Leucémie myéloïde aiguë

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1 Leucémie myéloïde aiguë

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3 Sujets traités Introduction 2 Le sang et la moelle osseuse à l état normal 3 La leucémie 5 La leucémie myéloïde aiguë 6 Incidence, causes et facteurs de risque 7 Signes et symptômes 8 Diagnostic 8 Sous-types de leucémie myéloïde aiguë 9 Traitement 11 Traitement de la leucémie promyélocytaire aiguë 18 Traitement de la leucémie monocytaire aiguë 19 Effets secondaires du traitement et moyens pour y faire face 19 Leucémie réfractaire et rechute de la maladie 21 Effets à long terme et tardifs du traitement 21 Soins de suivi 22 Résultats 23 Recherche et essais cliniques 24 Effets sociaux et affectifs 29 Glossaire 32 Ressources 48 page 1

4 Introduction Les progrès accomplis dans le traitement de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) ont entraîné une amélioration des taux de rémission et de guérison. Environ 957 nouveaux cas de LMA ont été diagnostiqués au Canada en 2004 (source : Société canadienne du cancer, Même si la LMA peut se déclarer à tout âge, la maladie est plus susceptible de se développer chez les adultes de 65 ans et plus que chez les personnes plus jeunes. En 2006, près de 37 pour cent de l ensemble des cas de leucémie aiguë chez les jeunes adultes âgés de 20 à 44 ans étaient des LMA (source : Société canadienne du cancer, «Le cancer chez les jeunes adultes»). La présente brochure fournit de l information au sujet de la LMA et est destinée aux patients et à leur famille. Une brève description du sang et de la moelle à l état normal est offerte à titre de contexte et est suivie d une description détaillée de la LMA et de son traitement. La brochure comprend un glossaire qui vise à aider les lecteurs à comprendre les termes médicaux employés. Certains des termes médicaux employés dans la brochure peuvent être des synonymes d autres mots ou phrases employés par les professionnels de la santé. Par exemple, la leucémie myéloïde aiguë peut être désignée par l abréviation LMA ou par des noms différents, tels que leucémie myélocytaire aiguë, leucémie myéloblastique aiguë ou leucémie aiguë granuleuse. Les «neutrophiles», un type de globule blanc, sont un autre exemple. Ils peuvent aussi être désignés par des noms comme «polynucléaires neutrophiles» ou «granulocytes neutrophiles». Veuillez consulter votre médecin pour savoir comment les termes employés dans la brochure s appliquent à votre situation. Nous espérons que les renseignements fournis vous aideront. En outre, les commentaires concernant la brochure sont les bienvenus. Cette publication a pour but de fournir des renseignements précis et qui font autorité concernant le sujet traité. Elle est distribuée à titre de service public par la Société de leucémie et lymphome du Canada, étant entendu que la Société de leucémie et lymphome du Canada ne fournit aucun service médical ni aucun autre service professionnel. page 2

5 Le sang et la moelle à l état normal Une brève description du sang et de la moelle l état normal est fournie pour aider les lecteurs à comprendre les renseignements suivants sur la LMA. Le sang est constitué de plasma, où l on retrouve des cellules en suspension. Le plasma est principalement composé d eau, où sont dissoutes plusieurs substances chimiques. Ces substances comprennent : Des protéines telles que l albumine; des anticorps, y compris ceux générés par l organisme après un vaccin (les anticorps contre le poliovirus, par exemple); et des facteurs de coagulation; Des hormones (par exemple les hormones thyroïdiennes); Des minéraux tels que le fer, le calcium, le magnésium, le sodium et le potassium; Des vitamines telles que l acide folique et la vitamine B12. Les cellules en suspension dans le plasma comprennent : les globules rouges, les plaquettes et les globules blancs (les neutrophiles, les éosinophiles, les basophiles, les monocytes et les lymphocytes). Les globules rouges constituent environ 40 à 45 pour cent du sang. Ils sont remplis d hémoglobine, la protéine qui transporte l oxygène des poumons aux cellules du reste de l organisme. Les plaquettes sont de petits fragments cellulaires dont la taille correspond au dixième de celle des globules rouges. Elles aident à arrêter l hémorragie là où il y a blessure. Par exemple, lorsqu une personne se coupe, les vaisseaux qui transportent le sang se déchirent. Les plaquettes s attachent à la paroi déchirée du vaisseau, s agglomèrent et colmatent le site de l hémorragie. Ensuite, un caillot ferme se constitue, puis la paroi vasculaire guérit et retourne à son état normal. Les neutrophiles (aussi appelés «polynucléaires neutrophiles» ou «granulocytes neutrophiles») et les monocytes sont des types de globules blancs. On les appelle «phagocytes» (cellules mangeuses) parce qu ils peuvent ingérer des bactéries ou des champignons et les tuer. Contrairement aux globules rouges et aux plaquettes, les globules blancs passent du sang aux tissus, où ils peuvent ingérer les organismes envahisseurs et aider à lutter contre l infection. Les éosinophiles et les basophiles sont deux autres types de globules blancs, ceux-ci réagissant aux allergènes. On retrouve la plupart des lymphocytes, un autre type de globule blanc, dans les ganglions lymphatiques, la rate et les vaisseaux lymphatiques, mais quelques-uns passent dans le sang. Il existe trois principaux types de lymphocytes : les lymphocytes T, les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles. Les lymphocytes sont un élément important du système immunitaire. page 3

