devant l Université de Rennes 1

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1 N o d ordre: 3437 THÈSE présentée devant l Université de Rennes 1 pour obtenir le grade de : Docteur de l université de Rennes 1 Mention Traitement du Signal et Télécommunications par Laure Soraya Aït-Ali Équipe d accueil : VisAGeS - IRISA École Doctorale : Matisse Composante universitaire : SPM Titre de la thèse : Analyse spatio-temporelle pour le suivi de structures évolutives en imagerie cérébrale multi-séquences Soutenue le 4 décembre 2006 devant la commission d examen M. : Patrick Bouthemy Président MM. : Jean-Paul Armspach Rapporteurs Grégoire Malandain M. : Gilles Édan Examinateur M. : Christian Barillot Directeur de thèse MM. : Sylvain Prima Invités Sean Morissey

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3 Remerciements Ces travaux ont été réalisés à l IRISA, d abord au sein de la composante médicale du projet VISTA, puis dans l unité projet VisAGeS. Tout d abord, merci à M. Patrick Bouthemy d avoir accepté de présider mon jury de thèse. Je remercie également M. Jean-Paul Armspach et M. Grégoire Malandain d avoir accepté la charge de rapporteur, ainsi que M. Gilles Édan qui a bien voulu participer au jury. Merci à M. Christian Barillot qui a encadré ma thèse et à l ensemble du projet VisAGeS et de ses collaborateurs pour les conseils, la disponibilité et le soutien que chacun m a apporté. Parmi eux, je souhaite remercier plus particulièrement Sylvain Prima qui a participé activement à ces travaux ; ses conseils scientifiques ont été une aide précieuse. Je remercie également Sean Patrick Morissey pour ses conseils avisés en tant qu expert médical. Je remercie également les services de neurologie et de radiologie du CHU Pontchaillou de Rennes. En particulier, les diverses rencontres avec M. Gilles Édan ont toujours été bénéfiques. Je remercie chaleureusement Mme. Béatrice Carsin-Nicol pour sa compréhension et sa disponibilité. Je tiens également à remercier M. Patrick Bouthemy et le projet VISTA, au sein duquel s est déroulé le début de ma thèse. De façon plus générale, ces remerciements s adressent également à toute l équipe Lagadic, que nous ayons eu directement l occasion de travailler ensemble ou non, ainsi qu aux membres de l IRISA qui m ont entourée, conseillée et avec qui j ai partagé ces trois années de doctorat. Mes pensées les plus amicales vont à Cybèle Ciofolo avec qui j ai partagé mon bureau pendant plus de 2 ans et demi. Enfin, merci pour tout à ma famille et mes amis. Je remercie plus particulièrement Pierre Le Neindre pour la relecture de ce manuscrit et ses conseils tout au long de mon doctorat. Les entités suivantes ont participé au financement de ce travail : la région Bretagne, l institut national de recherche en informatique et en automatique (INRIA), l association pour la recherche sur la sclérose en plaques (ARSEP).

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5 Table des matières Table des matières 1 Introduction 5 I Contexte 9 1 Application : sclérose en plaques et IRM La sclérose en plaques Cause Symptômes et signes Traitement Diagnostic Formes cliniques L imagerie par résonance magnétique (IRM) Imagerie médicale Principes de l IRM Artefacts IRM Types de séquences d IRM conventionnelles L utilité des différents types de séquences d IRM en SEP L utilité des IRM longitudinales en SEP Quel type de méthode utiliser et pour quel type d analyse? Introduction La problématique de la segmentation en imagerie médicale Objectifs et propriétés souhaitables pour la segmentation Difficulté de la tâche de segmentation Approches transversales Méthodes de classification non paramétriques Méthodes de classification paramétriques Segmentation des lésions Approches longitudinales Méthodes avec segmentation Méthodes sans segmentation

6 2 Table des matières 2.5 Discussion et conclusion II Méthode 61 3 Prétraitements Correction de biais Recalage Méthodes existantes Présentation de la méthode utilisée Correction d intensité Problématique Présentation de la méthode utilisée Extraction du cerveau Méthodes existantes Présentation de la méthode utilisée Présentation de la chaîne de prétraitement Segmentation des tissus cérébraux Introduction Modélisation du problème Algorithme d Espérance-Maximisation (EM) Cadre général Classification dans le cadre d un modèle de mélange Application aux mélanges de gaussiennes multivariées Segmentation longitudinale d IRM multi-séquences par EM Discussion Notre approche : EM robuste spatio-temporel (STREM) Présentation de l estimateur de vraisemblance tamisée (TLE) Présentation de notre algorithme d estimation robuste Segmentation longitudinale d IRM multi-séquences par STREM Conclusion Détection et classification des lésions Introduction Manifestation des lésions de SEP en IRM Trous noirs Lésions actives Zones hyper-intenses sur les images pondérées en T2 et DP Notre méthode Détection des lésions Classification des lésions Méthode Discussion et conclusion

7 Table des matières 3 III Validation Validation sur données sans lésion Introduction Matériel BrainWeb Base IBSR Mesure utilisée pour la validation Validation sur BrainWeb Segmentation multi-séquentielle Segmentation longitudinale Segmentation robuste Validation sur la base IBSR Discussion sur les résultats et la validation Conclusion Validation sur données simulées avec lésions Introduction Validation sur BrainWeb avec lésions Segmentation multi-séquentielle Segmentation longitudinale Variation de la MB d apparence normale Variation de la MB d apparence normale en SEP Base utilisée Résultats et discussion Atrophie cérébrale L atrophie cérébrale en SEP Base utilisée Résultats et discussion Conclusion Vers une étude clinique Collaboration avec l hôpital Pontchaillou du CHU de Rennes Les objectifs Les données Méthode Résultats qualitatifs Projet Neuromime Les objectifs Les données Méthode Résultats qualitatifs et quantitatifs Discussion Discussion des résultats

