Onde P50 dans la schizophrénie

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1 A-14 Onde P50 dans la schizophrénie E. Houy, F. Thibaut Certains troubles cognitifs présentés par les patients schizophrènes sont interprétables en termes de dysfonctionnement du traitement de l information au sein de réseaux neuronaux. À cette même échelle neuronale, ces troubles sont la conséquence d anomalies élémentaires neurochimiques ou électrophysiologiques. Plusieurs marqueurs électrophysiologiques ont été largement étudiés à ce titre dans la schizophrénie : l anomalie de la poursuite oculaire lente, le paradigme des antisaccades, l onde P300 et enfin le défaut d inhibition de l onde P50 des potentiels évoqués auditifs. Ce dernier paradigme présente un intérêt plus particulier car il est actuellement le seul dont les bases neuroanatomiques, neurochimiques et génétiques semblent mieux appréhendées. Ce défaut d inhibition neuronale pourrait être à l origine d un certain nombre de symptômes schizophréniques positifs tels que les hallucinations. Tenter d approcher la physiopathologie d une maladie si hétérogène que la schizophrénie par des marqueurs associés élémentaires définis par une cascade biologique simple représente une réelle alternative aux études menées jusque dans les années Le défaut de filtrage sensoriel mesuré par le paradigme de l onde P50 des potentiels évoqués auditifs est l un de ces endophénotypes. Le gène codant pour la sous-unité a-7 du récepteur nicotinique semble impliqué dans ce mécanisme d inhibition neuronale au niveau de l hippocampe. Cette anomalie de filtrage semble indépendante du cours évolutif de la maladie, lorsqu il s agit de la schizophrénie. Une association significative entre un polymorphisme situé sur le gène CHRNA7-like (issu pour partie d une duplication du gène CHRNA7 codant la sous-unité a-7 du récepteur nicotinique) et le défaut d inhibition de l onde P50 a pu être montrée alors que ce même polymorphisme ne semble pas associé au phénotype «schizophrénie». Ces résultats montrent à quel point la schizophrénie relève probablement d interactions complexes entre de nombreux neuromédiateurs Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Électrophysiologie ; Schizophrénie ; P50 ; Potentiels évoqués auditifs ; Génétique ; Endophénotype ; Récepteur nicotinique Plan Introduction 1 Notion d endophénotype 2 Paradigme expérimental : filtrage sensoriel et onde P50 2 Modèle expérimental 2 Hypothèses neurofonctionnelles 2 Paradigme de l onde P50 chez les sujets normaux 4 Paradigme de l onde P50 chez les sujets schizophrènes 4 Déficit d inhibition de l onde P50 4 Onde P50 et tests cognitifs 4 Onde P50 et symptomatologie clinique 5 Onde P50 et traitements neuroleptiques 5 Stabilité du paradigme chez les schizophrènes 6 Filtrage sensoriel chez les apparentés de patients schizophrènes 6 Onde P50 et pathologies du spectre schizophrénique 6 Onde P50 et autres pathologies psychiatriques 6 Déterminisme génétique du filtrage sensoriel mesuré par l onde P50 7 Récepteurs a-7 nicotiniques 7 Gène CHRNA7, gène candidat pour l endophénotype «défaut d inhibition de l onde P50» 8 Conclusion 9 Introduction L enregistrement de l activité électrique cérébrale par électroencéphalographie s est développé dès le début du XX e siècle. L étude des modifications des potentiels évoqués chez les patients souffrant d affections psychiatriques s est développée au cours des années Il s agissait d un moyen privilégié pour cartographier et quantifier l activité cérébrale d états physiologiques ou pathologiques. Le développement des techniques électrophysiologiques durant ces dernières décennies a permis d explorer les activités cognitives dont certaines semblent défaillantes au cours de la schizophrénie. Dans le cadre des schizophrénies, ces études ont eu pour but essentiel d élaborer des hypothèses physiopathologiques sous-tendant la maladie. L étude des relations entre la clinique et les anomalies électrophysiologiques a permis de montrer que certains troubles électrophysiologiques répondaient à la définition de marqueurs traits, utiles aux études génétiques et au diagnostic de la schizophrénie. Les sujets schizophrènes présenteraient une capacité déficiente à filtrer les informations en provenance de l extérieur. Parallèlement, les patients souffrant de pathologies du spectre de la schizophrénie (personnalité schizotypique), les enfants considérés à haut risque de développer la maladie, les apparentés de patients schizophrènes présenteraient les mêmes difficultés cognitives. Ces déficits cognitifs sont interprétables en termes de dysfonctionnement du traitement de l information au 1

2 A-14 Onde P50 dans la schizophrénie sein de réseaux neuronaux, eux-mêmes conséquences d anomalies élémentaires au niveau neurochimique ou électrophysiologique. Le défaut d inhibition électrophysiologique de l onde P50 des potentiels évoqués auditifs répondrait à cette définition de marqueur trait ou «endophénotype» pour la schizophrénie. Les déterminismes neurobiologique et génétique de cette anomalie semblent par ailleurs en lien avec certains symptômes psychotiques. Notion d endophénotype Les descriptions cliniques de Bleuler et Kraepelin soulignaient déjà la présence de troubles de l attention et du traitement des informations chez les patients schizophrènes. Kraepelin notait une «certaine instabilité» attentionnelle chez les schizophrènes et Bleuler un «déficit d attention aiguë». Les stimuli sont traités et encodés dans le système nerveux central afin de faciliter leur perception, leur mémorisation, et de permettre au sujet de donner un sens aux informations qu il reçoit de l extérieur. Les patients schizophrènes présenteraient des difficultés à appréhender, à traiter les informations venues de l environnement extérieur et à produire une réponse adaptée. Les déficits cognitifs observés chez les schizophrènes sont interprétables en termes de dysfonctionnement du traitement de l information au sein de réseaux neuronaux, eux-mêmes conséquences d anomalies élémentaires au niveau neurochimique ou électrophysiologique. À ces derniers niveaux, il est possible de définir des marqueurs phénotypiques, on parle alors «d endophénotypes», par opposition au phénotype clinique qui est directement observable et dont les caractéristiques sont les suivantes : il s agit d un marqueur associé à la maladie, présent chez les apparentés sains du patient, mesurable expérimentalement, indépendant de l évolution et des traitements de la maladie. Plusieurs marqueurs biologiques répondant à des degrés divers aux critères de marqueurs de vulnérabilité génétique à la schizophrénie ont été décrits ces dernières années. Les paradigmes permettant d évaluer certaines anomalies du filtrage sensoriel dont souffrent les patients schizophrènes constituent des supports intéressants à l étude de certains endophénotypes. Les perturbations de l inhibition de l onde P50 des potentiels évoqués auditifs ont été étudiées à ce titre. Il a été suggéré que ce marqueur se comporte comme un trait mendélien latent, dont le mode de transmission serait autosomique dominant. Paradigme expérimental : filtrage sensoriel et onde P50 Les nombreux travaux des années 1980 ont abouti à l hypothèse selon laquelle certains symptômes schizophréniques résulteraient d une anomalie du filtrage sensoriel, cette surcharge d informations sensorielles se traduisant secondairement par un déficit attentionnel et des troubles cognitifs [1]. Les mécanismes cérébraux intervenant dans le filtrage des informations sensorielles répétitives, connus sous les termes de «sensory gating» ou contrôle inhibiteur de la réponse neuronale peuvent être évalués à l aide de paradigmes expérimentaux [2]. Modèle expérimental Un paradigme connu pour évaluer le filtrage des informations sensorielles répétitives a été développé par l équipe de Freedman. Afin de tester l hypothèse de Braff, l équipe de Freedman a développé un paradigme expérimental fondé sur l étude