6 La moelle osseuse est une matière spongieuse où sont produites les cellules sanguines. Elle se trouve au centre des os. Tous les os des nouveaux nés contiennent de la moelle osseuse active. Chez les jeunes adultes, la moelle des os des mains, des pieds, des bras et des jambes cesse toute activité. Chez l adulte, la colonne vertébrale, les os iliaques et des épaules, les côtes, le sternum et le crâne contiennent de la moelle productrice de cellules sanguines. Le sang circule dans la moelle et y recueille les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes pour les intégrer à la circulation sanguine. Le processus de formation des cellules sanguines se nomme «hématopoïèse». Un petit groupe de cellules appelées cellules souches hématopoïétiques se forment dans toutes les cellules sanguines de la moelle par le biais du processus de différenciation (voir la figure 1). Formation des cellules sanguines et des lymphocytes Cellules SOuches Cellules hématopoïétiques multipotentes Cellules lymphocytiques multipotentes Se différencient puis se transforment en six types de cellules sanguines Se différencient puis se transforment en trois types de lymphocytes Globules rouge Neutrophiles Éosinophiles Lymphocytes T Lymphocytes B Cellules tueuses naturelles Figure 1 Ce diagramme simplifié illustre le processus par lequel les cellules souches deviennent des cellules sanguines (hématopoïèse) et des cellules lymphatiques fonctionnelles. Les cellules sanguines entièrement développées et fonctionnelles passent de la moelle au sang. Chez les individus en santé, les cellules souches sont présentes en nombre suffisant pour permettre la production continuelle de cellules sanguines. Certaines cellules souches migrent vers le sang et intègrent la circulation sanguine. Ces cellules sont si peu nombreuses qu elles ne peuvent être dénombrées ou identifiées à l aide des méthodes courantes de numération globulaire. Toutefois, leur présence dans le sang est importante, car elles peuvent être recueillies grâce à une méthode spécialement conçue, pour ensuite être greffées à un receveur si suffisamment de cellules souches peuvent être prélevées d un donneur compatible. Le processus de circulation des cellules souches de la moelle au page 4

7 sang (et vice-versa) existe aussi chez le foetus. Après la naissance, le sang placentaire et ombilical peut être prélevé, conservé et utilisé comme source de cellules souches pour d éventuelles greffes. Pour obtenir plus de renseignements au sujet des greffes de cellules souches, veuillez consulter la brochure La greffe de cellules souches de sang et de moelle et le feuillet d information La greffe de cellules souches de sang de cordon ombilical, offerts gratuitement par la Société de leucémie et lymphome du Canada. La leucémie La leucémie est un cancer de la moelle et du sang. Ce sont des médecins européens qui, au 19e siècle, ont observé pour la première fois des taux anormalement élevés de globules blancs chez certains patients, d où le terme Weisses Blut (sang blanc), utilisé à cette époque pour désigner la maladie. Plus tard, ce terme a été supplanté par «leucémie», dont les racines grecques leukos signifie «blanc» et haima, «sang». Les principales formes de leucémie sont divisées en quatre catégories. Les termes «myéloïde» et «lymphocytique» indiquent le type de cellule atteint. Il existe, pour les leucémies myéloïde et lymphocytique, une forme chronique et une forme aiguë. Par conséquent, les quatre principales formes de leucémie sont : la leucémie myéloïde aiguë (ou chronique) et la leucémie lymphocytique aiguë (ou chronique). Le terme «leucémie lymphocytique aiguë» a comme synonyme «leucémie lymphoblastique aiguë», lequel est plus fréquemment utilisé pour identifier les cas se déclarant chez l enfant. La leucémie aiguë est une maladie à évolution rapide qui atteint surtout les cellules immatures (pas entièrement développées ou différenciées). Ces cellules ne peuvent accomplir leurs fonctions normales. La leucémie chronique évolue lentement et permet la croissance d un plus grand nombre de cellules plus développées. En règle générale, ces cellules plus matures peuvent accomplir certaines de leurs fonctions normales. La capacité d observer certaines caractéristiques additionnelles des cellules a permis une classification plus poussée des principales catégories de leucémie. La classification par catégorie et par sous-type permet aux médecins de décider du traitement qui convient le mieux à un certain type de cellule et d évaluer la rapidité d évolution de la maladie. page 5

8 La leucémie myéloïde aiguë La LMA se déclare à la suite de modifications (mutations) de l ADN (le matériel génétique) d une cellule en croissance de la moelle. Après avoir subi la modification leucémique, la cellule de la moelle se multiplie en plusieurs exemplaires. Ces cellules croissent et survivent mieux que les cellules normales et même viennent à dépasser en nombre les cellules saines. Cette croissance incontrôlée entraîne une accumulation de cellules appelées «blastes leucémiques» qui 1) ne peuvent fonctionner comme des cellules sanguines normales et 2) inhibent la production de cellules normales de la moelle, entraînant ainsi un déficit de globules rouges (anémie), de plaquettes (thrombopénie) et de globules blancs normaux, particulièrement de neutrophiles (neutropénie) dans le sang. Les cellules leucémiques ressemblent un peu à des globules blancs immatures. Toutefois, leur processus de croissance est incomplet. Lorsqu un diagnostic de leucémie est établi, les cellules sanguines normales et saines sont présentes en nombre insuffisant (voir la figure 2). Blastes de LMA A B Figure 2. Le panneau A montre des cellules normales de la moelle osseuse observées au microscope. Les zones plus foncées sont les noyaux des cellules. Remarquez les différences dans la forme des noyaux. Certains ont une forme circulaire et d autres celles d un fer à cheval. Les configurations nucléaires distinctes reflètent les différents stades de développement des cellules ainsi que les différents types de cellules. Le panneau B montre des blastes de leucémie myéloïde aiguë observés au microscope. L apparence uniforme de ces cellules, qui sont «arrêtées» à un de leurs premiers stades de développement, contraste avec les cellules normales illustrées au panneau B. page 6