8 4 Table des matières Discussion de la méthode de validation Amélioration des résultats pour la sclérose en plaques Conclusion 176 A La sclérose en plaques 179 A.1 Le système immunitaire A.2 Le diagnostic clinique B Preuve d existence pour l estimateur de vraisemblance tamisée 183 B.1 Point de rupture C Validation sur données simulées avec lésions 185 Bibliographie 212 Publications 213 Table des figures 215

9 Introduction Comprendre le corps humain et améliorer l état de santé des patients : ces deux motivations ont conduit au développement d une grande variété de systèmes d imagerie médicale. Les protocoles traditionnels de diagnostic n ont pas suivi la même progression et se révèlent souvent inadaptés à l utilisation conjointe de cet ensemble d information. Depuis trois décennies, la médecine a en effet à sa disposition de nouvelles données dont le nombre et la qualité évoluent rapidement. De plus en plus de temps est consacré à trier ces données, regrouper les informations utiles et écarter celles qui n apportent rien, laissant de moins en moins de temps à l interprétation et au diagnostic. Pour pallier ce problème, les méthodes automatiques de traitement et d analyse d images médicales se sont multipliées depuis une vingtaine d années. Ces méthodes passent par l établissement d une coopération entre des méthodes génériques issues du domaine de la vision par ordinateur. Les enjeux, les motivations et les contraintes de la médecine sont très particulières et demandent une très bonne connaissance du problème à traiter, ainsi qu une étroite collaboration avec les cliniciens. Les méthodes d analyse et de traitements d images médicales sont donc des outils génériques adaptés à des problèmes spécifiques. Parmi ces méthodes, trois grandes catégories se distinguent : la fusion de données, c est-à-dire les méthodes de mise en correspondance d images ; la segmentation de structures d intérêt ou extraction de formes ; et la modélisation des données. Cette thèse se situe dans la seconde catégories et s est attachée à la segmentation, au suivi et à la quantification automatique de structures évolutives dans des séries temporelles d images médicales. Ceci est un vaste sujet, et nous n avons pas eu la prétention de le résoudre dans sa totalité. Nous avons choisi un champ d application dans lequel ces structures et leur évolution sont importantes pour le clinicien dans sa démarche diagnostique et de suivi des patients ainsi que pour les firmes pharmaceutiques qui cherchent à mettre sur le marché de nouveaux traitements : la sclérose en plaques (SEP). Cette maladie est très répandue en Occident et particulièrement en France et en Bretagne, ce qui en fait un thème majeur de la recherche médicale. De plus, les symptômes peuvent rapidement devenir handicapant pour le patient : la qualité et la rapidité du diagnostic, de la prise en charge et du suivi des malades sont déterminantes 5

10 6 Introduction pour leur bien-être. Aujourd hui l évaluation clinique reste la référence et la mesure principale pour le diagnostic, le pronostic, le suivi et l évaluation de thérapies chez les patients atteints de SEP. Cependant les marqueurs cliniques sont subjectifs et sujets à une grande variabilité intra- et inter-observateur. Étant à la fois objective et très sensible, l imagerie par résonance magnétique (IRM) est devenue ces vingt dernières années un marqueur de substitution de la SEP. Aujourd hui, malgré le paradoxe clinico-radiologique (c est-à-dire la faible corrélation entre les événements cliniques et l IRM), l IRM est largement utilisée dans les études thérapeutiques de phase III. Pour ces dernières, plusieurs séquences d images sont acquises au cours du temps dans différents centres d étude et sur de nombreux patients. De telles bases, par leur importance, nécessitent l implémentation de chaînes de traitements automatiques des images générant des marqueurs IRM. Cette automatisation doit être maximale, de façon à assister le plus possible le clinicien dans sa tâche d analyse et de synthèse des données, mais elle se doit également d être reproductible. Par ailleurs, elle ne doit pas fournir des résultats moins pertinents que ceux des médecins. La méthode proposée dans ces travaux permet d une part, la segmentation en tissus sains et d autre part, la classification en trois sous-types de lésions. La segmentation en tissus sains utilise une nouvelle méthode générique permettant d effectuer une classification robuste de données spatio-temporelles. Le modèle utilisé pour la classification en différents types de lésions est adaptée aux pathologies neuro-dégénératives. L utilisation clinique des IRM par les radiologues et les neurologues dans le cadre de la SEP a inspiré nos méthodologies pour l analyse automatique de ces données. Ce document est organisé en trois parties. La partie I présente le contexte de nos travaux, sur le plan applicatif d une part et sur le plan méthodologique d autre part. Elle est constituée des chapitres 1 et 2. La partie II situe notre approche par rapport au contexte présenté dans la partie I. Le chapitre 3 expose d abord les prétraitements propres à l application. Ensuite le chapitre 4 décrit le socle de notre méthode puis nos contributions, c est-à-dire un modèle spatio-temporel et l introduction d un nouvel estimateur robuste dans le processus de segmentation. Enfin, le chapitre 5 propose un nouveau schéma de classification des lésions. La partie III valide la méthode présentée dans la partie II sur trois types de données, répartie en trois chapitres : des données de sujets sains, des données simulées avec lésions et des données cliniques de patients atteints de sclérose en plaques. Partie 1 Chapitre 1 Ce chapitre a pour objectif de présenter les aspects de la sclérose en plaques et les notions d imagerie médicale nécessaires à la compréhension de nos travaux. Ce chapitre permet de mieux comprendre l utilisation de l IRM pour le diagnostic et le suivi de la

11 Introduction 7 sclérose en plaques, ainsi que la nécessité de prétraiter les images avant toute détection et mesure quantitative. Chapitre 2 Dans ce chapitre, les principales méthodes de segmentation en imagerie cérébrale dans le cas de pathologies sont abordées. Partie 2 Chapitre 3 Les prétraitements sont proposés afin de réduire les différents artefacts propres aux données utilisées dans ces travaux. Les méthodes utilisées pour la correction de biais spatial et temporel, le recalage inter-patient ainsi que l extraction du cerveau sont présentées. Chapitre 4 Ce chapitre décrit la méthodologie utilisée pour la segmentation des tissus. Un modèle spatio-temporel original est d abord présenté. La méthode générale de segmentation des tissus est ensuite expliquée, puis nous exposons nos contributions. Chapitre 5 Ce chapitre décrit la méthode utilisée pour extraire et classer les lésions de sclérose en plaques en se basant sur l utilisation clinique des IRM. Partie 3 Chapitre 6 Ce chapitre valide les différentes contributions du chapitre 4 sur des données de sujets sains. Chapitre 7 Nous proposons dans ce chapitre de calibrer la méthode proposée dans le chapitre 5. Dans un premier temps, l algorithme est évalué quantitativement sur des données simulées avec lésion. Dans un second temps, la robustesse aux artefacts de la maladie est évaluée. Chapitre 8 Ce chapitre présente des résultats sur données cliniques. Enfin, nous terminons ce manuscrit par quelques perspectives pour les travaux à venir.