des mécanismes inhibiteurs neuronaux mis en jeu au cours de deux stimulations auditives identiques appliquées à très court intervalle [3]. Les potentiels évoqués auditifs dits de moyenne latence, de survenue automatique en réponse à un stimulus auditif bref (clic) sont mesurables par la présence d une onde positive, dite onde P50 car elle survient 40 à 80 ms après le stimulus. Le protocole expérimental consiste à stimuler les sujets sur le plan auditif par la répétition de paires de «clics» à intervalles D1 E2 S1 S2 Ratio P50 normal (< 50 % ) p30 p30 a a p50 p50 18 µv 20 ms réguliers. Une paire de clics se décompose en un premier clic dit «S1», ou «conditionnant», et un deuxième «clic», dit «S2», ou «test». Lorsque les paires de stimuli auditifs identiques sont présentées de façon répétée et régulière à un sujet, on observe une diminution de l amplitude de l onde P50 d au moins 50 % après le second stimulus chez le sujet normal. Cette diminution d amplitude est maximale lorsque l intervalle entre les deux stimuli d une même paire est de 500 ms. L intervalle de temps qui sépare deux paires de clics doit être supérieur à 8 secondes pour permettre la récupération de l excitabilité corticale dont la période réfractaire serait évaluée à 8 secondes. La diminution de l onde P50 après S2 s évalue par le calcul du rapport de l amplitude de l onde P50 générée par S2 sur l amplitude de l onde P50 générée par S1 (S2/S1 ou T/C ratio) (Fig. 1) : Amplitude de P50 après le second stimulus (testing)/amplitude de P50 après le premier stimulus (conditionning). Chez les sujets schizophrènes, comparativement à un sujet contrôle, on observe une moindre diminution, voire une absence de diminution d amplitude du potentiel survenant après le second stimulus. Freedman et al. [4] ont montré que si l on exprime ces résultats en ratio de l amplitude, 94 % des sujets normaux ont un ratio inférieur à 0,50 alors que 91 % des schizophrènes ont un ratio supérieur à 0,50. Le ratio moyen pour un sujet normal est de 0,18 plus ou moins 0,17, alors que pour les schizophrènes, il est de 1,0 plus ou moins 0,32. En outre, plusieurs études ont montré qu une proportion significative, environ 50 % des apparentés du premier degré (symptomatiques ou non) de sujets schizophrènes présentent une défaillance des mécanismes de filtrage sensoriel [5, 6],cequi suggère que ce trait serait sous contrôle d un (ou de différents) gène(s) transmis de façon dominante. Le déficit d inhibition de l onde P50 a pu être corrélé au déficit attentionnel mesurable par des tests neuropsychologiques chez les sujets schizophrènes [7-9], à partir de neuf familles comportant chacune plusieurs sujets schizophrènes. Ces corrélations apportent des arguments en faveur d un contrôle génétique de ce trait. Hypothèses neurofonctionnelles L hypothèse d une hyperdopaminergie responsable des symptômes schizophréniques est apparue avec la découverte de S1 S2 5 µv a E2 5 µv 20 ms 20 ms/div 20 ms/div a p30 p50 p30 p50 5 µv 20 ms 20ms 20 ms/div 20 ms/div Amplitude S2 Ratio T/C = Amplitude S1 Figure 1. Exemple de tracé moyenné des potentiels évoqués auditifs enregistrés (Louchart de la Chapelle et al., couverture de l American Journal of Psychiatry, mars 2005). D1 Ratio P50 anormal ( > 50 % ) 2

3 Onde P50 dans la schizophrénie A-14 l efficacité et du mécanisme d action des neuroleptiques classiques, antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2. Issue de cette même hypothèse, une explication du déficit d inhibition de l onde P50 des potentiels évoqués auditifs par une hyperexcitabilité neuronale a été émise. Cette hyperexcitabilité neuronale secondaire à une hyperdopaminergie empêcherait une réponse synchrone nécessaire à la production de l onde P50. Les neuroleptiques classiques augmentent l amplitude de l onde P50 et sa latence d apparition, sans toutefois normaliser les capacités d inhibition. De plus, ces améliorations semblent corrélées à une diminution du taux d acide homovanilique plasmatique (principal métabolite de la dopamine) chez ces schizophrènes traités [10]. À l inverse, les mécanismes inhibiteurs mis en jeu chez les sujets sains ne semblent pas sous-tendus par les mêmes profils neurobiologiques. L efficacité du filtrage sensoriel mesurée par un faible ratio T/C (inférieur à 50 %) serait corrélée chez ces derniers à une diminution des taux plasmatiques de 3-méthoxy-4-hydroxy phénylglycol (MHPG = principal métabolite noradrénergique), ce qui n est pas le cas chez des schizophrènes traités par neuroleptiques [11]. Chez les patients souffrant d un accès maniaque, le défaut transitoire de filtrage de l onde P50 est corrélé positivement à une augmentation des taux de MHPG plasmatique [10]. L étude de modèles animaux a permis de mieux appréhender la physiopathologie de cette onde P50 et des mécanismes inhibiteurs cérébraux mis en jeu lors du paradigme expérimental. Chez le rat, l onde négative N40 (équivalent de l onde P50 chez l homme) diminue également à la présentation du second stimulus auditif, témoignant d un mécanisme inhibiteur similaire à l homme [12, 13]. Plusieurs équipes ont localisé les mécanismes cérébraux de filtrage de l onde N40 au niveau des régions CA3 et CA4 de l hippocampe du rat [14-16]. Krause et al. [17] ont récemment étudié l implication possible des neurones thalamiques dans les processus de filtrage sensoriel chez le rat. Chez l homme, le thalamus est un centre sensoriel et sensitif du cerveau dit automatique qui reçoit des afférences des aires corticales et sous-corticales impliquées dans les émotions et la mémoire : l hippocampe et l amygdale, et des aires corticales associatives. Il joue un rôle important dans le filtrage, la modulation, le traitement et la transmission des informations sensorielles. À ce titre, le thalamus pourrait être impliqué dans la physiopathologie des symptômes schizophréniques. Les neurones du noyau réticulé thalamique semblent répondre à un processus d inhibition neuronale chez le rat soumis à des paires de stimuli auditifs. L administration de D-amphétamine à ces mêmes rats bloque l activité de filtrage sensoriel des neurones de la région CA 3 de l hippocampe et des neurones du noyau réticulé thalamique, blocage levé par l administration d un antagoniste dopaminergique de type neuroleptique classique. Il s agit de l unique étude qui rapporte une activité d inhibition neuronale issue de neurones thalamiques. L hypothèse d une hyperactivité dopaminergique dans le noyau accumbens des patients schizophrènes a été émise. Cette hypothèse a été testée chez l animal. Elle pourrait être un facteur causal du trouble du filtrage sensoriel mesurable par l onde N40 chez le rat [18]. Les micro-injections d agoniste dopaminergique (quinpirole : agoniste dopaminergique des récepteurs D3) dans le noyau accumbens de rats produisent une diminution d amplitude de la réponse à un premier stimulus auditif S1, et un défaut d inhibition des ondes N40. Cet effet est probablement médié par les récepteurs D2 puisque l halopéridol normalise totalement les anomalies induites au niveau cortical par l injection de quinpirole dans les noyaux accumbens. En revanche, les altérations induites par la quinpirole au niveau de l hippocampe ne sont pas améliorées par un traitement préalable avec de l halopéridol. Les interactions entre les différents neurotransmetteurs mis en cause dans ces processus attentionnels au niveau de l hippocampe semblent donc complexes. Wilson et al. décrivaient en 1984 [19] des neurones sensibles aux stimuli auditifs dans l hippocampe humain dont la réponse décroît lors de la répétition d un stimulus. Chez l homme, plusieurs équipes ont cherché à localiser les «sources génératrices cérébrales» de l onde P50. Lors d interventions neurochirurgicales, la pose d électrodes profondes a permis de mettre en évidence une localisation au niveau de l hippocampe [20]. Différentes études se sont développées pour trouver une relation entre les anomalies de l onde P50 et les récepteurs