9 Incidence, causes et facteurs de risque Les personnes plus âgées ont davantage de risque de développer une LMA que les adultes plus jeunes ou les enfants. Cependant, 37 pour cent des cas de leucémies qui surviennent chez les jeunes adultes sont des LMA. Les risques de développer une LMA augmentent par dix de 30 à 34 ans (soit environ 1 cas sur ) et de 65 à 69 ans (soit environ 11 cas sur ; voir la figure 3). Leucémie myéloïde aiguë : Taux d incidence selon l âge ( ) Incidence (nombre de personnes sur ) < Âge (en années) >85 Figure 3 - L axe horizontal correspond à l âge exprimé par tranches de cinq ans. L axe vertical indique la fréquence d apparition de nouveaux cas de LMA par personnes dans un groupe d âge donné (source : Surveillance, Epidemiology, and End Results [SEER] Program, National Cancer Institute, 2007). Dans la plupart des cas, les causes de la LMA ne sont pas connues. Plusieurs facteurs ont été associés à une hausse des risques de contracter la maladie. Ces risques comprennent : De très fortes doses de radiation, telles que soigneusement étudiées chez les survivants des explosions atomiques japonaises de la Seconde Guerre mondiale; Une exposition prolongée à des niveaux de benzène plus élevés que le seuil permis, typiquement en milieu industriel; la réglementation rigoureuse concernant l utilisation du benzène en milieu de travail a entraîné une diminution de l importance de cette substance à titre de facteur de risque de la LMA; La chimiothérapie utilisée pour traiter des cancers comme le cancer du sein, le cancer de l ovaire ou les lymphomes; les agents alcoylants et les inhibiteurs de la topoisomérase II, deux classes de médicaments utilisés dans le cadre de la chimiothérapie, sont les plus souvent associés à un risque accru de contracter une LMA; La radiothérapie, selon la dose et de la durée du traitement; La fumée du tabac. page 7

10 La LMA n est pas contagieuse. Des maladies génétiques peu communes comme l anémie de Fanconi et le syndrome de Shwachman-Diamond sont associées à un risque accru d être atteint d une LMA. Dans de très rares cas, un nombre anormalement élevé de cas de LMA peut être diagnostiqué à l intérieur d une même famille. On pense que les enfants issus de ces familles héritent d un gène qui les rend plus susceptibles de développer une LMA. Signes et symptômes La plupart des patients atteints d une LMA ressentent une perte de bien-être. Ils se fatiguent plus facilement et peuvent se sentir à bout de souffle même en pratiquant des activités physiques normales Ils peuvent avoir le teint pâle à cause de l anémie. Une très forte baisse du nombre de plaquettes pourrait provoquer plusieurs signes de saignement, y compris des bleus ou des ecchymoses apparaissant sans raison ou en conséquence d une blessure mineure, l apparition de taches de la grosseur d une tête d épingle sous la peau «pétéchies» ou des saignements prolongés à la suite de coupures mineures. Une légère fièvre, une hypertrophie gingivale, des infections bénignes fréquentes comme des pustules ou des lésions périanales, un ralentissement du temps de guérison des coupures ou une sensation de malaise aux os ou aux articulations sont des symptômes pouvant être observés. Dans de rares cas, un chlorome, aussi connu sous le nom de «sarcome granulocytaire», qui consiste en une masse de cellules leucémiques s étant développée à l extérieur de la moelle, peut être observé chez les patients atteints d une LMA. Diagnostic Pour diagnostiquer une LMA, on examine les cellules sanguines et de la moelle. Il est important de poser un diagnostic précis afin d aider le médecin à déterminer le traitement qui conviendra le mieux. Discutez avec votre médecin des tests de diagnostic réalisés et des résultats de ces tests, y compris des analyses cytogénétiques et génétiques. Votre oncologue travaillera de pair avec un hématopathologiste, un médecin qui étudie les maladies des cellules sanguines en examinant des frottis sanguins, des échantillons prélevés lors de ponctions et de biopsies de moelle osseuse ainsi que d autres tissus, et qui utilise son expertise pour identifier des maladies comme la LMA et ses sous-types. En plus de permettre de constater que les nombres de globules rouges et de plaquettes sont plus bas que la normale, les frottis de sang périphérique, une analyse au microscope de cellules sanguines teintes, révèlent généralement la présence de blastes leucémiques. Une ponction et une biopsie de la moelle osseuse, une analyse qui met également en évidence la présence de blastes leucémiques et qui permet de confirmer le diagnostic. Les cellules sanguines et de la moelle sont aussi employées lors des tests suivants : page 8