12 8 Introduction m séquences au temps d acquisition t1 m séquences au temps d acquisition t2 (1) histogramme joint histogramme joint Histogramme joint global Estimation robuste des paramètres de classes des tissus sains (2) Elimination des données atypiques Connaissances a priori pour spécifier les lésions (3) Étiquetage des données Segmentation au temps t1 Segmentation au temps t2 Fig. 1 Méthode proposée pour la segmentation spatio-temporelle robuste de lésions évolutives en IRM 3D ; exemple pour deux instants t1 et t2. Contribution 1 : modélisation spatio-temporelle des données. Contribution 2 : estimation robuste des paramètres du modèle de tissus sains via un schéma d optimisation itératif. Contribution 3 : détection et classification des lésions selon leur type.

13 Première partie Contexte : applications et état de l art 9

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15 Chapitre 1 Sclérose en plaques et IRM Introduction Ce chapitre a pour objectif de présenter la sclérose en plaques sous ses différents aspects et les notions d imagerie médicale nécessaires à la compréhension de nos travaux. Dans un premier temps, nous abordons les causes potentielles de la sclérose en plaques (SEP), les symptômes qu elle peut engendrer, les différents traitements existants, l importance et la difficulté du diagnostic. Enfin nous donnons quelques éléments pour comprendre la complexité de la maladie par la présentation de ses différentes formes d évolution cliniques. La sclérose en plaques étant une maladie extrêmement complexe, ce chapitre n a pas pour vocation d être exhaustif sur les différents aspects de la SEP mais de situer le contexte de nos travaux. Le lecteur intéressé pourra se reporter aux nombreux ouvrages 1 entièrement dédiés à la sclérose en plaques et ressources en ligne 2 fournissant à la fois une information pédagogique et des liens vers des documents plus précis. L annexe A de ce manuscrit apporte quelques détails supplémentaires. Nous reviendrons néanmoins plus en détail sur certains des aspects de la sclérose en plaques tout au long de ce manuscrit lorsque cela sera nécessaire à la compréhension de nos travaux. Puis, dans un second temps, nous présentons brièvement les différentes techniques d imagerie médicale et plus particulièrement l IRM. L utilité de l IRM conventionnelle dans le cadre de la sclérose en plaques est abordée plus en détail. 1 Par exemple le livre de Marteau [Marteau 1998] ou la revue du praticien de juin 2006 dédiée à la SEP [Confavreux 2006]. 2 Par exemple ou 11

16 12 Application : sclérose en plaques et IRM 1.1 La sclérose en plaques La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire démyélinisante du système nerveux central 3. Cette maladie entraîne 4 une démyélinisation du système nerveux central, c est-à-dire une atteinte voire une disparition de la myéline, substance lipidique entourant les fibres nerveuses de la substance blanche. Cette atteinte de la myéline est accompagnée d un durcissement (cicatrisation) dû à un dépôt anormal de tissu conjonctif. Ce durcissement est nommé sclérose et apparaît en plusieurs endroits du cerveau et de la mœlle épinière sous forme de plaques. La sclérose en plaques atteint principalement les adultes jeunes des deux sexes avec une prédominance féminine (60 % des cas). Actuellement, la sclérose en plaques affecte environ 2,5 millions de personnes dans le monde dont environ en France (avec 1500 à 2000 nouveaux cas par an)[sabouraud 1998]. La sclérose en plaques est la deuxième cause de handicap neurologique chez les jeunes adultes après les accidents de la route Cause Les causes de la sclérose en plaques ne sont pas connues, mais l intervention conjointe de plusieurs facteurs est probable, principalement environnementaux et génétiques. Auto-immunité On pense qu il s agit d une maladie auto-immune. Deux hypothèses s affrontent cependant. Selon la première hypothèse, le système immunitaire de l organisme attaquerait la myéline comme si celle-ci était un corps étranger. Dans ce cas, l autoimmunisation aboutissant à la destruction sélective de la myéline est dite primaire. Selon la seconde hypothèse, le système immunitaire attaquerait un autre organe ou tissu, la destruction de la myéline ne serait alors qu un effet de bord de cette attaque. Sous cette hypothèse, l auto-immunisation aboutissant à la destruction sélective de la myéline est secondaire à ce processus. Les observations chez l être humain ne permettent pas de trancher en faveur de l une ou l autre des deux hypothèses. Cependant, sur le modèle animal l hypothèse d auto-immunité primaire est favorisée [Hohlfeld 1997]. L apparition d une nouvelle lésion est corrélée avec la rupture de la barrière hématoencéphalique c est-à-dire la barrière entre le sang et le cerveau. Cette barrière, lorsqu elle est intacte, protège le cerveau de tout ce qui circule dans le sang. Dans des conditions normales, les constituants du tissu cérébral n entrent donc pas en contact avec le système immunitaire 6. Mais, en cas de rupture de cette barrière, des lymphocytes T et 3 Le système nerveux central est constitué de l encéphale (le cerveau) et de la mœlle épinière. L ensemble baigne dans le liquide céphalo-rachidien. 4 On ne sait pas aujourd hui si la sclérose en plaques entraîne une atteinte de la myéline ou si c est l atteinte de la myéline qui est responsable du déclenchement de la SEP. 5 Source 6 Des précisions sur la barrière hémato-encéphalique et le système immunitaire sont données en annexe A.1.