nicotiniques de l hippocampe. Cependant, l origine anatomique exacte de l onde P50, chez l homme, reste incertaine. Les capacités d habituation de cette onde des potentiels auditifs semblent altérées par des lésions préfrontales latérales [21]. Chez des patients souffrant d épilepsie temporale isolée, l amplitude de l onde P50 apparaît diminuée, sans aucune contribution de la région frontale, suggérant la localisation temporale des générateurs de cette composante électrophysiologique [22]. Jusqu ici, l onde P50 des potentiels évoqués auditifs n a jamais été enregistrée directement au niveau de l hippocampe humain. Les enregistrements profonds des potentiels évoqués réalisés chez des patients souffrant d une épilepsie focale temporale résistante ont montré des réponses d amplitude réduite dans les régions hippocampique et parahippocampique. Une étude a été menée par Grunwald et al., en 2003, [23] chez 32 patients souffrant d une épilepsie focale résistante aux traitements et mal définie en termes de localisation. Ce travail a permis de montrer la capacité d habituation des neurones de l hippocampe issus du lobe temporal normal, enregistrés grâce à des électrodes intracrâniennes, lorsqu un sujet est soumis à des paires de stimuli auditifs. Cependant, ces données ont été décrites pour des latences supérieures à celles qui nous intéressent, de 50 ms : les réponses mesurées par Grunwald et al. [23] interviennent 250 ms après le stimulus auditif. La capacité d habituation mise en évidence ne semble pas liée, selon les auteurs, à l activité épileptogène du lobe temporal controlatéral. L hippocampe pourrait donc effectivement participer au filtrage sensoriel. L inhibition de l onde P50 des potentiels évoqués auditifs n a été enregistrée que dans quelques régions corticales particulières, ce qui souligne la spécificité de ce processus cognitif. Les régions corticales temporopariétales périsylviennes (aires 2 et 22 de Brodmann) et préfrontales (aires 6 et 24 de Brodmann) participent à cette inhibition neuronale précoce de l onde P50. Les auteurs [23] justifient ce résultat par la proximité qui existe entre l aire auditive primaire et la région temporopariétale. Ces données sont en accord avec les observations préalables de Knight et al. [21], concernant les lésions dorsolatérales préfrontales à l origine d un défaut d habituation de l onde P50. Néanmoins, les résultats issus d enregistrements de potentiels évoqués réalisés chez des patients épileptiques restent à considérer avec certaines précautions inhérentes à la pathologie et aux traitements médicamenteux antiépileptiques. Toutefois, de telles méthodes de mesures invasives ne peuvent être éthiquement envisagées chez des sujets sains. Ainsi, les processus attentionnels pourraient se décomposer en plusieurs étapes soumises à la régulation de régions cérébrales spécifiques à chacune d entre elles. Le dysfonctionnement de l un ou l autre de ces réseaux neuronaux pourrait expliquer des troubles attentionnels plus ou moins précoces, voire globaux prédisposant un sujet à développer des troubles psychotiques. L hypothèse de Grunwald et al. est d ailleurs soutenue par les résultats des études d imagerie cérébrales effectuées chez les patients schizophrènes, impliquant une hypoactivité du cortex préfrontal [24] et une diminution significative du volume de l hippocampe comparativement à des sujets sains [25]. Les fonctions cognitives telles que l attention, la mémoire de travail font appel chez l homme, comme chez l animal, aux voies cholinergiques [26]. Les projections cholinergiques du septum innervent les interneurones de l acide gammaaminobutyrique (GABA)-ergiques inhibiteurs de l hippocampe ainsi que les neurones glutamatergiques excitateurs de l hippocampe, assurant ainsi la coordination de l activité d un grand nombre de cellules et la régulation de l activité hippocampique. Plusieurs auteurs ont montré que l activation des récepteurs cholinergiques nicotiniques pouvait stimuler les interneurones GABAergiques dans l hippocampe, mais pas les cellules pyramidales ou granulaires. L expérimentation animale a permis à Leonard et al. [3] d élaborer un modèle de l inhibition neuronale 3

4 A-14 Onde P50 dans la schizophrénie AC Gaba Voie inhibitrice Septum Récepteur α 7 nicotinique Figure 2. qui s effectue dans l hippocampe. Les entrées d informations sensorielles proviennent, pour l essentiel, du cortex enthorinal via la voie perforante. Ces afférences arrivent au gyrus dentelé et aux cellules pyramidales de la région CA3 de l hippocampe qui véhiculent leurs informations jusqu à la région CA1 via les collatérales de Schaffer. Les efférences de la région CA1 de l hippocampe sont ensuite destinées au cortex frontal. Le traitement des informations se produirait dans les régions CA3 et CA4 de l hippocampe, la région CA1 étant destinée à transmettre des données modulées. Les neurones des régions CA3 et CA4 portent des récepteurs modulateurs de type a-7 nicotiniques. L arrivée d informations sensorielles auditives activerait d abord les synapses glutamatergiques des fibres moussues, de la voie perforante, du gyrus dentelé pour ensuite stimuler les interneurones GABAergiques inhibiteurs. Ces processus sont capables de produire une inhibition d environ 500 ms (Fig. 2). Ces interneurones reçoivent en outre une stimulation cholinergique du noyau septal médian. Les études pharmacologiques ont montré qu un antagoniste spécifique des récepteurs a-7 nicotiniques, l a-bungarotoxine, bloque l inhibition neuronale dans l hippocampe, conférant à ces récepteurs un rôle de filtrage des informations sensorielles auditives. Cellules pyramidales et interneurones seraient stimulés par les synapses cholinergiques venant du septum via le fornix (ou trigone). Le blocage de cette innervation cholinergique septale lève l effet des interneurones et permet aux cellules pyramidales de répondre au second stimulus d une paire de clics auditifs. Ainsi, le premier clic serait suivi d une stimulation des interneurones inhibiteurs responsables de la diminution de la réponse neuronale après le deuxième clic. Cette anomalie de modulation de réponse à des stimuli auditifs impliquerait des régions cérébrales totalement étrangères aux processus sensoriels qui pourraient ainsi produire d autres anomalies de modulation de filtrage [27]. Certains auteurs ont ainsi fait l hypothèse que le cortex préfrontal, région inhibitrice et modulatrice de multiples régions corticales et sous-corticales pourrait être à l origine de telles anomalies. Les auteurs ont pu reproduire les résultats préalables concernant l anomalie de filtrage sensoriel mesurée par le ratio de l onde P50 chez 27 patients schizophrènes mais n ont pu valider leur hypothèse initiale. Toutefois, des études à la fois structurales cérébrales et électrophysiologiques apporteraient des arguments explicatifs intéressants pour la compréhension des mécanismes de filtrage sensoriel en général. Paradigme de l onde P50 chez les sujets normaux Lorsqu un sujet normal est soumis à des paires de stimuli auditifs, on observe, selon le paradigme décrit par Freedman, Glu Glu Glu Glu Cortex enthorinal Voie perforante Cellules granulaires Gyrus dentelé Fibres moussues Modèle neuroanatomique. Cellules pyramidales CA 3 Collatérales de Schafer Cellules pyramidales CA 1 une diminution d au moins 50 % de l amplitude de leur réponse électrophysiologique enregistrée environ 50 ms après le deuxième stimulus. Cette diminution s exprime par un ratio T/C (amplitude de la réponse au deuxième stimulus «test» sur l amplitude de la réponse au premier stimulus «conditionnant») inférieur à 0,50. Un ratio inférieur à 0,50 témoigne de mécanismes de filtrage sensoriel fonctionnels : le sujet normal inhibe le traitement de cette information sensorielle déjà connue qu il ne considère donc plus comme pertinente. Il s agirait d un processus attentionnel précoce involontaire, automatique. Cette inhibition permet en revanche au sujet de rester