11 Des analyses du nombre et de la taille des chromosomes (analyse cytogénétique), Des tests génétiques tels que la réaction en chaîne de la polymérase (RCP), L immunophénotypage, un procédé servant à identifier les cellules en fonction du type de marqueurs (antigènes) présents à leur surface. Sous - types de leucémie myéloïde aiguë La classification de la LMA en sous-types fournit d importants renseignements quant à l évolution anticipée de la maladie. L analyse cytogénétique, un examen au microscope d un échantillon de cellules sanguines ou de la moelle permettant de vérifier s il y a présence d altérations chromosomiques, fournit des renseignements qui aident à prédire les résultats des traitements d induction et de consolidation. L immunophénotype des cellules ainsi que l âge et la santé générale du patient sont également importants pour prédire les résultats du traitement. La présence de différents types de cellules et de certaines configurations cellulaires dans le sang ou la moelle d un patient aide les médecins à identifier le sous-type de LMA dont il est atteint. La plupart des personnes qui reçoivent un diagnostic de LMA présentent toujours l une des huit configurations cellulaires énumérées au tableau 1. Le traitement est similaire pour la plupart des sous-types, à l exception du traitement de la leucémie promyélocytaire aiguë (LPA). Le traitement de la LPA (sous-variété M3; voir le tableau 1) est présenté à la page 18. Tableau 1 Sous-types de leucémie myéloïde aiguë Désignation M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 Sous-type de cellule Myéloblastique, indifférenciée Myéloblastique, sans différenciation Myéloblastique, avec différenciation Promyélocytaire Myélomonocytaire Monocytaire Érythroleucémie Mégacaryocytaire page 9

12 Myéloblastes. Un myéloblaste est un type de globule blanc non différencié. Si les cellules leucémiques prédominantes dans la moelle au moment où le diagnostic est posé sont des myéloblastes, on parlera d une leucémie du type «myéloblastique» (soustypes M0 et M1; voir le tableau 1). S il y a présence de multiples myéloblastes, mais que certaines cellules évoluent puis deviennent des cellules sanguines entièrement différenciées, on ajoute la désignation «avec différenciation» (sous-type M2; voir le tableau 1). Si certaines cellules développent les caractéristiques des monocytes (type «monocytaire»), des globules rouges (type «érythrocytaire») ou des plaquettes (type «mégacaryocytaire»), on emploie les désignations des sous-types M5, M6 et M7 (voir le tableau 1). Altérations chromosomiques. Certaines altérations chromosomiques peuvent fournir des renseignements importants pour la prise en charge du patient. Par exemple, trois types d altérations (lesquels représentent de 20 à 25 pour cent de l ensemble des cas de LMA) indiquent un pronostic relativement favorable, et ce, particulièrement chez les patients plus jeunes. Ces types d altérations sont les suivants : LMA associée à une translocation entre les chromosomes 8 et 21 (t8;21), (sous-type M2; voir le tableau 1); LMA associée à une inversion ou une translocation du chromosome 16 (t16; 16), (sous-type M4; voir le tableau 1); LMA associée à une translocation entre les chromosomes 15 et 17 (t15;17) (sous-type M3; voir le tableau 1). Une LMA caractérisée par cette translocation nécessite un traitement différent des autres catégories de LMA (veuillez consulter la partie «Traitement de la leucémie promyélocytaire aiguë» à la page 18). Une LMA se déclarant chez les patients plus jeunes et plus âgés dont les cellules leucémiques présentent certaines caractéristiques particulières, dont la mutation génique FLT3, peut être plus difficile à traiter. Vous trouverez plus d information au sujet de la leucémie monocytaire aiguë aux pages 16 et 19. page 10

13 Traitement Presque tous les patients atteints d une LMA ont besoin que leur traitement débute aussitôt que possible après le diagnostic. Le but premier du traitement est la rémission, où On ne détecte plus la présence de blastes leucémiques dans le sang et la moelle, et où La production de cellules sanguines normales est rétablie et les taux de cellules sanguines reviennent à leur niveau normal. Certains facteurs peuvent aider à évaluer les options du patient en matière de traitement ainsi que ses chances de guérison. Ces facteurs comprennent l âge du patient et son état global de santé, le sous-type de LMA (voir le tableau 1, à la page 9), le rôle du système nerveux central, la présence d une infection systémique au moment du diagnostic, des antécédents de syndrome myélodysplasique ou d une autre forme de cancer, des antécédents de LMA (rechute d une LMA). La plupart des patients nécessitent une chimiothérapie intensive pour jouir d une rémission complète. Au départ, au moins deux médicaments sont couplés pour traiter le patient (voir La chimiothérapie, à la page 12). Partout dans le monde, des variations des approches typiquement utilisées pour traiter les patients font l objet d études approfondies. Par conséquent, un patient peut se voir prescrire un nombre différent de médicaments, se voir administrer les médicaments dans un ordre différent ou des médicaments différents de ceux décrits dans le présent document, et ce, tout en recevant un traitement approprié et efficace. En revanche, il est essentiel de recevoir des soins médicaux dans un centre où les médecins sont expérimentés dans le traitement de la leucémie aiguë. Afin de préparer le patient à la chimiothérapie, un cathéter à demeure est inséré chirurgicalement dans une veine de sa poitrine. Le cathéter à demeure, parfois appelé cathéter central, est inséré sous la peau de la poitrine afin de demeurer solidement en place. L embout externe du cathéter peut être utilisé pour administrer des médicaments, des solutions ou des produits sanguins, ou pour prélever des échantillons sanguins. L appareil permet un accès facile à la veine lorsque vient le temps d administrer une perfusion de médicaments ou de cellules sanguines ou de prélever des échantillons sanguins pour la numération globulaire et les analyses chimiques. Pour d autres renseignements sur l administration de médicaments, veuillez consulter la brochure intitulée Comprendre la pharmacothérapie et composer avec les effets secondaires, offerte gratuitement par la Société. page 11