17 La sclérose en plaques 13 B, cellules de défense immunitaire 7 apparaissent dans la matière blanche (éventuellement la matière grise). Ce phénomène initie, participe et entretient ce qu on appelle la réponse inflammatoire (fig. 1.1.a). Pendant l inflammation, la myéline est atteinte et devient de plus en plus mince (fig. 1.1.b). C est ce qu on appelle une démyélinisation (fig. 1.1.c). Enfin, l inflammation peut aussi aboutir à une altération voire une destruction de l axone (fig. 1.1.d). Cet axone permet la transmission du signal nerveux, son altération peut donc conduire à différents symptômes selon la localisation de la zone endommagée. Corps cellulaire (neurone) Inflammation de la myéline Axone Myéline atteinte Démyélinisation Axone rompu Messages déformés ou perdus Messages déformés ou perdus Messages déformés ou perdus Messages perdus a. Inflammation de la myéline b. Myéline atteinte c. Myéline détruite d. L axone démyélinisé se rompt Fig. 1.1 Schéma des différentes étapes de la destruction neuronale. (a) Le système immunitaire se défend et engendre une inflammation. (b) Le manchon de myéline entourant la fibre nerveuse est atteint et devient plus fin. (c) Le manchon de myéline n existe plus (démyélinisation), la fibre nerveuse n est plus protégée. (d) La gaine de myéline ne protège plus les fibres nerveuses qui finissent par se rompre. Illustration tirée de modifiée. Facteurs environnementaux Des facteurs environnementaux sont également mis en cause. En effet, il existe un gradient nord-sud de répartition de la prévalence 8 de la maladie, avec des prévalences élevées au nord et plus faibles au sud dans l hémisphère nord [Haahr 1997]. la répartition de la SEP dans l hémisphère sud ne présente pas un gradient aussi schématique. D autre part, dans les zones de prévalence forte et moyenne, on observe une distribution inégale, avec des foyers, dans une ville ou une zone rurale (c est le cas en Bretagne). Une carte de prévalence de la maladie est proposée sur la figure 1.2. Cette carte indique que la maladie est plus fréquente dans les pays à climat tempéré plutot que des les pays tropicaux : la sclérose en plaques est d autant plus fréquente que l on s éloigne de l équateur. Bien que 7 L immunité spécifique met en jeu diverses cellules appartenant aux globules blancs dont les lymphocytes T, les lymphocytes B et les macrophages (voir annexe A.1). 8 La prévalence d une maladie est le nombre de sujets atteints à un moment donné ou pendant une durée d observation retenue.

18 14 Application : sclérose en plaques et IRM la sclérose en plaques soit présente au Japon, en Chine et dans d autres pays d Orient tempérés, elle est beaucoup plus rare qu en Occident pour les mêmes latitudes. D autre part, à égale distance de l équateur, l incidence 9 de la maladie est plus élevée dans l hémisphère nord que dans l hémisphère sud. La répartition géographique des patients atteints de SEP n est pas encore bien comprise. Deux caractéristiques se distinguent : l inégale répartition de la maladie entre les régions tempérées et les régions tropicales, et le taux plus grand dans les pays développés. En dehors de ces régions tempérées, la sclérose en plaques est aussi plus répandue chez les gens ayant passé leur enfance dans ces mêmes régions [Alter 1966, Gale 1995]. Par exemple, un enfant qui émigrerait d un pays équatorial à un pays tempéré (ou inversement) avant sa puberté (l âge de 15 ans est le plus fréquemment avancé) acquière le risque correspondant à la zone dans laquelle il s est déplacé. Si cette personne retourne plus tard dans son pays d origine, elle conservera néanmois le risque de la zone qu elle vient de quitter. Ce qui peut laisser supposer que des origines liées à l environnement rentrent en jeu. Toutefois, la nature du facteur environnemental est controversée et il n existe actuellement aucune preuve d une origine vitale. Fig. 1.2 Carte de prévalence de la sclérose en plaques (source Cause pathogène D autres théories scientifiques proposent une cause pathogène à la sclérose en plaques [Kurtzke 1995]. Quelques travaux ont montré des liens statistiquement signifi- 9 L incidence d une maladie est le nombre de sujets nouvellement atteints par année.

19 La sclérose en plaques 15 catifs avec certains virus et bactéries comme l herpès par exemple [Berti 2002]. Néanmoins, cette hypothèse de cause bactériologique ou virale nécessite d être approfondie pour pouvoir être validée [Clark 2004]. Facteurs génétiques Enfin, l intervention de facteurs génétiques est probable. Des études ont démontré que la probabilité d un individu de développer une sclérose en plaques sachant qu un membre de sa famille au premier degré est déjà atteint est 20 à 40 fois supérieur à l incidence de SEP dans la localité où il a grandi. Cependant ce lien est beaucoup plus faible que pour les maladies héréditaires classiques. En effet, il est fort probable que cette susceptibilité génétique fasse intervenir plusieurs gènes 10. De plus, il est aussi fort probable que d autres facteurs soient en cause. Des études sur des jumeaux homozygotes (mêmes gènes) ont montré que si l un des deux est atteint de SEP alors le deuxième a seulement 30% de chances de développer la maladie [Sadovnick 1993] Symptômes et signes La gaine de myéline entoure les fibres nerveuses (axones) et permet d accélérer la transmission du signal nerveux entre deux neurones (1.3(a)). Les plaques empêchent les fibres nerveuses atteintes de conduire l influx nerveux (1.3(b)). Ces plaques entraînent Transmission rapide du message (~ 400 km/h) Transmission lente du message (~ 4km/h) Neurone normal la gaine de myéline est intacte (a) Neurone sain Neurone abîmé la gaine de myéline est abîmée ou détruite (b) Neurone malade Fig. 1.3 Conséquence de la destruction de la myéline sur la transmission du signal nerveux (source ms-gateway.com, modifiée). La gaine de myéline permet au signal nerveux d être transmis rapidement par «sauts». Lorsque la myéline est atteinte, la signal nerveux se propage linéairement et de façon très ralenti. donc des troubles d intensité et de localisation très variables, en fonction de la zone où elles apparaissent (différentes parties du cortex, la mœlle épinière ou les nerfs optiques). Les plaques sont arrondies ou ovoïdes et leur diamètre varie de quelques millimètres à quelques centimètres. Elles peuvent aussi confluer et devenir irrégulières. Un examen microscopique de ces plaques montre que les fibres nerveuses ont été remplacées par un tissu cicatriciel. Une plaque est généralement hétérogène et peut se composer de 10 On parle alors de maladie pluri-génique.