disponible pour recevoir et traiter d autres informations. Ce modèle électrophysiologique est pertinent pour mener des études scientifiques car il est reproductible. L onde P50 des potentiels évoqués auditifs n est pas modifiée par le niveau d attention sélective du sujet [28, 29], ni par le niveau d intensité du bruit émis [30]. Le niveau de vigilance du sujet n aurait pas non plus d effet sur cette onde P50 [31]. Cependant, certains états de stress aigus semblent altérer les capacités de filtrage des sujets sains [32, 33]. Le ratio T/C issu de l enregistrement des ondes P50 pourrait être influencé par le sexe de l individu testé. Les femmes présenteraient des réponses d amplitudes significativement supérieures à celles mesurées chez les hommes [34]. L âge pourrait modifier le filtrage sensoriel mesuré par l onde P50 si l on considère qu il résulte de la maturation du cortex frontal. Les divers travaux menés chez l adolescent n ont pas permis de mettre en évidence de différence significative de filtrage comparativement aux sujets adultes lorsque l intervalle inter-clic est supérieur ou égal à 500 ms. En revanche, chez l adulte, les capacités de filtrage pourraient diminuer et le ratio T/C augmenter progressivement avec l âge [35]. Paradigme de l onde P50 chez les sujets schizophrènes Déficit d inhibition de l onde P50 L ensemble des études réalisées chez les patients schizophrènes confirment le défaut d inhibition neuronale qui pourrait sous-tendre les troubles attentionnels des patients. Quatre-vingtdix pour cent des patients schizophrènes auraient un ratio de l amplitude de la deuxième onde sur l amplitude de la première onde P50 supérieur à 50 %, ratio significativement supérieur à celui décrit chez des sujets sains [4, 36-39]. La morphologie des ondes P50 analysées chez les patients est comparable à celle des ondes P50 de sujets normaux ; les latences observées seraient également comparables entre les deux groupes mais cela est controversé [39-41]. Le nombre de paires de clics utilisées pour valider la méthode ne semble pas non plus influencer les valeurs des ratios. Onde P50 et tests cognitifs Erwin et al. [8] ont étudié les relations possibles entre les ondes P50 (mesurées en réponse à des paires de clics, à raison de 10 par seconde) et certains indices neuropsychologiques ou cliniques. Il s agissait de comparer les scores obtenus à une batterie de tests neuropsychologiques évaluant la vigilance, les capacités d abstraction, le quotient intellectuel verbal, les mémoires sémantique et visuelle, les capacités d apprentissage, les fonctions sensorimotrices, le langage dans deux groupes de patients : ceux présentant une forte anomalie des P50 versus de faibles anomalies. Les auteurs, selon la même catégorisation de patients, ont tenté d établir un lien entre les scores cliniques obtenus à la scale of the assessment of positive symptoms (SAPS), la scale of the assessment of negative symptoms (SANS) et la brief psychiatric rating scale (BPRS) et l anomalie de filtrage. L altération de filtrage semble inversement corrélée au niveau d attention (mesuré par le continuous performance test), et non aux autres tests neuropsychologiques. Concernant les variables cliniques, seul le sous-score attentionnel de la SANS serait négativement corrélé aux anomalies de filtrage de l onde P50. 4

5 Onde P50 dans la schizophrénie A-14 Onde P50 et symptomatologie clinique Louchart de la Chapelle et al. [42] ont recherché une éventuelle corrélation entre le défaut de filtrage sensoriel mesuré par l onde P50 (selon le paradigme décrit par Freedman) et la symptomatologie clinique de patients schizophrènes. Quatrevingt-un patients ont été catégorisés en sous-type négatif et positif de la schizophrénie à l aide des sous-scores obtenus à la positive and negative syndrome scale for schizophrenia (PANSS [43] ). Les patients souffrant du sous-type négatif de la schizophrénie présentent des latences moyennes et des ratios T/C significativement plus élevés que les patients souffrant du sous-type positif de la maladie. Cependant, les différentes études cherchant à corréler anomalie de l onde P50 et symptomatologie clinique n ont apporté jusqu ici que peu de résultats homogènes. Pour certains, ce défaut pourrait être prédictif d une schizophrénie non paranoïde [44], pour d autres, il serait sans rapport avec la symptomatologie schizophrénique négative définie selon la dichotomie positive/négative d Andreasen [10]. Light et Braff [45] ont émis l hypothèse que les patients présentant une pensée très désorganisée et une faible capacité de filtrage sensoriel pouvaient présenter des difficultés à rapporter leurs perceptions, ce qui pourrait être à l origine de ces résultats hétérogènes. La revue récente et très exhaustive de Potter et al. [46] permet de souligner ce défaut de résultats probants quant aux corrélations cliniques avec l onde P50 dans la schizophrénie. Concernant les troubles cognitifs, la seule donnée intéressante serait la corrélation entre troubles de l attention et défaut de filtrage de l onde P50, mais la plupart de ces études souffrent d un effectif réduit de patients inclus. Les études contradictoires relatives aux symptômes positifs ou négatifs de la maladie se heurtent peut-être à l absence de corrélation directe entre le défaut de filtrage sensoriel et l expression des symptômes. Le manque de puissance statistique des études, l absence de relation évidente entre l anomalie des ondes P50 mesurée chez les patients schizophrènes et les symptômes cliniques, les biais méthodologiques de recrutement des patients ou l absence de prise en compte du rôle de la nicotine au cours des études expliquent probablement cette absence de résultats objectifs et compromettent d autant les pistes pharmacologiques en aval. Cette anomalie de filtrage pourrait résulter d une hypodopaminergie, situation similaire aux modifications de filtrage mesurées chez les consommateurs chroniques de cocaïne en situation d abstinence (Fein et al.) [47]. Ces anomalies dopaminergiques pourraient s associer à une hypernoradrénergie si l on se réfère aux taux élevés de métabolite noradrénergique mesurés chez les patients bipolaires en cours d accès maniaque qui présentent eux aussi une diminution d inhibition de leur onde P50. Ce faisceau d arguments en faveur du rôle des catécholamines dans le défaut de filtrage sensoriel est compatible avec les travaux préalables de Thibaut et al. [48] qui rapportaient l association de fortes concentrations plasmatiques de 3-méthoxy-4-hydroxyphenylglycol (MHPG), métabolite de la noradrénaline et de faibles concentrations d acide homovanilique, métabolite de la dopamine chez les patients schizophrènes déficitaires comparativement aux non-déficitaires (selon les critères de Carpenter). Certains auteurs contestent toute relation objective entre filtrage sensoriel mesuré par l onde P50 et symptomatologie clinique de la schizophrénie, objectivant le rôle de nombreux facteurs confondants et plus particulièrement celui du tabagisme comme biais d interprétation des données électrophysiologiques des potentiels évoqués auditifs (PEA) chez les patients. En effet, Crawford et al. [49] puis Croft et al. [50] ont montré que le tabagisme chronique améliorait la capacité de filtrage de l onde P50 chez les sujets sains. Les patients schizophrènes présentent un tabagisme plus important que la population générale et fument en plus grand nombre. La relation entre symptômes et onde P50 est donc rendue très complexe chez ces patients, à la fois du fait de leur pathologie elle-même et du rôle probable de leur consommation chronique de nicotine. L idée que «s il existait une relation entre la schizophrénie et l inhibition de l onde P50, cette relation aurait été démontrée depuis longtemps», semble beaucoup plus complexe et en partie fausse. En effet, l équipe de Croft et al. [50] a pu reproduire les résultats de Crawford [49], et ses propres résultats concernant la relation entre schizotypie