fragmented episodic memory recall Emotions Dang-Vu et al., Swiss Arch Neurol Psych, 2006 (in press)

52 Pitfalls Forgetting Reconstruction mechanisms Verbal description difficulties Censorship Lack of independent verification

53 Plan 1. Introduction 2. Neuroimagerie en physiologie du sommeil a) Éveil b) Sommeil Lent (NREM) c) Sommeil Paradoxal (REM) 3. Et les rêves? 4. Conclusions et perspectives

54 Plan 1. Neuroimagerie en physiologie du sommeil a) Sommeil Lent (NREM) b) Sommeil Paradoxal (REM) 2. Et les rêves? 3. Sommeil et mémoire 4. Neuroimagerie en pathologie du sommeil 5. Conclusions et perspectives

55 Conclusions Faisabilité en sommeil, non invasif, reproductibilité des résultats Les études de neuroimagerie fonctionnelle ont montré des distributions d activité cérébrale compatibles avec les mécanismes décrits chez l animal Elles mettent aussi l accent sur l implication de possibles structures et mécanismes dont le rôle en sommeil doit être davantage exploré Interprétation intégrée et actualisée aux données provenant d autres modalités

56 Perspectives

57

58 Perspectives Maps of canonical sleep completely miss many of the dynamical neuronal interactions in sleep - Responsiveness to external stimuli - Experience-dependent reactivation

59 Perspectives Sommeil pathologique

60 Université de Liège Centre de Recherches du Cyclotron Pierre Maquet Philippe Peigneux Steven Laureys Julie Carrier Steffen Gais Manuel Schabus Annabelle Darsaud Géraldine Rauchs Geneviève Albouy Martin Desseilles Virginie Sterpenich Gilles Vandewalle André Luxen Christophe Philips Evelyne Balteau Christian Degueldre

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62 85 % G RT Experience- 15 % NG Dependent Brain Activities During Sleep NG G Maquet et al., Nature Neuroscience, 2000 Nb trials

63 Protocol Night 1 Night 2 Night 3 Learning session Retest session MRI 14d. log EEG EEG 2 blocks of 24 x 200 trials EEG + PET 1 block of 24 x 200 trials

64 Protocol Night 1 Night 2 Night 3 REST MRI 14d. log EEG EEG EEG + PET

65 S L E E P DAY 1 DAY 2 REACTION TIME (ms)

66 -16 mm 0 mm 16 mm 40 mm 56 mm 64 mm A B C D E SRT REST TRAINED REMS W NON-TRAINED REMS W INTERACTION (REMS vs W) x (TRAINED vs NON TRAINED) CONJUNCTION SRT REST INTERACTION (REMS vs W) x (TRAINED vs NON TRAINED)

67 Laureys et al., Neuroscience, 2001 a rcbf in posterior parietal cortex rcbf in pre-supplementary motor area T value rcbf in premotor cortex rcbf in premotor cortex b

68 Learning session 14d. log Rest? Basic visuo-motor skills Acquisition of complex rules

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70 Protocol Night 1 Night 2 Night 3 Training session (RANDOM) Retest session (PROBABILISTIC + RANDOM) 14d. log MRI EEG EEG 2 blocks of 24 x 200 trials EEG + PET 1 block of 24 x 200 trials

71 [SRT vs Rest] & [Interaction (REMS vs W) by (probabilistic vs random SRT)] -68 mm SRT REST INTERACTION (REMS vs W) x (TRAINED vs NON TRAINED) -70 mm Peigneux et al., NeuroImage, 2003

72 Learning the SRT task, an implicit memory task, involves the striatum adjusted CBF at mm adjusted CBF at mm

73 Probabilistic Group Random Group S L E E P Probabilistic SRT S L E E P Probabilistic SRT Probabilistic SRT Random SRT random (I) (I) [16: - 18:00 PM] [16: - 18:00 PM] [16: - 18:00 PM] [16: - 18:00 PM] Probabilistic SRT Random SRT pre-sleep II [18: - 20:00 PM] pre-sleep II [18: - 20:00 PM]

74 [SRT vs Rest] & [Interaction (REMS vs W) by (probabilistic vs random SRT)] SRT REST INTERACTION (REMS vs W) x (TRAINED vs NON TRAINED) -68 mm -70 mm adjusted CBF at mm rt [NG-G] pre-sleep II

75 SPM (KF slide)

76 cortex Ach Glu basal forebrain intralaminar thalamus non H posterior hypothalamus Ach LDT/PPT PARADOXICAL SLEEP cortical activation Glu MC

77 Precuneus? At wake, visual attention mental imagery episodic memory Central core structures Basal forebrain Ventromesial frontal areas Control of behavior & emotions TSD leads to disinhibition distractibility perseverations Decision making Impaired by TSD?

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79 Response to External Stimuli During Sleep Portas et al., 2000

80 Portas et al., 2000

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