20 16 Application : sclérose en plaques et IRM nécrose (le liquide céphalo-rachidien vient remplir cette cavité nécrotique), d œdème, de gliose 11 (zone démyélinisée totalement) et d une zone inflammatoire (voir figure 1.4). oedème péri plaque oedème, zone inflammatoire gliose nécrose Fig. 1.4 Une zone lésée se présente sous forme d une plaque sclérosée. Une plaque est généralement hétérogène et peut se composer de nécrose (le liquide céphalo-rachidien vient remplir cette cavité nécrotique), d œdème, de gliose (zone démyélinisée totalement) et d une zone inflammatoire. Tout autour de la plaque, une couronne œdémateuse peut apparaître. Illustration tirée de [Rey 2002b]. Ces plaques se situent presque exclusivement dans la matière blanche (zone anatomique contenant les axones alors que la matière grise contient le corps cellulaire des neurones et leurs dendrites) et sont réparties de manière très irrégulière d un patient à l autre bien que certaines localisations soient fréquentes et évocatrices. La substance grise est peu touchée. Les lésions du cerveau les plus volumineuses et les plus nombreuses se trouvent dans le voisinage des ventricules cérébraux 12 et sur le bord inférieur du corps calleux (lésions dites sous-corticales). Les plaques situées dans cette zone sont dites lésions périventriculaires ou sous épendymaires. Les nerfs optiques et la mœlle épinière sont aussi des zones privilégiées d évolution ou d apparition de plaques. En plus de ces plaques, des études post-mortem ont revélé des changements subtils dans la matière blanche d apparence normale 13 chez le patient atteint de sclérose en plaques [Adams 1977, Allen 1979]. Ces changements révèlent, entre autres, un amincissement de la myéline [Arstila 1973] et une perte axonale [Allen 1979, Mader 2000, Filippi 2001, Arnold 2001]. Il a par ailleurs été démontré que ces changements microscopiques peuvent précéder la formation de nouvelles plaques [Filippi 1998b, Goodkin 1998, Narayana 1998, Rocca 2000]. D autre part, la destruction de la myéline et principalement la perte axonale qui affectent certaines lésions chroniques [Charcot 1868, Lassmann 1994] peuvent causer à terme une atrophie cérébrale [Miller 2002]. Cette atrophie se caracté- 11 La gliose est par définition la prolifération anormale de la névroglie (tissu de soutien du système nerveux). 12 Au milieu du cerveau se trouvent deux cavités remplies de liquide céphalo-rachidien que l on nomme ventricules. 13 C est parce que la matière blanche est normale à l IRM et «anormale» à l histologie que l on introduit le concept de matière blanche d apparence normale.

21 La sclérose en plaques 17 rise par une perte de tissu dans la matière blanche ou la matière grise ou les deux simultanément. L espace laissé alors vacant est occupé par du liquide céphalo-rachidien. La maladie se manifeste habituellement sous forme de poussées 14 de courte durée, suivies d une régression des signes. Les premières manifestations de la sclérose en plaques peuvent être très variées. Elles peuvent concerner les fonctions sensitives. Le patient peut alors ressentir des fourmillements (paresthésie) ou des impressions anormales au toucher (dysesthésis). Ces manifestations peuvent aussi concerner les fonctions motrices. Le patient peut alors être atteint de paraparésie 15 ou de paralysie transitoire d un membre. La sclérose en plaques peut aussi se manifester par des troubles de la vision. La vision peut alors devenir floue, une baisse brutale de l acuité visuelle d un œil peut être observée. La maladie peut aussi se manifester par des troubles de l équilibre ou du contrôle des urines (incontinence). Cette liste n est malheureusement pas exhaustive Traitement Le traitement des poussées se fonde sur la corticothérapie à fortes doses, administrée de préférence par perfusion pendant quelques jours en milieu hospitalier, mais aussi par voie orale. Depuis une dizaine d années, on utilise aussi des immunomodulateurs : les interférons β et l acétate de glatiramère. Les immunomodulateurs agissent en régulant le système immunitaire. Ces traitements sont proposés dans les formes rémittentes (voir 1.1.5) de la maladie, ou après un premier évènement chez les patients à risque précoce d une seconde poussée sur des critères cliniques et IRM. Ils s administrent par voie parentale (injections sous-cutanée ou intramusculaire) et sont utilisés sur des périodes longues. Enfin, on utilise dans certains cas un immunosuppresseur comme la mitoxantrone. Ce traitement, par exemple en perfusion intraveineuse mensuelle, pouvant avoir de forts effets secondaires (potentielle toxicité cardiaque et hématologique), est réservé, en France, aux formes agressives de la maladie. L impact bénéfique de ce traitement est plus franc que celui des immunomodulateurs. Les symptômes de la SEP sont également traités spécifiquement, par exemple par le traitement médicamenteux des troubles urinaires, la rééducation par kinésithérapie visant à renforcer la musculature, etc. Certaines études apportent des arguments en faveur de l utilisation précoce de traitement avant qu un handicap irréversible ne soit accumulé. Dans cette perspective, l apport de l IRM est fondamental car elle permet de faire un diagnostic précoce. Le paragraphe suivant ( 1.1.4) aborde le problème du diagnostic de la sclérose en plaques. 14 La poussée de sclérose en plaques se définit par l apparition de nouveaux symptômes, la réapparition d anciens symptômes ou l aggravation de symptômes persistants. La durée minimale du symptôme requise pour évoquer une poussée est 24 heures. 15 La paraparésie est une paralysie partielle affectant les membres inférieurs.