et faible inhibition de l onde P50 chez les fumeurs «légers» présentant des scores faibles à modérés d «irréalité» (personality syndrome questionnaire) tandis que cet item semble corrélé à une amélioration de l inhibition de l onde P50 chez les grands fumeurs. Ces résultats montrent à quel point il est difficile de corréler le filtrage sensoriel mesuré par l onde P50 aux symptômes de la schizophrénie. Des équipes ont tenté d expliquer le rôle de la nicotine sur le filtrage sensoriel mesuré par les potentiels évoqués auditifs dans les modèles murins présentant des anomalies similaires aux patients schizophrènes. Les effets de l administration aiguë de nicotine concordent avec les effets observés chez l homme : la nicotine améliorerait le filtrage sensoriel en agissant essentiellement sur l amplitude de l onde en réponse au premier stimulus auditif. En revanche, l administration chronique de nicotine chez la souris n a pas de répercussions sur le filtrage sensoriel et atténuerait même l effet d une administration aiguë de nicotine, suggérant une désensibilisation des récepteurs nicotiniques soumis à une exposition chronique de nicotine et notamment que cette désensibilisation implique les récepteurs nicotiniques localisés dans les régions cérébrales générant l onde N40 (équivalent de l onde P50 chez la souris) [51]. Metzger et al. ont également mis en évidence la stabilité des effets de la nicotine sur deux lignées génétiques différentes de souris, suggérant qu une telle stabilité pourrait exister chez l homme, bien que cette extrapolation reste à confirmer par des études ultérieures. Cette désensibilisation des récepteurs nicotiniques remet en question le potentiel thérapeutique des agonistes nicotiniques spécifiques des récepteurs nicotiniques a-7 [52]. Onde P50 et traitements neuroleptiques Le défaut d inhibition de l onde P50 des potentiels évoqués auditifs en réponse à des stimuli répétés est observé aussi bien chez les sujets schizophrènes non traités [29] que chez les sujets traités par neuroleptiques classiques et ce, quelle que soit la dose prescrite [53]. Cependant, les traitements neuroleptiques améliorent l amplitude et la latence de l onde P50, habituellement diminuées chez les patients non traités, comparativement aux sujets témoins [4]. Cette amélioration obtenue sous traitement neuroleptique ne permet pourtant pas de normaliser le ratio T/C mesuré. Cette normalisation de l amplitude de l onde P50 a pu être corrélée à une diminution significative des taux d acide homovanilique plasmatique (principal métabolite de la dopamine), suggérant que les propriétés antagonistes dopaminergiques des neuroleptiques puissent jouer un rôle dans ce mécanisme. Pourtant, ce contrôle dopaminergique ne suffit pas à expliquer le défaut d inhibition présenté par les schizophrènes. Les neuroleptiques dits atypiques semblent d ailleurs agir de façon différente sur l onde P50. Nagamoto et al. [54, 55], Becker [56], observent une amélioration du ratio T/C des ondes P50 chez des sujets schizophrènes traités par de la clozapine, molécule dont le profil réceptologique est très différent des neuroleptiques classiques, faisant intervenir de nombreux systèmes de neuromédiateurs autres que le système dopaminergique (sérotoninergique, noradrénergique, cholinergique). Light et al. [45] ont comparé les ratios d onde P50 obtenus chez 13 patients schizophrènes traités par des neuroleptiques atypiques (clozapine, olanzapine, rispéridone) avec ceux de 13 patients traités par des neuroleptiques classiques. Les neuroleptiques atypiques semblent normaliser le ratio T/C dans le premier groupe de patients qui, par ailleurs, ne diffère pas du second groupe quant à ses caractéristiques démographiques et cliniques. Plus récemment, Adler et al. [57] ont étudié l effet de différents neuroleptiques atypiques sur le ratio T/C de l onde P50, comparativement à un groupe de sujets témoins. Leurs résultats concernant l anomalie de filtrage sensoriel chez les patients schizophrènes sont conformes aux données de la littérature (91 % des témoins présentent un ratio normal, versus 23 % des patients schizophrènes quel que soit leur traitement ou l absence de traitement et seulement 10 % des schizophrènes traités par neuroleptiques classiques ou non traités). Leurs 5

6 A-14 Onde P50 dans la schizophrénie résultats sont concordants avec ceux de Light et al. [45], à savoir que les antipsychotiques atypiques améliorent de façon significative le ratio T/C comparativement aux neuroleptiques classiques. Cependant, seule la clozapine se démarque de manière significative par rapport aux autres antipsychotiques atypiques testés par les auteurs (rispéridone, olanzapine, quétiapine). La clozapine est la seule en capacité de normaliser le ratio T/C mesurant le filtrage de l onde P50 chez les patients schizophrènes, ratio non significativement différent du groupe de sujets témoins. Cette exception d efficacité de la clozapine apparaît également dans l étude d un autre paradigme expérimental de filtrage sensoriel qu est l inhibition de la réaction de sursaut [58]. Toutefois, cette normalisation pourrait n apparaître que relative puisqu elle est due à une augmentation d amplitude de l onde S1 et sans diminution d amplitude de l onde S2 [46]. La réduction du ratio P50 obtenue grâce à la nicotine fait intervenir une diminution d amplitude de l onde S2 via l activation des récepteurs nicotiniques a-7 et semble donc un bon reflet de la restauration du filtrage sensoriel. En revanche, la normalisation du ratio obtenue sous clozapine pourrait ne pas impliquer les mêmes mécanismes neurobiologiques et ne permet pas de conclure quant à son efficacité sur l amélioration du filtrage sensoriel. Stabilité du paradigme chez les schizophrènes Le défaut des mécanismes de filtrage objectivé par un ratio d ondes P50 anormal est observé chez les patients schizophrènes quel que soit le stade de leur maladie : phase aiguë ou en relative rémission [10]. Ces arguments sont en faveur du caractère «marqueur trait» d une telle anomalie. L anomalie mise en évidence par l enregistrement des ondes P50 semble assez spécifique de la pathologie schizophrénique. Aucune étude du filtrage sensoriel mesuré par le ratio de l onde P50 n a jusqu alors été menée au cours d un premier épisode schizophrénique. Cependant, les tests de métarégression utilisés par Bramon et al. [39] au cours de leur méta-analyse portant sur 17 études n ont pas retrouvé d effet significatif de la durée de la maladie sur les mesures de l onde P50, suggérant la stabilité de ce marqueur. Seules des études prospectives longitudinales de patients inclus lors d un premier épisode permettraient d établir strictement cette définition de marqueur «trait». Filtrage sensoriel chez les apparentés de patients schizophrènes Siegel et al. [5] ont tenté de démontrer que ce défaut de filtrage sensoriel répondait à un déterminisme génétique simple qui pourrait permettre de mener des études génétiques de la schizophrénie de façon reproductible. Les apparentés de premier degré des sujets schizophrènes inhibent cinq fois moins l onde relative au second stimulus que les sujets témoins : 11 % des témoins ont un ratio anormal, comparativement à 57 % des apparentés de premier degré de sujets malades et 86 % des patients. Waldo et al. [9] ont étudié les enregistrements des ondes P50 au sein de 17 familles de patients schizophrènes. Les ratios T/C mesurés dans les familles sans histoire familiale de schizophrénie sont normaux et significativement inférieurs aux ratios obtenus chez le descendant malade ou aux ratios des parents ayant connaissance d une histoire familiale de schizophrénie. Ces résultats suggèrent que la perte d inhibition de la réponse P50 à des stimuli auditifs répétés pourrait être soumise à un déterminisme génétique. Cette même équipe a montré que le défaut d inhibition de l onde P50 était présent chez 50 % des individus de la fratrie des patients schizophrènes [59]. Ces