Prise en charge des patients atteints du syndrome MNGIE

Transcription

1 Prise en charge des patients atteints du syndrome MNGIE Anne Lombès Unité Inserm 1016, Institut Cochin SFEIM, Grenoble 17 juin 2016

2 Descriptions initiales : OGIMD (OculoGastroIntestinal Muscular Dystrophy) (Ionasescu et al. J Med Genet) (1 frère et 3 soeurs) : MNGIE (MyoNeuroGastroIntestinal Encephalopathy) (Bardosi et al Acta Neuropathol) (une patiente: lactate élevé et déficit partiel en COX) : CIPO (Chronic Intestinal Pseudo-Obstruction) and Ophthalmoplegia) (Cervera al. Gut) (une patiente: RRF) : POLIP (Polyneuropathy, Ophthalmoplegia, Leukoencephalopathy, Intestinal Pseudo-obstruction) (Simon et al. Ann Neurol) (trois familles)

3 (Oztaz et al J Gastrol Int Dis 2011, Filosto JIMD 2011)

4 MNGIE = maladie mitochondriale Clinique (8 patients + 21 de la littérature) - Troubles de la motilité gastrointestinale 100% à début précoce 70%<20 ans avec retentissement poids 100%, taille 71% - Neuropathie sensitivo-motrice démyélinisante 100% - Faiblesse musculaire 95% - Leucodystrophie 89%, sans traduction clinique 80% - Myopathie oculaire 85% - Surdité 61%, Rétinite pigmentaire 24% Origine mitochondriale - Altérations histologiques mitochondriales 80% - Déficit des activités (±I ±IV) 77% - Délétions multiples 50% (Southern blot) (Hirano et al Neurology 1994)

5 Déficit complet en thymidine phosphorylase Mutations causales dans TYMP - Clonage positionnel: chromosome 22q13.32-qter - Mutations bialléliques constantes, ségrégeant avec la maladie - Mutations tronquantes ou faux-sens d acides aminés conservés - Activité thymidine phosphorylase nulle dans les leucocytes Rôle de TYMP dans la maladie? - Métabolisme de la thymidine - Angiogenèse - Facteur de croissance et - Enzyme cytosolique - Non exprimée dans le muscle - Présente chez les procaryotes (Nishino et al Science 1999)

6 Accumulation ++ de thymidine et de désoxyuridine en absence de TYMP 27 patients MNGIE - Thymidine plasmatique 8,7±5,2 µm (<0,05 chez contrôles/hétérozygotes) - Désoxyuridine plasmatique 14,2±4,4 µm (<0,05 chez contrôles/hétérozygotes) (Spinazzola et al JBC 2002; Marti et al BBRC 2002 et 2003) désoxyribose-1-p Pi thymine uracile TYMP thymidine désoxyuridine

7 Accumulation de thymidine et désoxyuridine instabilité de l ADN mitochondrial Altérations de l ADN mitochondrial des patients, intoxication de cellules en culture, souris invalidées pour TYMP et UPP - Délétions multiples MW C P P P P C P - Déplétion C P P P C - Mutations ponctuelles (Hirano et al Neurology 1997;Papadimitriou et al Neurology 1998; Nishigaki et al JCI 2003; Song et al J Biol Chem 2003; Gonzales-Vioque et al Plos Genet 2011 )

8 Le déficit secondaire de dctp est plus important que l excès de TTP ADP+Pi ATP TMP dcmp TK2 thymidine désoxycytidine CDA désoxyuridine

9 Possibilités thérapeutiques 1. Prise en charge symptomatique (++ gastrointestinale) 2. Rééquilibration des pools de nucléosides 3. Épuration des nucléosides accumulés - Hémodialyse trop transitoire (Spinazzola J Biol Chem 2002) - Apport d enzyme exogène Perfusion de plaquettes Greffe de cellules hématopoïétiques Perfusion de GR modifiés Thérapie génique par transduction virale