14 Certains patients atteints d une LMA pourraient présenter une accumulation d acide urique dans le sang en raison d une forte hausse du nombre de globules blancs. La chimiothérapie peut aussi entraîner une augmentation de la quantité d acide urique, une substance chimique dans la cellule. L acide urique passe dans le sang et est excrété dans l urine. Si plusieurs cellules sont détruites simultanément par la thérapie, la quantité d acide urique peut devenir si élevée que des calculs rénaux peuvent se former, ce qui pourrait interférer sérieusement avec le processus urinaire. Des médicaments comme l allopurinol ou le rasburicase peuvent être prescrits pour minimiser l accumulation d acide urique dans le sang. La chimiothérapie. La phase initiale de la chimiothérapie s appelle «traitement d induction». Les patients atteints d une LMA doivent être hospitalisés pour recevoir ce traitement. Cette hospitalisation dure souvent quatre à six semaines, parfois même plus longtemps. Dans la plupart des cas, une anthracycline (la daunorubicine, la doxorubicine ou l idarubicine, par exemple) est combinée à la cytarabine (aussi appelée «cytosine arabinoside», ou «ara-c»; voir le tableau 2). L anthracycline et la cytarabine agissent chacune à leur manière pour empêcher la réplication de l ADN dans les cellules leucémiques, freinant ainsi la croissance de ces cellules et entraînant leur mort. L anthracycline est généralement administrée durant les trois premiers jours du traitement. On commence l administration de la cytarabine au même moment, mais ce médicament est administré durant sept à dix jours. Les deux médicaments sont dissous dans des solutions et administrés au patient par le biais d un cathéter à demeure. Lorsque la chimiothérapie a des effets sur la maladie, les cellules sanguines normales de la moelle sont éradiquées en même temps que les cellules leucémiques, entraînant ainsi un grave déficit des éléments suivants dans le sang du patient : Lorsque la chimiothérapie a des effets sur la maladie, les cellules sanguines normales de la moelle sont éradiquées en même temps que les cellules leucémiques, entraînant ainsi un grave déficit des éléments suivants dans le sang du patient : Globules rouges (anémie), Phagocytes (neutropénie et monocytopénie) Plaquettes (thrombocytopénie). page 12

15 Tableau 2. Certains des médicaments utilisés pour traiter la leucémie myéloïde aiguë et/ou médicaments faisant l objet d essais cliniques La plupart des agents antileucémiques agissent sur le matériel génétique (l ADN). Antibiotiques antitumoraux Ces médicaments agissent directement sur l ADN dans le noyau cellulaire; ils interfèrent ainsi avec la survie de la cellule. daunorubicine (Cerubidine ) doxorubicine (Adriamycin ) idarubicine (Idamycin ) mitoxantrone (Novantrone ) Antimétabolites Ces produits chimiques sont généralement semblables aux composants naturels de l ADN, de l ARN ou de certaines vitamines. Cependant, le médicament est une substance qui a subi des modifications par rapport au composant naturel. En substituant à l ADN ou à l ARN des composants qui entrent dans la composition de la cellule leucémique, celle-ci ne peut plus fabriquer normalement l ADN et l ARN. L antimétabolite prévient donc la croissance (ou réplication) de la cellule. cytarabine (cytosine arabinoside, ara-c; Cytosar-U ) cladribine (2-CdA; Leustatin ) fludarabine (Fludara ) hydroxyurea (Hydrea ) 6-mercaptopurine (Purinethol ) méthotrexate 6-thioguanine (thioguanine; Tabloid ) (non disponible au Canada) clofarabine (Clolar ) (non disponible au Canada) Inhibiteurs de l enzyme de réparation de l ADN Ces médicaments agissent sur certaines protéines (enzymes) qui jouent un rôle dans la réparation des dommages à l ADN. Ceux-ci entravent le fonctionnement normal des enzymes et rendent l ADN plus susceptible d être endommagé. étoposide (VP-16, VePesid, Etopophos ) téniposide (VM-26; Vumon ) topotécan (Hycamtin ) Inhibiteur de la réplication de l ADN Ce médicament réagit avec l ADN de façon à l altérer chimiquement, prévenant ainsi la réplication cellulaire. carboplatine (Paraplatin ) Agents de maturation cellulaire acide tout-trans rétinoïque (ATRA, trétinoïne, Vesanoid ) trioxyde de diarsenic (Trisenox ) (non disponible au Canada) Anticorps monoclonaux gemtuzumab ozogamicine (Mylotarg ) (non disponible au Canada) Agents d hypométhylation azacitidine (Vidaza ) (à l étude dans le cadre d essais cliniques au Canada) décitabine (Dacogen ) (à l étude dans le cadre d essais cliniques au Canada) page 13