résultats ont, par la suite, été répliqués [6, 40] :les capacités d inhibition de l onde P50 chez les apparentés sains de premier degré de patients schizophrènes, s avèrent en moyenne supérieurs aux ratios mesurés chez les sujets sains, et inférieurs aux ratios calculés chez les patients. Parmi les différents marqueurs biologiques et électrophysiologiques connus, le paradigme de l onde P50 et les anomalies de la poursuite oculaire (antisaccades) semblent les plus stables et pourraient représenter des outils diagnostiques prédictifs de la maladie surtout lorsqu ils sont associés, bien que sous-tendus par des mécanismes neurobiologiques différents [40]. Myles-Worsley et al. [53] décrivent des données similaires dans une population non caucasienne : 51,8 % des apparentés de premier degré de patients schizophrènes ont un ratio T/C anormal, comparativement à 10,3 % seulement chez les sujets témoins. Deux études de jumeaux plaident également en faveur du déterminisme génétique du ratio P50 [53, 60]. Les ratios mesurés dans les paires de jumeaux monozygotes sont significativement plus homogènes que les ratios mesurés dans les paires de jumeaux dizygotes. Ces arguments permettent d envisager la réalisation d études en génétique classique, l inhibition de l onde P50 des potentiels évoqués auditifs se comportant comme un phénotype transmis selon un modèle mendélien. Onde P50 et pathologies du spectre schizophrénique Les sujets présentant un trouble de la personnalité de type schizotypique partagent de nombreuses caractéristiques cognitives avec les patients schizophrènes. Ce trouble de la personnalité est considéré comme faisant partie du spectre de la maladie. À ce titre, le paradigme de l onde P50 a été étudié chez les sujets présentant une personnalité schizotypique afin de confirmer la nature génétique de l anomalie électrophysiologique. Ces derniers présentent le déficit d inhibition de l onde P50 décrit chez les patients schizophrènes [61]. Croft et al. [62] ont non seulement répliqué ces résultats, mais aussi montré que le ratio d onde P50 mesuré est corrélé avec le score «irréalité» de l échelle de schizotypie utilisée dans l étude, et non avec les scores de «retrait» ou d «hyperactivité». Ce score d irréalité s apparente à la symptomatologie positive schizophrénique, ce qui encourage les auteurs à penser que le défaut d inhibition de l onde P50 est probablement corrélé à certains symptômes schizophréniques. Onde P50 et autres pathologies psychiatriques Le profil anormal décrit chez les patients schizophrènes soumis au paradigme de l onde P50 semble stable, obéit à un déterminisme génétique plus simple. Cependant, pour répondre à la définition d un endophénotype et permettre la réalisation d études génétiques à la recherche d un marqueur de vulnérabilité génétique à la schizophrénie, ce trait doit être spécifique de la maladie. Les capacités attentionnelles et les mécanismes inhibiteurs cérébraux ont été étudiés dans nombre de pathologies psychiatriques. Le syndrome d hyperactivité associé à des troubles de l attention : attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD), au même titre que la schizophrénie se caractérise par des troubles attentionnels, notamment évalués par le «continuous performance test», test qui évalue la vigilance et la capacité à détecter un signal parmi d autres stimuli distracteurs. Il serait donc tentant de penser que l ADHD puisse être associé à une anomalie de filtrage de l onde P50. Olincy et al. [63] ont comparé les résultats des ratios d ondes P50 obtenus dans trois populations : 16 sujets schizophrènes, 16 adultes souffrant d ADHD, 16 sujets témoins. Il s agit là d effectifs réduits qui permettent cependant de répliquer les données antérieures, à savoir le défaut d inhibition de l onde P50 chez les schizophrènes. En revanche, les patients souffrant d ADHD ne se comportent pas de façon significativement différente des sujets sains. Plusieurs pathologies psychiatriques sont associées au défaut d inhibition de l onde P50, mais de façon transitoire. 6

7 Onde P50 dans la schizophrénie A-14 Au cours de l accès maniaque, les patients présentent une sensibilité accrue aux stimuli extérieurs, comparable à l hypervigilance des sujets schizophrènes. Adler a montré que les patients en phase maniaque ont un déficit d inhibition de leur onde P50 uniquement durant l épisode, totalement réversible lors de l amendement des symptômes [64]. Ce défaut ne semble pas médié par les mêmes neurotransmetteurs que chez les sujets schizophrènes : le trouble électrophysiologique observé durant l accès maniaque serait lié à un dysfonctionnement noradrénergique (le déficit est corrélé à un taux plasmatique élevé de 3-méthoxy-4-hydroxyphénylglycol, principal métabolite de la noradrénaline). L existence d un continuum sémiologique et nosographique entre schizophrénie et trouble bipolaire est discutée par de nombreux auteurs. Au-delà de symptômes communs tels que le délire, les hallucinations, ces deux pathologies partagent des anomalies du traitement de l information mises en évidence par plusieurs paradigmes expérimentaux (inhibition de l onde P50, latence et amplitude de l onde P300, paradigme d inhibition de la réaction de sursaut). Olincy et Martin [65] ont tenté d établir un lien entre le défaut d inhibition de l onde P50 des potentiels évoqués auditifs et les symptômes psychotiques présents dans les deux types de pathologies que sont les schizophrénies et les troubles bipolaires de l humeur. Il semble que les patients souffrant de trouble bipolaire avec symptômes psychotiques présentent un défaut d inhibition de l onde P50 similaire au défaut observé chez les patients schizophrènes et les patients souffrant de troubles schizoaffectifs, par opposition aux patients souffrant d un accès aigu de trouble bipolaire sans symptômes psychotiques et aux sujets sains, ces deux derniers groupes ne présentant pas de différence significative quant à leurs ratios T/C. Au cours de la dépression, les patients présentent également une anomalie de filtrage sensoriel négativement corrélée à la sévérité de l épisode [66]. Ainsi, même si le déficit d inhibition de l onde P50 est commun à d autres pathologies psychiatriques que la schizophrénie, il n y est généralement pas stable et serait sous-tendu par des mécanismes neurobiologiques distincts et répondant plus volontiers à la définition de marqueurs d état, c est-à-dire dépendants de la symptomatologie, qu à celle de marqueurs traits. Dans le cas des états de stress post-traumatiques chroniques, de nombreux marqueurs électrophysiologiques ont été étudiés : onde P300, onde P200, onde P50. Le paradigme expérimental décrit par Freedman concernant le filtrage de l onde P50 appliqué à cette pathologie s avère également en faveur d un déficit d inhibition de la seconde onde [67]. Les patients toxicomanes ont également été étudiés concernant leur statut électrophysiologique. Les consommateurs chroniques de cannabis présentent un déficit d inhibition de l onde P50 qui semble être corrélé à la fréquence et à la dose cumulative du produit fumé [68, 69]. Pour certains auteurs, le défaut d inhibition présent chez d anciens consommateurs de cocaïne semble corrélé aux doses de produit administrées considérées comme facteur de risque pour le développement de troubles psychotiques. Boutros [70] interprète la diminution d amplitude de l onde P50 chez des sujets cocaïnomanes sevrés depuis 2 semaines comme une conséquence de l hypodopaminergie secondaire au sevrage au décours d une consommation chronique de cocaïne. L auteur insiste sur le rôle de la dopamine dans les processus de filtrage sensoriel chez l homme comme chez le rat. Boutros et al. [71] notent essentiellement une diminution d amplitude de l onde P50 chez les patients dépendants de la cocaïne, témoignant d une dysrégulation dopaminergique sans altération majeure des processus inhibiteurs, en l absence de complications psychiatriques. Les patients souffrant d une