10 Perfusion de plaquettes de donneurs - 2 patients (Lara et al Neurology 2006) - Perfusion entre 5 et 5, plaquettes Patient Patient plaq/µl Patient plaq/µl Patient plaq/µl Valeurs Ctrl 634±217 Control perfusé avec dthd Plasma Patient 1 Urines Patient 1

11 Greffe de cellules hématopoïétiques Premier rapport (Hirano et al Neurology 2006) - Patient 1: homme, 21 ans, diagnostic à 20 ans - 41 kg pour 168 cm, parentérale instaurée - Greffe avec sang de cordon après préparation «risk-adapted» - Non-prise de la greffe et décès en 3 mois: sepsis - Patient 2 : femme, 30 ans, diagnostic à 24 ans - 25 kg pour 158 cm - Greffe avec cellules souches circulantes de son frère - Préparation moindre/patient 1 - Prise de greffe, amélioration clinique partielle après 6 mois (tact périphérique et digestion)

12 Greffe de cellules hématopoïétiques Etude rétrospective publiée en 2015 (Halter et al Brain) 26 patients inclus Valeurs médianes - âge 25 ans - IMC 13,5 - Thymidine 9,6 µm 11 décès lié à la greffe médiane 105 jours (18-453) 2 : avant toute greffe 7/24 : première prise de greffe 2/3 : deuxième prise de greffe 6 décès dus au MNGIE médiane 198 jours ( ) 1 : en cours de deuxième greffe 5 : malgré greffe OK 9 patients vivants médiane 1430 jours ( ) Greffe stable

13 Facteurs de survie à la greffe 1- Compatibilité de la greffe (préconditionnement allégé à cause de faible tolérance aux drogues et risque majeur d infection) 2- Sévérité du MNGIE (décès liés à la maladie elle-même et impact sur la tolérance de la greffe) (Halter et al Brain 2015)

14 Bénéfices cliniques de la greffe 1- Arrêt de l aggravation (100%) 2- Neuropathie sensitivo-motrice (amélioration clinique et EMNG) 3- Etat nutritionnel (confort, BMI±) 4- Survie globale (?) (aucun patient >30 ans ou <HLA identité) (âge médian de décès sans traitement ~ 37 ans) (Halter et al Brain 2015)

15 Survie des patients MNGIE sans traitement (Garone et al Brain 2011)

16 Conclusions sur la greffe 1- Efficace 2- Risque très élevé de la greffe en elle-même Incidence élevée des infections et réaction greffon/hôte Fragilité des patients Préconditionnement a minima 3- Lésions irréversibles du MNGIE Neuromyopathie digestive Altérations de l ADN mitochondrial Indications limitées - Âge - État clinique - Donneur compatible

17 Perfusion de globules rouges modifiés - Un seul patient : homme, 26 ans - neuropathie prédominante - atteinte intestinale minime - Protocole: injection ~ mensuelle d érythrocytes ayant encapsulé de la TYMP d E coli (17 UI/kg jusqu à 46 UI/kg) - Suivi durant 27 mois - Résultats 1.Diminution de 60% de thymidine et désoxyuridine 2.Pas d anticorps anti-tymp 3.Amélioration clinique (effort, équilibre, poids de 57 à 61 kg) 4.ENMG non modifié (Bax et al Neurology 2013) Traitement actuellement non disponible

18 désoxyuridine (cerveau) dctp (foie) Thérapie génique Étude préclinique sur le modèle murin invalidé TYMP/UPP1 - Injection IV unique d AAV2/8 contenant TYMP humaine sous le contrôle du promoteur T4 binding globulin - Résultats Groupes selon quantité de virus injectée (Torres et al Mol Therap 2014)

19 Conclusion 1- Le MNGIE est une maladie sévère 2- Lésions rapidement irréversibles Neuromyopathie digestive Altérations de l ADN mitochondrial 3- Potentiellement traitable par enzyme exogène Greffe de cellules hématopoïétiques : seul traitement disponible mais risque Faire le diagnostic avant que les patients ne puissent plus être traités par greffe 2- Développer les traitements substitutifs alternatifs

20 Merci pour votre attention!