La réglementation européenne des MTI

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1 La réglementation européenne des MTI Sophie LUCAS Mai 2012 Atlanpole Nantes

2 Une Nouvelle catégorie de produits Produits déjà couverts par la réglementation européenne (2001) (2001/83/CE) Médicaments de thérapie cellulaire somatique Médicaments de thérapie génique Nouveaux produits (2007)(1379/2007) Médicaments issus de l ingénierie cellulaire ou tissulaire Médicaments combinés contenant des cellules/tissus viables ou non viables (action principale) et des Dispositifs Médicaux Besoin d un encadrement réglementaire harmonisé En raison de la nouveauté, de la complexité et des spécificités techniques, Nécessité d avoir des règles adaptées et harmonisées pour assurer la libre circulation de ces produits au sein de la communauté

3 2 Les autres produits Médicaments combinés de thérapie innovante Incorpore 1 ou plusieurs dispositifs médicaux, la partie cellulaire ou tissulaire doit avoir une action qui ne peut être considérée comme accessoire du DM. Cas des cellules embryonnaire et des cellules animales L utilisation ou non de médicaments contenant ce types de cellules reste de la responsabilité de l état membre (ex : pour des raisons éthiques...). Produits répondant à la définition du règlement mais exclus du champ de la régulation (exemption) Médicament de thérapie innovante (MTI) préparé au cas par cas, de façon ponctuelle, conçu à l intention d un malade déterminé, Utilisé dans un seul état membre, dans ce cas la préparation est autorisé par l état membre Produits exclus de la définition du règlement Produits contenant ou consistant en des cellules ou tissus non viables, dont le mécanisme d action principal ne se fait pas par voie pharmacologique, immunologique ou métabolique.

4 3 les points principaux du règlement 1379/2007 Différentes mesures visant à faciliter la commercialisation de ces produits dans l UE : Procédure centralisée (une autorisation = un enregistrement européen), Évaluation par l EMEA (Agence européenne du médicament), Comité des Thérapies Innovantes (CTI/CAT) placé sous la direction générale du CHMP à l EMEA, créé pour donner un avis sur tous ces produits, Des procédures spécifiques : Classification, Certification, Avis sur les demandes d avis Scientifique, Avis sur toutes autres questions en relations avec ses missions Mesures financières incitatives, Entrée en vigueur : 30 décembre 2008 Période transitoire (pour les produits légalement sur le marché) : Pour la thérapie génique et la thérapie cellulaire : jusqu au 30 Dec 2011 Pour les médicaments issus de l ingénierie tissulaire : jusqu au 30 Dec 2012 Commission européenne :

5 4 Le CAT Nommé en janvier 2009, renouvelé en 2012, mandat de 3 ans renouvelable. Composition : 5 membres (+ 5 suppléants) cooptés du CHMP, issus de 5 états membres, 1 membre (+ 1 suppléant) nommé par chaque état membre (autres états que ceux représentés par les membres cooptés) : nommés en qualité d expert (= parlent en leur nom) ou en qualité de représentant de l état membre. Au moins 2 membres et 2 suppléants doivent avoir des compétences scientifiques dans le domaine des DM. 2 (+ 2 suppléants) pour représenter les professionnels de santé. 2 (+ 2 suppléants) pour représenter les associations de patients. Président élu par les membres du CAT pour 3 ans, renouvelable 1 fois (actuellement président allemand, en attente de vice-président). Le CAT évalue la qualité*, l efficacité, la sécurité du produit et rend son avis au CHMP qui donne l avis final. * également évaluée par le BWP.

6 5 les points principaux Autorisation préalable à la mise sur le marché Procédure centralisée e obligatoire Evaluation par l EMA Comité des Thérapies Innovantes (CAT) (rend un avis au CHMP) Dossier identique aux autres médicaments (CTD applicable, avec des adaptations techniques). Démonstration de la Qualité, de la Sécurité et de l Efficacité Follow-up pour l efficacité et la sécurité, et plan d analyse de risque Traçabilité du patient et du produit

7 La procédure d AMM single application (dossier) Pour les PTG : procédure OGM en parallèle formal acceptance by EMEA (co)-rapporteurs nominated by CAT CHMP co-ordinator + Peer reviewer rapp. assessment by appointed experts co-rapp. assessment by appointed experts co-rapp. assessment by other CAT members CAT proposal for a decision CHMP agreement marketing authorisation granted by the EC