maladie de Parkinson présentent un défaut d habituation au paradigme électrophysiologique positivement corrélé à la sévérité de la maladie. Dans la démence d Alzheimer, l anomalie de filtrage de l onde P50 pourrait être associée à la perte de récepteurs cholinergiques nicotiniques au cours de la maladie [72]. Déterminisme génétique du filtrage sensoriel mesuré par l onde P50 Récepteurs a-7 nicotiniques Les récepteurs nicotiniques cholinergiques appartiennent à une superfamille de canaux ioniques ligand-dépendants qui regroupe également les récepteurs glutamatergiques de type AMPA et kaïnate, certains récepteurs GABAergiques, les récepteurs glycinergiques [73]. Jusqu alors, six sous-unités a (a2, a3, a4, a5 a6, a7) et trois sous-unités b (b2, b3, b4) présentes dans le cerveau humain ont été identifiées et clonées. Les récepteurs cérébraux sont constitués de cinq sous-unités transmembranaires. Au niveau du système nerveux central, on distingue deux classes neuronales de récepteurs nicotiniques : les récepteurs sensibles à l a-bungarotoxine (a-btx), peu sensibles à la nicotine, constitués de cinq sous-unités a-7 dans le cerveau humain [74], et les récepteurs de basse affinité à l a-btx. Les récepteurs cérébraux de basse affinité à l a-btx ont une structure d hétéropentamères comprenant obligatoirement deux sous-unités a associées à trois sous-unités b (sous-type b2/a4 majoritairement exprimé au niveau du système nerveux central). Sur le plan fonctionnel, ces deux types de récepteurs, «b2/a4» et «a7» semblent les plus sensibles aux phénomènes de désensibilisation et d «up-regulation» générées respectivement par l administration chronique de nicotine ou l arrêt d exposition à la nicotine secondairement à une exposition chronique (mécanisme inverse de la réceptologie classique). En effet, le récepteur nicotinique subit une «up-regulation» en présence de son agoniste, la nicotine, car il semble que la nicotine modifie la configuration du récepteur lorsqu elle s y fixe, celui-ci devenant alors incapable d être stimulé pendant un certain temps (phénomène de désensibilisation). Ces données permettraient d expliquer le phénomène de tolérance chez les sujets tabagiques. Des techniques d autoradiographie utilisant l a-btx comme ligand ont permis de localiser les récepteurs a-7 nicotiniques dans des cerveaux humains en post-mortem dans de nombreuses régions cérébrales. Ces récepteurs sont fortement exprimés dans des structures cérébrales impliquées dans les processus sensoriels : hippocampe (plus particulièrement au niveau des régions CA1-CA3 et du gyrus dentelé), amygdale, tronc cérébral [3], noyau réticulé thalamique et noyau accumbens. En revanche, les récepteurs a-7 nicotiniques ne sont que faiblement représentés dans les régions corticales. Quatre-vingt-dix pour cent des sites de fixation de la nicotine sont représentés par des récepteurs de haute affinité constitués des sous-unités a4 et b2 et participent aux échanges d informations corticocorticales. Les modulations dopaminergique et glutamatergique par la stimulation cholinergique sont spécifiques à chaque région cérébrale et à chaque type de récepteur nicotinique. L administration aiguë de nicotine accroît les taux de dopamine du cortex préfrontal et du striatum dorsal tandis que l administration chronique ne produit aucun effet, quelle que soit la région cérébrale. Une administration aiguë après un traitement chronique de nicotine produit une augmentation du taux de dopamine dans le cortex préfrontal mais pas dans le noyau accumbens. La régulation nicotinique des voies glutamatergiques (augmentation de transmission glutamatergique dans l hippocampe) est moins bien connue mais semble plus spécifique des récepteurs nicotiniques a-7 de l hippocampe. L hyperdopaminergie des régions corticales semble plus sensible à l administration chronique de nicotine que les régions souscorticales, tentant de corriger la dissociation dopaminergique cortico-sous-corticale présente chez les patients schizophrènes. De même, le système dopaminergique mésolimbique semble plus sensible à la nicotine que le système moteur extrapyramidal. Concernant le système glutamatergique [75], la nicotine pourrait augmenter son activité dans les régions limbiques (cortex frontal et hippocampe surtout) impliquées dans la schizophrénie, ce qui pourrait expliquer la correction partielle 7

8 A-14 Onde P50 dans la schizophrénie de l hypofrontalité et du déficit de filtrage sensoriel par l administration de nicotine chez les sujets schizophrènes [76]. Le rôle de ces récepteurs a-7 dans les processus attentionnels et dans certaines fonctions cognitives spécifiques a été étudié à l aide de modèles animaux [77] puis chez l homme [78]. Chez l animal, les agonistes nicotiniques augmentent les capacités mnésiques, quel que soit leur mode d administration, aigu ou chronique. La diminution des capacités fonctionnelles de la mémoire de travail liée à une lésion cérébrale ou à l âge est également améliorée par les agonistes nicotiniques chez le rat. Chez l homme, les effets cognitifs des agonistes nicotiniques restent mal connus : l administration de nicotine a le plus souvent été étudiée via le tabagisme. D une façon générale, la nicotine augmente les capacités d éveil, de perception, d attention visuelle et pourrait prévenir les déficits cognitifs induits par la fatigue. La nicotine améliore la mémoire à court terme en facilitant le stockage des informations reçues [79]. À l inverse, la mécamylamine, antagoniste des récepteurs nicotiniques, altère les capacités mnésiques et d apprentissage. Ces résultats expérimentaux et l observation d une perte significative de récepteurs cholinergiques nicotiniques dans l hippocampe et le cortex frontal de patients atteints de maladie d Alzheimer confèrent à cette famille de récepteurs un rôle majeur dans les fonctions cognitives humaines [80]. Quatre-vingt-dix pour cent des patients schizophrènes sont tabagiques, comparativement à 30 % de la population générale et ils inhalent une quantité de nicotine par cigarette supérieure à celle d un sujet fumeur non schizophrène [76]. Cette consommation permet aux patients de modifier l intensité de certains symptômes et interagit par ailleurs avec les traitements neuroleptiques, qu ils soient typiques (potentialisation du risque de dyskinésies tardives) ou atypiques (diminution de la consommation de tabac). Dans le modèle animal, l administration d antagonistes muscariniques ne modifie pas l onde N40. En revanche, le blocage des récepteurs nicotiniques par un antagoniste spécifique de la sous-unité a-7 nicotinique, l a-btx, entraîne une diminution de l inhibition de l onde N40 générée par S2. Le blocage sélectif des récepteurs cholinergiques nicotiniques et en particulier des récepteurs a-7 diminue l efficacité des mécanismes inhibiteurs, mimant les résultats obtenus chez les patients [81]. Ces récepteurs nicotiniques sont situés au niveau des interneurones GABAergiques de l hippocampe et du thalamus (rôle dans le filtrage des informations sensorielles à destination du cortex). Dans une étude post-mortem réalisée chez l homme, Freedman et al., 1995 [82] ont objectivé une diminution de 40 % de la liaison de l a-btx (ligand de la sousunité a-7) dans la région CA3 de l hippocampe chez des schizophrènes comparés à des sujets témoins. Plus récemment, d autres équipes ont mis en évidence une diminution de liaison de l a-btx chez les schizophrènes, comparativement aux sujets sains, de 25 % dans le noyau réticulé thalamique [83],de50% dans le cortex cingulaire [84]. L expression de la protéine constituant la sous-unité a-7 nicotinique apparaîtrait également diminuée dans le cortex frontal des patients schizophrènes [85], dans le cortex dorsolatéral préfrontal de ces patients selon Martin-Ruiz et al. [86]. Cette dernière étude suggère que cette diminution d expression protéique n est pas corrélée aux troubles cognitifs ou aux symptômes démentiels développés dans la schizophrénie. Les