16 Une transfusion de globules rouges et, souvent, de plaquettes peut s avérer nécessaire. Pendant ce temps, le déficit de phagocytes (les cellules mangeuses de microbes) permet aux bactéries et aux champignons présents en temps normal sur la peau ou à l intérieur du nez, de la bouche ou du gros intestin ou dans l environnement de causer des infections. Par conséquent, des antibiotiques sont fréquemment nécessaires pour traiter l infection. Des facteurs de croissance sont parfois administrés pour augmenter le nombre de globules blancs. Le G-CSF (facteur de croissance hématopoïétique G-CSF, ou filgrastim; le Neupogen ) et le GM-CSF (facteur de stimulation des colonies macrophages-granulocytes ou sargramostim; la Leukine ) sont des médicaments qui peuvent être employés dans certaines circonstances pour augmenter le nombre de globules blancs d un patient. Plusieurs semaines après la fin du traitement, la production de cellules sanguines se rétablira chez la plupart des patients. Les transfusions de cellules et les antibiotiques ne seront alors plus nécessaires. Durant cette période, les nombres de cellules sanguines reviennent graduellement à leur niveau normal, le sentiment de bien-être renaît et les cellules leucémiques ne sont plus identifiables dans le sang ou la moelle. On parle alors de rémission. Chez les patients en rémission, on ne détecte plus la présence de cellules leucémiques résiduelles. Toutefois, même si elles n interfèrent plus avec le développement normal des cellules sanguines, elles ont le potentiel de croître à nouveau et d entraîner une rechute de la leucémie. La radiothérapie. À l occasion, la radiothérapie peut être employée pour traiter une accumulation forte et localisée de cellules leucémiques (un «chlorome»). Les chloromes sont peu communs chez les patients atteints d une LMA. Le traitement de consolidation. Le traitement de consolidation est nécessaire pour éradiquer les cellules leucémiques restantes et prévenir les rechutes. Le traitement de consolidation de la LMA consiste en une chimiothérapie intensive supplémentaire administrée pendant une rémission, et ce, avec ou sans perfusion de cellules souches autologues (autogreffe) ou de greffe de cellules souches allogéniques (allogreffe). On ne s entend pas sur la meilleure approche. Voici certains des principaux facteurs influant sur le choix de l approche utilisée : l âge du patient; la capacité du patient de tolérer un traitement intensif; les résultats des analyses cytogénétiques; la disponibilité d un donneur de cellules souches. page 14

17 Le traitement de consolidation nécessite l hospitalisation du patient. La durée du séjour à l hôpital variera selon le traitement et en fonction d autres facteurs. Si la chimiothérapie doit être employée, un traitement intensif entraînera les meilleurs résultats. La chimiothérapie intensive peut comprendre de fortes doses de cytarabine ou d autres médicaments. La chimiothérapie intensive administrée seule peut ne pas convenir à certains patients. Une allogreffe ou une autogreffe pourrait cependant être indiquée dans leur cas. Ces options de traitement sont présentées dans les paragraphes qui suivent. Les résultats des analyses cytogénétiques, la disponibilité d un donneur HLA-compatible (apparenté ou non) et l âge du patient sont quelques-uns des facteurs qui aident le médecin à déterminer la nature du traitement de consolidation administré à un patient. Chimiothérapie intensive et autogreffe. On pourra, dans le cas des patients qui ne disposent pas de donneur de cellules souches HLA-compatible, intensifier le traitement en leur administrant de très fortes doses de chimiothérapie et en faisant une perfusion au moyen de leur propre moelle ou de leurs propres cellules souches. Dans le cadre d une autogreffe, on prélève les propres cellules souches du sang ou de la moelle du patient lorsque ce dernier entre en rémission. Les cellules sont ensuite congelées pour être utilisées ultérieurement. Elles sont finalement décongelées puis perfusées au patient après la chimiothérapie intensive. Une telle intervention rétablira la production de cellules sanguines, laquelle aura été profondément perturbée par de si fortes doses de chimiothérapie. Des techniques spécialement conçues sont nécessaires pour empêcher les processus de congélation et de décongélation d endommager les cellules de la moelle. Pour d autres renseignements sur les perfusions de cellules souches autologues, consultez la brochure La greffe de cellules souches de sang et de moelle, offerte gratuitement par la Société. Greffe de cellules souches allogéniques. En général, une allogreffe peut convenir aux patients âgés de 1 an à 55 ans, qui sont en rémission et qui disposent d un donneur de cellules souches HLA-compatible. L allogreffe est une procédure à risque élevé et la décision de se soumettre à une telle greffe dépend des caractéristiques de la leucémie du patient, de l âge de ce dernier et de la compréhension du patient (ou de sa famille) des avantages et des risques potentiels de l intervention. Par exemple, une allogreffe pratiquée dans les premiers temps du traitement serait indiquée dans le cas d un patient plus jeune dont les analyses cytogénétiques révèleraient un risque plus élevé de rechute. Pour obtenir des renseignements détaillés sur les greffes de cellules souches allogéniques, consultez les brochures intitulées La greffe de cellules souches de sang et de moelle et La greffe de cellules souches de sang de cordon ombilical, offertes gratuitement par la Société. Consultez la partie Greffe non myéloablative de cellules souches allogéniques à la page 26 pour d autres renseignements au sujet des greffes préparées par conditionnement à page 15