8 La procédure d AMM les délais Day 0 : Dossier submitted (CTD Module1 to 5) Day 70 : Initial Assessment reports Day 80: Assessment reports circulated Day 120 : Consolidated list of questions (Q, S, E, SPC, Labelling, PL) Day 121 Company s responses within 6 months

9 La procédure d AMM les délais Assessment Report on the company s responses (day 150) Is there a need for a hearing to adress outstanding issues? (day 180) Preparation and finalisation of the Opinion by day 210 Adoption CPMP Opinion(s)

10 9 La procédure d AMM : les exigences techniques Avant autorisation : Si MTI contient un DM : celui-ci doit respecter les exigences essentielles définies dans la directive européenne sur les dispositifs médicaux. Guidelines techniques adaptés : BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication) BPC (Bonnes Pratiques Cliniques) Exigences adaptées pour RCP, notice, étiquetage. Après autorisation : Follow-up pour l efficacité et les effets indésirables, et plan d analyse de risque. Traçabilité du patient et du produit.

11 10 La procédure d AMM : les exigences techniques Guidelines techniques préparés par l EMA Human Cell Based MP CPMP/BWP/410869/06 (en consultation) Points to Consider on Xenogeneic Cell Therapy MP CPMP/1199/02 (Nov 2000) Gene Therapy Product Quality Aspects in the Production of Vectors and Genetically Modified Somatic Cells Environmental Risk Assessments for Medicinal Products containing, or consisting of, Genetically Modified Organisms (GMOs) (EMEA/CHMP/473191/06) Risk-based approach according to Annex I, part IV of Directive 2001/83/EC applied to Advanced Therapy Medicinal Products als.htm

12 La procédure d AMM : les exigences techniques Une Nouvelle approche pour l évaluation : Multidisciplinaire Nouveau concept tenant compte de la nature des produits (Problématique éthique, méthodologique, suivi à long terme, ) Adaptation des approches d évaluation des critères scientifiques Exemples Origine (autologue - allogénique); Capacité de prolifération et de différenciation; Capacité d induire une réponse immune Taux de manipulation cellulaire (in vitro/ex vivo expansion /activation / manipulation génétique); Mode d administration (locale, systemique, chirurgicale); Durée d exposition (courte à permanente); Combination de produits (cellules + autres produits biologiques ou DM) Produit de référence (chirurgical ou absent); Design des essais cliniques

13 La procédure d AMM :exemples de questions spécifiques rencontrées Quality Cells: Culture conditions and their impact on differentiation Impurities Bioassay, characterisation and definition of the product Safety tissue cross-reactivity? unwanted biodistribution? toxicity studies: relevance of the experimental models? Efficacy Relevance of the clinical endpoints additional safety measures required? Immunogenicity Long term follow-up Regulatory How to find the correct regulatory routes for guidance documents (e.g. cell-based tumour vaccines) How to deal with products that have already been used without evidence? Regulation of long-term follow-up of efficacy Ethics How to perform first-in-human trials? How to deal e.g. with the risk of insertional mutagenesis?

14 La procédure d AMM : Initial Evaluation of MAA for ATMP Total Submitted Positive draft Opinion 1 0 1i 0 2 i Re-examination opinion (Glybera) Negative draft Opinion subsequently withdrawn 1* Withdrawals * Application En pratique : 1 AMM délivrée pour un produit de thérapie cellulaire : Chondroselect

15 les points principaux : la classification Classification d un médicament comme MTI ou non: 60 jours (consultation de la commission européenne) Le CAT : S assure: Que le produit est un médicament Qu il est d origine biologique Répond aux questions suivantes : Est-ce un MTI? Quel MTI?