études pharmacologiques ont permis de soutenir le rôle des récepteurs nicotiniques dans le filtrage sensoriel humain. L administration de nicotine (inhalée ou ingérée) aux sujets schizophrènes et à leurs apparentés présentant un ratio T/C 0,5, a permis une amélioration transitoire des phénomènes inhibiteurs [87, 88]. Il était donc tentant de spéculer que, chez l homme, une anomalie d expression ou de structure du gène codant cette sous-unité a-7 puisse jouer un rôle dans la défaillance des mécanismes cérébraux inhibiteurs. Le locus du gène codant pour cette sous-unité est situé en 15q Une étude portant sur neuf familles présentant plusieurs sujets schizophrènes a fait état d une liaison génétique entre un polymorphisme situé à proximité de ce gène et l absence de diminution ou la faible diminution de l onde P50 après le second stimulus [89]. Cette liaison n est pas retrouvée lorsque le phénotype «schizophrénie» est considéré [90], ce qui est compréhensible si l on considère que l anomalie électrophysiologique n est qu un trait prédisposant à la maladie. Un faisceau d arguments convergents conférait donc à ce gène le statut de gène candidat responsable du déterminisme de l endophénotype. Gène CHRNA7, gène candidat pour l endophénotype «défaut d inhibition de l onde P50» Considérant le rôle du récepteur a-7 nicotinique comme majeur dans la physiopathologie du filtrage sensoriel et des troubles attentionnels présentés par les patients schizophrènes, de nombreux auteurs ont tenté de répliquer les résultats de l équipe de Freedman [89]. Leonard et al. [91] ont réalisé une étude de liaison non paramétrique, a priori plus puissante qu une étude de liaison classique pour l étude d une maladie au déterminisme complexe telle que la schizophrénie. Cette analyse de paires de germains au sein de 20 familles a permis de montrer que le polymorphisme D15S1360 [89] était plus souvent hérité par ces individus que ne l aurait voulu le hasard. Cependant, l analyse de liaison génétique entre ce polymorphisme et la pathologie schizophrénique parmi les 20 familles incluses se révéla, là encore, négative. De nombreuses études de liaison ont confirmé l implication de la région chromosomique 15q14 dans le déterminisme génétique de la schizophrénie, au sein de populations très diverses [92-95]. Deux autres équipes ont échoué à répliquer cette liaison génétique entre des marqueurs polymorphiques proches du gène CHRNA7 et le phénotype de schizophrénie ou trouble schizoaffectif [90, 96]. De telles difficultés de réplication peuvent s expliquer par la méthodologie utilisée : les études paramétriques de liaison qui reposent sur une connaissance préalable des relations génotype/phénotype, ce qui n est pas le cas pour la schizophrénie, ne semblent pas statistiquement valides pour l étude des maladies à hérédité complexe [97]. En revanche, aborder la recherche du déterminisme génétique par l étude d un endophénotype tel que le défaut d inhibition de l onde P50 des potentiels évoqués auditifs permet de s affranchir de ces difficultés et autorise l utilisation des méthodes de génétique classique, considérant ce trait comme issu d une transmission plus classique, voire mendélienne [97].À partir de la description du gène codant pour la sous-unité a-7 [98] du récepteur nicotinique CHRNA7, dans notre équipe, Raux et al. [99] ont recherché la possibilité d une association entre un polymorphisme situé sur ce gène et l anomalie du filtrage sensoriel mesurée par le ratio T/C chez des patients schizophrènes caucasiens comparativement à des sujets témoins appariés. Ces auteurs ont pu montrer une association significative entre un polymorphisme porté par le gène CHRNA7-like (issu pour partie d une duplication du gène CHRNA7) et le défaut d inhibition de l onde P50, alors que ce même polymorphisme ne semble pas associé au phénotype «schizophrénie». Cette étude fut la première à rechercher une telle association entre un gène candidat et l anomalie électrophysiologique mesurée chez des patients schizophrènes. Cette étude souligne la complexité de la cascade biologique impliquée dans le déterminisme de cet endophénotype mais permet d appréhender plus finement la physiopathologie de la maladie et les mécanismes neurobiologiques à l origine de certains symptômes. Deux autres études d association plus récente se sont intéressées à la région promotrice du gène codant pour la sousunité a-7 du récepteur nicotinique. Leonard et al. [100] rapportent l association de polymorphismes situés dans la région promotrice du gène CHRNA7 (et non le gène CHRNA7-like) avec le ratio anormal de l onde P50. Houy et al. [101] ont tenté de reproduire ces résultats dans une population plus importante. À l inverse de Leonard et al. [100], ce second travail serait en faveur d un effet protecteur d un polymorphisme décrit comme délétère par la première équipe, soulignant une fois de plus la complexité du déterminisme génétique de l anomalie électrophysiologique présentée par les patients schizophrènes. Plusieurs 8

9 . Onde P50 dans la schizophrénie A-14 gènes ont par ailleurs été identifiés ou étudiés dans cette région chromosomique 15q14 et se révèlent impliqués dans des pathologies neurologiques, des retards mentaux congénitaux associés à des troubles du comportement, des épilepsies congénitales ou encore le trouble bipolaire de l humeur [102]. Un seul autre gène de cette région, codant pour un récepteur nicotinique semble associé à la schizophrénie dans une étude de liaison (haplotype CHRM5/CHRNA7) jusqu ici non répliquée. Conclusion Ce faisceau d arguments permet de penser que le paradigme de l onde P50 des potentiels évoqués auditifs décrit par Freedman répond effectivement à la définition de phénotype intermédiaire, ou endophénotype, notion particulièrement intéressante pour mener des études en génétique de la schizophrénie. Les mécanismes inhibiteurs mis en jeu pourraient faire intervenir les synapses cholinergiques de l hippocampe, en référence au modèle animal. Les récepteurs cholinergiques nicotiniques de type a-7 y semblent plus particulièrement impliqués. L inhibition de l onde P50 des potentiels évoqués auditifs mesurable en électrophysiologie pourrait résulter d interactions complexes entre plusieurs neurotransmetteurs (GABA, noradrénaline, dopamine...). De plus, les afférences glutamatergiques et GABAergiques des interneurones de l hippocampe semblent largement modulées par des récepteurs cholinergiques nicotiniques, ce qui ouvre aussi des perspectives intéressantes en termes de pharmacologie clinique tant dans les pathologies neurologiques (maladie de Parkinson, maladie d Alzheimer, maladie de Gilles de la Tourette) que dans les schizophrénies. Sur un plan fondamental, parvenir à définir la cascade biologique à l origine de ce phénotype permettra d ouvrir le champ des gènes candidats impliqués dans certains symptômes cognitifs de la schizophrénie et d enrichir les données de la recherche en génétique de la schizophrénie. Outre l intérêt étiopathogénique d un tel endophénotype, l utilisation de tests attentionnels, électrophysiologiques, voire biologiques génétiquement déterminés pourrait, dans l avenir, guider les cliniciens dans leurs stratégies diagnostiques précoces dans la définition de populations «à risque» de développer la schizophrénie, identifiées grâce à ces marqueurs associés à des symptômes prodromiques. Références [1] Posada A. Onde P300 dans la schizophrénie. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),, A-15, [2] Braff DL. Information processing and attention dysfunctions in schizophrenia. Schizophr Bull 1993;19: [3] Leonard S,Adams K, Breese CR,Adler LE, Bickford P. Byerley Wet al. Nicotinic receptor function in schizophrenia. Schizophr Bull 1996;22: [4] Freedman R, Adler A, Waldo M, Patchman E, Francks RD. Neurophysiological evidence for a defect in inhibitory pathways in schizophrenia: comparison of medicated and drug-free patients. 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