18 intensité réduite ou «minigreffes». Traitement de la LMA chez l enfant. Environ 15 pour cent des cas de leucémie infantile aiguë sont des leucémies myéloïdes aiguës. La plupart des cas de leucémie aiguë chez l enfant sont des leucémies lymphocytiques (lymphoblastiques) aiguës. Le régime posologique inducteur de la rémission administré aux enfants est similaire à celui prescrit aux adultes atteints d une LMA, soit de la cytarabine combinée à un antibiotique anthracycline (la doxorubicine ou la daunomycine, par exemple) et, dans plusieurs cas, à un troisième médicament (par exemple la mitoxantrone). Ce régime est suivi d un programme complexe comprenant plusieurs médicaments, engendrant un taux de rémission d environ 80 pour cent et un taux de rémissions sans rechute de cinq ans de près de 50 pour cent. On considère qu un peu plus de la moitié de ces enfants en période de rémission sans rechute sont guéris. Les enfants en bas âge et ceux plus âgés sont généralement traités au moyen du même régime posologique. Un traitement du système nerveux central (SNC) peut être administré durant la phase d induction de la thérapie, car des cellules de LMA pourraient s accumuler dans l enveloppe de la moelle épinière et du cerveau appelée «méninges». Si un tel traitement n est pas administré, les méninges peuvent héberger des cellules leucémiques et une rechute peut survenir à cet endroit (leucémie avec atteinte des méninges). Le traitement consiste à injecter des médicaments (le méthotrexate, par exemple) dans la moelle épinière (thérapie intrathécale) ou à irradier l enveloppe du SNC au moyen de rayons X. Parfois, les deux formes de traitement sont utilisées. Ces régions de l organisme où la chimiothérapie administrée par voie orale ou intraveineuse a moins d effet sont parfois appelées «sanctuaires». On observe, chez les très jeunes enfants de moins de deux ans atteints d une LMA, des taux de rémission et de guérison plus faibles. De plus, la leucémie monocytaire aiguë, un sous-type de LMA, et la forme de leucémie accompagnée d un nombre très élevé de blastes appelée «leucémie hyperleucocytaire», sont des variétés de LMA beaucoup plus difficiles à traiter et qui sont accompagnées de taux de rémission et de guérison plus bas que les taux moyens indiqués précédemment. Certaines anomalies géniques (les mutations du gène FLT3, par exemple) ainsi que diverses anomalies chromosomiques (comme les anomalies des chromosomes 5 ou 7) sont des signes qui annoncent un piètre pronostic. Une allogreffe peut être pratiquée sur un enfant dont le pronostic s annonce négatif, qui fait une rechute de la maladie après une polychimiothérapie intensive ou qui subit l échec primaire du traitement d induction. Des essais cliniques effectués par de multiples centres sont nécessaires afin de déterminer quels traitements sont les mieux indiqués pour les patients à risque élevé. Le pronostic d un enfant atteint d une LMA chez qui on constate des aberrations chromosomiques peut différer du pronostic d un adulte présentant les mêmes anomalies. Bon nombre des page 16

19 anomalies chromosomiques constatées lors des cas de LMA infantile font l objet d études. D autres facteurs influent aussi sur le pronostic des enfants. Pour obtenir des renseignements sur la planification de l entrée ou du retour de l enfant à l école après le diagnostic et le traitement, consultez la brochure intitulée Apprendre et vivre avec le cancer : Plaider pour les droits à l éducation de votre enfant, offerte gratuitement par la Société. Le traitement de la LMA chez les adultes plus âgés. L incidence de la leucémie myéloïde aiguë augmente avec l âge. Au moins la moitié des patients qui reçoivent un diagnostic de LMA sont âgés de 65 ans et plus. Davantage de traitements curatifs s offrent aujourd hui aux patients plus âgés, y compris aux personnes pouvant souffrir d autres problèmes de santé importants. L âge du patient ne permet de prédire la tolérance à la chimiothérapie que dans une mesure très limitée. Des mesures normalisées de la force, du temps de réaction, de l équilibre et d autres indicateurs, élaborées par des experts en gériatrie, servent à l heure actuelle à déterminer l âge physiologique du patient; l âge physiologique est un meilleur indice de la tolérance du patient à la thérapie que l âge chronologique de ce dernier. De telles mesures permettent à certains patients plus âgés de recevoir de plus fortes doses de thérapie, lorsque de telles doses sont appropriées et que le patient le désire. En revanche, les patients d âge avancé sont plus difficiles à traiter et peuvent moins bien répondre à la thérapie, et ce, pour plusieurs raisons. Cela s explique principalement par le fait que les cellules leucémiques des patients plus âgés atteints d une LMA sont plus résistantes à la chimiothérapie. Les analyses cytogénétiques des cellules de ces patients révèlent beaucoup plus d anomalies chromosomiques. Les gènes ayant subi des mutations peuvent aussi être plus courants chez ces patients. Par exemple, le gène FLT3 a plus de chances d avoir subi une mutation chez les patients plus âgés atteints d une LMA que chez les plus jeunes. Les cellules leucémiques des patients plus âgés surexpriment plus fréquemment des gènes résistants aux médicaments en comparaison des patients plus jeunes. Par conséquent, la réponse à la thérapie est souvent insuffisante pour induire une rémission ou pour entraîner une rémission prolongée. Les patients plus âgés peuvent souffrir d autres problèmes médicaux, y compris des maladies cardiaques, pulmonaires, rénales, ou le diabète sucré. Le médecin traitant est souvent obligé de choisir des médicaments à toxicité réduite ou de réduire la dose administrée et de diminuer la fréquence d administration pour éviter de compromettre davantage la santé globale du patient. Même lorsqu ils ne souffrent pas d autre problème médical, les patients d un âge avancé ont tendance à moins bien tolérer les doses optimales de chimiothérapie que les patients plus jeunes. Les médicaments administrés, la dose prescrite et la fréquence du traitement sont souvent établis sur une base individuelle (cas par cas) afin de tenir compte des caractéristiques de la leucémie, de la santé du patient et de sa tolérance anticipée à la thérapie. page 17