22 18 Application : sclérose en plaques et IRM Diagnostic La SEP est une maladie du système nerveux central avec des symptômes neurologiques disséminés dans l espace et dans le temps. Le diagnostic clinique de la sclérose en plaques repose principalement sur l observation des symptômes (voir annexe A.2). Au début de la maladie, l apparition brutale de troubles témoignant d une atteinte multifocale et leur régression rapide en quelques jours ou en quelques semaines, chez un jeune adulte, sont très caractéristiques de la maladie. Néanmoins, lorsqu une atteinte multifocale clinique (dissémination spatiale) et dans le temps (plusieurs poussées) n est pas cliniquement évidente, l imagerie par résonance magnétique (IRM), procédé permettant le mieux de visualiser les plaques, devient un outil indispensable pour le diagnostic. En effet, les critères de McDonald et coll. [McDonald 2001], récemment actualisés [Polman 2005], ont succédé à ceux de Poser [Poser 1983] de façon à pouvoir établir un diagnostic précoce de la SEP en prenant plus en compte les données IRM. Ces critères sont présentés sur la figure 1.5. Lorsque deux poussées séparées d au moins un mois dans des territoires cliniques distincts sont détectées, alors aucun autre examen complémentaire n est nécessaire pour affirmer le diagnostic positif de la sclérose en plaques. Si dans le cas de deux poussées, une seule région est touchée, alors l IRM devient indispensable pour se prononcer. Elle doit démontrer une dissémination spatiale suivant les critères de Barkhof 16 (voir figure 1.6). Dans le cas d une seule poussée, le diagnostic peut être prononcé si la dissémination spatiale est démontrée, soit par la clinique (deux signes neurologiques orientant vers des lésions distinctes) soit par l IRM, et si la dissémination temporelle (voir figure 1.7) est démontrée par l IRM qui est réalisée au moins trois mois après l épisode initial. Si le liquide céphalo-rachidien est anormal, les critères radiologiques de dissémination spatiale sont moins sévères et le diagnostic peut être prononcé si au moins deux lésions sont présentes à l IRM. Enfin dans le cas particulier des formes progressives primaires de la sclérose en plaques, formes évoluant sans poussée, il faut associer aux critères radiologiques de dissémination spatiale 17 et temporelle un profil oligoclonal du liquide céphalo-rachidien. Les critères de dissémination spatiale peuvent être plus faibles 18 si les potentiels évoqués visuels sont altérés. La dissémination temporelle en IRM peut être remplacée par la progression de la maladie pendant au moins un an. Le diagnostic de la SEP s appuie donc essentiellement sur les données cliniques et 16 Dans le cas d un liquide céphalo-rachidien anormal, les critères de dissémination spatiale sont plus souples et deux lésions au moins présentes à l IRM suffisent pour conclure. 17 Dans le cas des formes progressives primaires, les critères de dissémination spatiale diffèrent de ceux de la figure 1.6 : 9 lésions ou plus à l IRM cérébrale, ou 2 lésions médullaires, ou 1 lésion médullaire et 4 à 8 encéphaliques. 18 Les critères de dissémination spatiale sont alors 4 à 8 lésions encéphaliques ou 1 lésion médullaire et moins de 4 lésions encéphaliques.

23 La sclérose en plaques 19 Fig. 1.5 Critères de McDonald et coll. [McDonald 2001] et tests complémentaires pour le diagnostic de la sclérose en plaques (illustration extraite de [Compston 2002] modifiée). IRM : images par résonance magnétique ; LCR : liquide céphalo-rachidien ; PEV : potentiels évoqués visuels. la présence de signaux anormaux 19 sur les IRM pondérées en T2 20 cérébrale et médullaires [Polman 2005]. Cependant, comme nous l avons évoqué, un certain nombre d examens complémentaires permettent de porter le diagnostic avec plus de certitude. Ainsi, l examen du liquide céphalo-rachidien, recueilli par ponction lombaire, peut montrer la présence des bandes oligoclonales et de lymphocytes, une légère augmentation du taux de protéines et une élévation du pourcentage des gammaglobulines (anticorps). Les potentiels évoqués (enregistrement de l activité électrique du cerveau) permettent de rechercher des atteintes encore latentes établissant le caractère multifocal des plaques et donc des lésions neurologiques. Malgré ces efforts pour déterminer des critères fiables, le diagnostic de la sclérose 19 Dans ce cas, il s agit d un signal plus clair, appelé aussi «hyper-signal», par rapport à la matière blanche (voir 1.2.4). 20 La pondération en T2 est un type de séquence IRM que nous expliquons ultérieurement.

24 20 Application : sclérose en plaques et IRM Fig. 1.6 Critères radiologiques de dissémination spatiale [McDonald 2001]. Fig. 1.7 Critères radiologiques de dissémination dans le temps [McDonald 2001]. en plaques reste un diagnostic d exclusion et non un diagnostic positif. Cependant ces nouveaux critères, basés sur l utilisation des données IRM, permettent souvent un diagnostic plus précoce. En effet, le diagnostic de la sclérose en plaques peut maintenant être fait dès la première poussée à condition que l IRM montre une lésion rehaussée par le gadolinium Formes cliniques Selon le résultat d un sondage entre neurologues américains, il existe quatre principales formes d évolution de la maladie [Lubin 1996]. Les graphes de la figure 1.8 illustrent les niveaux d invalidité au cours du temps. Parfois deux lignes sont présentes, elles dénotent deux évolutions possibles pour une même forme. La forme la plus courante est la forme récurrente-rémittente (RR). Elle se caractérise par une succession de poussées clairement définies entrecoupées de rémissions de durées très variables avec récupération partielle ou totale des déficits engendrés par les poussées. Le plus souvent, il n y a pas de progression 21 de la maladie entre les épisodes. Après un certain nombre d années, les patients ayant commencé par une forme récurrente-rémittente évoluent vers la forme secondaire progressive (SP) de la maladie. Cette forme est caractérisée par une accumulation progressive des déficits entre les poussées, ce qui aboutit à une invalidité progressive. Après dix ans, déjà 50% des patients ayant commencé par une forme RR évoluent vers la forme secondaire progressive de la maladie [Weinshenker 1989, Runmarker 1993]. Après 25 à 30 ans, cette évolution a lieu dans 90% des cas. 21 La progression de la sclérose en plaques est définie comme une aggravation continue des symptômes neurologiques sur une période d au moins six mois, voire douze mois pour certains auteurs.