16 Product description Autologous dendritic cell consisting of mature DCs o-electroporated with autologous RCC IVT RNA and synthetic CD40L IVT RNA Concentrate of autologous bone marrow mononuclear cells Autologous osteoprogenitor cells, isolated from bone marrow and expanded in vitro, incorporated, as an integral part, with 3D biodegradable scaffold Hollow fiber cartridges populated with the C3A cells to be used with ancillary support equipment Product consisting of naturally occurring antigen-specific CD8+ donor lymphocytes isolated with streptamers Live recombinant lentiviral vectors encoding HIV epitopes to be used for therapeutic HIV vaccination of HIV-1 infected patients Human islets of Langerhans Therapeutic area Intended for the treatment of advanced renal cell carcinoma Intended for improvement of heart function and quality of life in patients with ischaemic post acute MI and in chronic heart disease Intended for repairing and regenerating and replacing bone defects in odontostomatology and maxillofacial surgery Intended for the treatment of acute or chronic hepatitis Intended for the treatment of infectious diseases Infectious disease: HIV-1 Autologous: Intended for Post pancreatectomy for benign pancreatic pathologies Allogeneic: Intended for Treatment of severe forms of type 1 diabetes Classification Somatic cell therapy medical product Tissue-engineered product Tissue-engineered product Somatic cell therapy medicinal product - combined Not an advanced therapy medicinal product Not an advanced therapy medicinal product Not an advanced therapy medicinal product

17 Scientific recommendation on advanced therapy classification Total Submitted Adopted

18 Classification : en pratique Scientific recommendations Summaries of scientific recommendations Procedural advice Information on the ATMP classification procedure is available in: Procedural advice on the provision of scientific recommendation on classification of advanced therapy medicinal products in accordance with article 17 of regulation (EC) No 1394/2007 Reflection paper on ATMP classification In April 2012, the Agency released a reflection paper on ATMP classification for a three-month public consultation: Reflection paper on classification of ATMPs

19 Les points principaux : les avis scientifiques Specific procedure, via the Scientific advice working party At any time of the development of a medicinal product, the sponsor can seek, from EMA and its scientific committees, advice on technical/scientific questions For ATMPs, CAT will appoint coordinators to contribute to the responses prepared by the Scientific advice review group. Discussion and final report will be handled by CAT and transmitted to SAWP Total Discussed* Written comments to SAWP * Most scientific advices for ATMPs are discussed by the CAT at 2 time points

20 Les points principaux : la certification Pour les PME: Certification par l EMA des données de qualité et des données nonclinique à un stade précose du développement Ce n est pas une AMM Ce n est pas légalement liant pour l EMA Stand alone evaluation procedure Not directly binding for future MAA or Clinical trial application (CTA): Certificate will not replace any data to be submitted in MAA or CTA No Assessment of benefit/risk No Statements on appropriateness to enter into clinical trials No Prospective statements pertaining to the further development of the product: that is the role of Scientific Advice En pratique : 1 certification donnée par l EMA

21 Les points principaux : les mesures incitatives Réduction des taxes si le demandeur est une PME ou un hopital, en particulier si le produit a un intérêt particulier pour la communauté 50% réduction sur les taxes pour une demande d AMM 50% sur les activités post-marketing pendant un an Applicable seulement pendant une période transitoire Scientific Advice: 90% reduction pour les PME, 65% pour les autres Pas de limite de temps

22 Les autres aides Support to companies The Innovation Task Force (ITF) provides a forum for informal dialogue between the European Medicines Agency and companies or individuals in the early stages of the medicine development process. In addition, the Agency can provide support to companies through: the SME office; scientific advice and protocol assistance orphan designation The Innovation Task Force (ITF) is a multidisciplinary group that includes scientific, regulatory and legal competences, set up to ensure Agency-wide coordination in the areas of interest and to provide a forum for early dialogue with applicants. The ITF, within 60 days of receipt of a valid request from an applicant, arranges free-ofcharge briefing meetings to facilitate the informal exchange of information and the provision of guidance early in the development process. Briefing meetings are meant to complement and reinforce existing formal regulatory procedures (e.g. ATMP classification, ATMP certification, designation of orphan medicinal products, CHMP scientific advice, etc).

23 Conclusion Des produits encore en développement Anticiper les problèmes pour faciliter l obtention de l AMM Echanger avec les autorités règlementaires le plus tôt possible

24 Avertissement Lien d intérêt : personnel salarié de l ANSM (opérateur de l Etat) La présente intervention s inscrit dans un strict respect d indépendance et d impartialité de l ANSM vis-à-vis des autres intervenants Toute utilisation de matériel présenté, doit être soumise à l approbation préalable de l ANSM Warning Link of interest : employee of ANSM (State operator) This speech is made under strict compliance with the independence and impartiality of ANSM as regards other speakers Any further use of this material must be submitted to ANSM prior approval