25 La sclérose en plaques 21 Forme RR Forme SP Forme PR Forme PP Fig. 1.8 Schéma des différentes formes connues d évolution clinique de sclérose en plaques. RR : forme récurrente-rémittente ; SP : forme secondaire-progressive ; PR : forme progressive-rémittente ; PP : forme primaire-progressive (source La forme progressive-rémittente (PR) se caractérise par une aggravation progressive des déficits mais au cours de la maladie, il y a des évènements aigus d aggravation voire des poussées. Enfin, la forme primaire-progressive est caractérisée par l évolution progressive et continue de la maladie. Pour cette forme, les premières activités de la maladie se situent souvent au niveau de la mœlle épinière plutôt qu au niveau de l encéphale. Le début de la maladie se fait sous la forme récurrente-rémittente dans 85% des cas environ et sous les formes progressives d emblée (la forme primaire progressive et la forme progressive rémittente) dans les 15% restant. Conclusion Les quelques éléments présentés dans cette section ne donnent pas toutes les subtilités de la maladie mais ils permettent de prendre conscience de la complexité de la sclérose en plaques. Les causes de la maladie sont encore ignorées. Les symptômes sont très nombreux et très variés selon la localisation des plaques et le patient. Bien qu un consensus ait été trouvé pour déterminer différentes formes d évolution de la sclérose en plaques à l échelon collectif, l évolution de la maladie reste propre à chaque patient et ne permet pas au clinicien de fournir les indications individuelles souvent désirées par le malade. Cette complexité rend le diagnostic et le traitement de la sclérose en plaques difficiles. La solution pour une meilleure compréhension de la maladie, un diagnostic plus précoce et plus précis, et donc probablement un traitement plus adapté, viendra sans doute par une approche paraclinique, notamment par l imagerie par résonance magnétique (IRM). La section suivante introduit donc brièvement les différentes techniques d imagerie médicale, puis présente l IRM et ce qu elle peut apporter dans le cadre de la sclérose en plaques.

26 22 Application : sclérose en plaques et IRM 1.2 L imagerie par résonance magnétique (IRM) Nous proposons dans cette section une brève introduction à l imagerie par résonance magnétique (IRM). Après avoir situé l IRM par rapport aux autres techniques d imagerie ( 1.2.1) et brièvement présenté ses principes physiques ( 1.2.2) et les artefacts pouvant la perturber ( 1.2.3), nous abordons les aspects importants de l IRM dans le cadre de la sclérose en plaques. Dans ce sens, nous présentons d abord les différents types de séquences d IRM ( 1.2.4) puis nous montrons leur utilité dans l étude de la sclérose en plaques ( 1.2.5), enfin, nous mettons en évidence l utilité des IRM longitudinales ( 1.2.6) Imagerie médicale L imagerie médicale est par définition une discipline médicale consistant à produire des images du corps humain vivant, à les interpréter et à les utiliser à des fins diagnostiques ou thérapeutiques 22. On distingue quatre catégories d imagerie 23. La radiographie et le scanner reposent sur l utilisation des rayons X. L échographie, ou ultrasonographie, exploite la propagation des ultrasons. La médecine nucléaire se fonde sur les propriétés radioactives de molécules chimiques, naturelles ou artificielles. Enfin, l imagerie par résonance magnétique (IRM) et la spectroscopie par résonance magnétique (SRM) utilisent la résonance magnétique nucléaire (RMN). Radiographie et scanner X. Ces techniques reposent sur l utilisation des rayons X et sont utilisées pour le diagnostic et le traitement des maladies. La radiographie a été introduite par un physicien allemand, Wilhelm Conrad Röntgen en Cette technique permet de visualiser les organes en fonction de leur perméabilité aux rayons X et enregistre l image d une région anatomique sur un film radio-sensible. Cet enregistrement peut se faire sans préparation ou après administration d un produit de contraste. La radioscopie permet d observer des organes en mouvement sur un écran phosphorescent. La tomographie est une technique de reconstruction qui permet d obtenir une radiographie en coupe et de préciser ainsi une image qui apparaît indistincte sur une radiographie d ensemble en supprimant les superpositions des autres plans. Le scanner X 24 ou tomodensitométrie, dérivé important de la radiographie, utilise le balayage (d où le choix du terme scanner, littéralement «balayeur» en anglais) par rayons X pour visualiser un organe par coupes, et l interprétation immédiate par ordinateur des densités radiologiques obtenues (la densitométrie). C est une technique plusieurs centaines de fois plus sensible que la radiographie conventionnelle et a l avantage d être tridimensionnelle. Des capteurs remplacent le film radio-sensible et l ordinateur reconstruit l image point par point. L apparition de l imagerie par résonance magnétique, dont on parle plus loin, n a pas fait diminuer l intérêt diagnostique du scanner 22 Citation du Larousse médical. 23 En médecine, l imagerie médicale est divisée en deux catégories seulement : la radiologie et la médecine nucléaire. Dans un but pédagogique, nous avons séparé la radiologie en trois catégories selon la technique utilisée : rayons X, ultrasons et résonance magnétique nucléaire. 24 Le scanner X est parfois désigné par l acronyme anglais CT (computed tomography).

27 L imagerie par résonance magnétique (IRM) 23 notamment avec les scanners de dernière génération. Son apport diagnostique est primordial dans les pathologies abdominales (foie, reins, surveillances post-opératoires), les mesures orthopédiques (genoux, bassins), ou encore les pelvimétries avant les accouchements. Cependant, elle ne différencie pas les tissus mous, notamment les tissus cérébraux. Échographie. L échographie a été introduite en Cette technique est basée sur l émission et la réflexion d ondes ultrasonores. Elle permet d étudier principalement le cœur, les organes pleins de l abdomen et plus généralement les organes non masqués derrière des structures osseuses ou de l air. L atout majeur de cette modalité d image est de permettre l étude des organes en mouvement. L échographie a par ailleurs permis de faire de grandes avancées dans la surveillance du fœtus au cours de la grossesse. Cette technique est aussi très souvent utilisée dans le domaine angiologique en utilisant le phénomène Doppler mesurant la variation entre la fréquence émise par une sonde et celle du faisceau réfléchi par le sang circulant. Médecine nucléaire. La médecine nucléaire est basée sur l utilisation d un isotope radioactif. En effet, l introduction d un isotope à vie brève, fixé sur une molécule à destinée connue permet un marquage tissulaire sélectif dans l organisme. Cette radioactivité temporaire est détectée par un appareillage spécialisé. La scintigraphie, ou imagerie par émission, est donc une technique qui permet d obtenir une sorte de cartographie isotopique. La tomoscintigraphie complète cette dernière en permettant les images en coupe. Parmi ces techniques, on peut citer la tomographie par émission de positon (TEP 25 ) qui utilise comme traceur une molécule semblable au glucose marquée par un isotope radioactif 26 (dit émetteur de positons), ou encore la tomographie par émission monophotonique (TEMP 27 ). Ces techniques récentes ne permettent pas aujourd hui d obtenir une bonne résolution spatiale ( 6 mm, 3 4 mm pour les appareils récents). Imagerie par résonance magnétique. L imagerie par résonance magnétique (IRM) est une technique indiquée dans le diagnostic des pathologies du système nerveux central. L IRM fournit un très bon contraste entre les différents tissus normaux (la matière blanche et la matière grise par exemple) mais aussi entre les tissus normaux et pathologiques (lésions de SEP, tumeurs, œdème, etc). Contrairement aux techniques de la médecine nucléaire, elle n expose pas le sujet à des rayonnements ionisants. De nos jours, l IRM représente dans les pays développés, 70% de l imagerie neurologique soit en complément du scanner X, soit en première indication. Elle permet aussi le diagnostic des maladies osseuses, articulaires et musculaires. Parmi les développements les plus récents de cette technique, il faut citer l IRM angiographique (images des vaisseaux sanguins) et l imagerie fonctionnelle du cerveau. 25 Acronyme anglais : PET (positron emission tomography). 26 Cet isotope se fixe alors au niveau des tissus qui utilisent beaucoup de glucose comme les tissus cancéreux ou le muscle cardiaque ou encore le cerveau, pour émettre de façon temporaire des rayonnements que l on peut suivre dans l organisme du patient grâce à une caméra spéciale. 27 Acronyme anglais : SPECT (single photon emission computed tomography).

28 24 Application : sclérose en plaques et IRM L IRM fonctionnelle (IRMf) a été développée en Cette technique est fondée sur l observation en temps réel de l activation neuronale. La localisation des zones cérébrales activées est basée sur l effet BOLD (Blood Oxygen Level Dependant), lié à l aimantation de l hémoglobine contenue dans les globules rouges du sang. L hémoglobine se trouve sous deux formes : les globules rouges oxygénés par les poumons contiennent de l oxyhémoglobine, molécule diamagnétique ; les globules rouges désoxygénés par les tissus contiennent de la désoxyhémoglobine, molécule paramagnétique donc visible en RMN. Dans les zones activées, une petite augmentation de la consommation d oxygène par les neurones est surcompensée par une large augmentation de flux sanguin. Il en résulte une diminution de la concentration de désoxyhémoglobine par rapport à la concentration d oxyhémoglobine. Ce changement du rapport des concentrations entraîne une augmentation du signal mesuré. L IRMf permet donc d identifier les zones du cerveau impliquées dans différentes fonctions spécialisées comme la vision, l audition ou les aires du langage. En complément avec l IRM conventionnelle, elle peut aider à la préparation d interventions chirurgicales dans le cas de lésions cérébrales. L imagerie du tenseur de diffusion 28 est une technique basée sur l IRM qui permet de visualiser la position, l orientation et l anisotropie des faisceaux de matière blanche du cerveau. Enfin, l IRM par transfert d aimantation 29 fournit d autres informations physiologiques liées aux échanges d aimantation entre les protons libres et fixes. Cette nouvelle modalité est très prometteuse pour la sclérose en plaques puisqu il est possible qu elle permette de quantifier la perte de myéline et une réduction de la masse axonale. Cependant, elle n est que très faiblement utilisée en clinique aujourd hui Principes de l IRM Le principe physique des dispositifs d IRM est fondé sur le phénomène de résonance magnétique nucléaire (RMN), technique spectroscopique utilisée par les chimistes pour l analyse moléculaire. Felix Bloch and Edward Purcell ont indépendemment découvert le phénomène en Plus précisément, cette technique est basée sur l interaction des protons, notamment ceux présents dans les molécules d eau, avec un champ magnétique extérieur. En effet, le spin de certains protons placés en présence d un champ magnétique extérieur B 0 s aligne sur ce champ, comme pourrait le faire un aimant de moment magnétique µ. Ces spins sont alors animés d un mouvement de précession autour de B 0 à une fréquence précise, la fréquence de Larmor. Dans un second temps, les protons sont excités par une onde électromagnétique B 1, appelée l impulsion radiofréquence, de même fréquence que la fréquence de précession des spins, la fréquence de Larmor. Les protons entrent alors en résonance avec l onde et basculent tous ensemble selon le même angle. Dans un troisième temps, l onde radiofréquence est brutalement interrompue. Les spins reviennent alors à leur état initial en restituant de l énergie enregistrable sous forme d un signal (une onde électromagnétique dite de résonance) capté par une antenne réceptrice. Ce signal permet de mesurer le temps (temps dit de relaxation) pris par les spins pour retrouver 28 Acronyme anglais : DTI (diffusion tensor imaging). 29 Acronyme anglais : MTR (magnetization tranfer ratio).