20 Consultez la partie Recherche et essais cliniques à la page 24 pour connaître les traitements faisant l objet d études pouvant présenter un intérêt pour les patients plus âgés. Les patients devraient discuter de ces options de traitement avec leur médecin. Traitement de la leucémie promyélocytaire aiguë Le traitement de la leucémie promyélocytaire aiguë (LPA), un sous-type de LMA (sous-type M3; voir le tableau à la page 9) diffère du traitement des autres sous-types de LMA décrits à la partie précédente. Dans le cas de la LPA, les cellules qui s agglomèrent dans la moelle peuvent être des promyélocytes, lesquelles représentent l étape de la formation des cellules sanguines suivant le développement des myéloblastes. Ces cellules présentent également une anomalie chromosomique qui met en cause le chromosome 15, généralement en conjonction avec le chromosome 17. Un dérivé de la vitamine A appelé acide rétinoïque est administré avec la chimiothérapie. L acide rétinoïque est aussi connu sous le nom de trétinoïne (Vesanoid ). Cette substance peut amener les promyélocytes leucémiques à se différencier pour se transformer en cellules matures (neutrophiles) et engendrer une diminution marquée de la concentration de blastes dans la moelle, induisant ainsi fréquemment une rémission. Le traitement au moyen de l acide rétinoïque doit être suivi de la chimiothérapie ou couplé à celle-ci afin d induire une rémission prolongée. Le trétinoïne minimise souvent les effets secondaires de la chimiothérapie, car elle peut augmenter les nombres de cellules sanguines et diminuer le nombre de cellules leucémiques dès le début de la chimiothérapie. Le trioxyde de diarsenic (Trisenox ) a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) afin de traiter les patients qui ont fait une rechute d une LPA ou dont la maladie résiste à la chimiothérapie et au trétinoïne; ce médicament n est cependant pas approuvé pour utilisation au Canada. Les taux de rémission des patients atteints d une LPA traités au moyen de l acide rétinoïque et d une anthracycline (l idarubicine, par exemple) se situent entre 70 et 80 pour cent. Les patients atteints de ce sous-type de LMA sont parmi ceux qui guérissent le plus souvent. Néanmoins, des problèmes hémorragiques lors des étapes initiales du traitement, la résistance au traitement et la rechute surviennent chez un certain nombre de patients, comme c est le cas également chez certains patients atteints d autres types de LMA. Par conséquent, le suivi à long terme des patients en rémission est nécessaire pour identifier les patients réellement guéris et ceux ayant besoin d un prolongement de la thérapie. page 18

21 Un petit nombre de patients atteints d une LPA souffrent de la maladie résiduelle imperceptible à l issue du traitement de consolidation. Un traitement au moyen du trioxyde de diarsenic (non disponible au Canada) accompagné (ou non) du gemtuzumab ozogamicine (Mylotarg, non approuvé pour utilisation au Canada), le tout suivi d une allogreffe (si le patient dispose d un donneur HLA-compatible), peut convenir à ces patients. Une autogreffe peut être indiquée pour les patients ne disposant pas d un donneur ou qui ne peuvent recevoir d allogreffe pour d autres raisons. Vous trouverez, à la page 28, des informations au sujet des traitements de la LPA qui font l objet d études. Traitement de la leucémie monocytaire aiguë Dans certains types de leucémie, y compris la leucémie monocytaire (sous-type M5; voir le tableau 1 à la page 9), les blastes leucémiques peuvent envahir le revêtement de la moelle épinière ou du cerveau, ce qui ne survient généralement pas lorsqu il s agit d un autre type de LMA. Lorsque la maladie s attaque à cette partie du corps, les médicaments utilisés dans le cadre de la chimiothérapie sont injectés dans le liquide rachidien. Une ponction lombaire est une intervention médicale couramment pratiquée, effectuée sous anesthésie locale ou en ayant recours à de puissants sédatifs. Lors d une ponction lombaire, une aiguille est insérée dans le canal de l épendyme et le liquide rachidien est extrait puis examiné en vue de déceler la présence de cellules leucémiques. Le liquide extrait est ensuite remplacé par du liquide contenant les médicaments appropriés, généralement de la cytarabine ou du méthotrexate. Effets secondaires du traitement et moyens pour y faire face Même s ils sont graves, la plupart des effets secondaires du traitement de la LMA sont temporaires et disparaissent lorsque le corps s adapte à la thérapie ou lorsque celle-ci arrive à terme. Les effets secondaires graves sont traités en milieu hospitalier. Certains effets secondaires peuvent être permanents. Consultez la partie Effets à long terme et tardifs du traitement à la page 21. Les médecins et les patients devraient discuter des effets secondaires potentiels afin qu une planification, une évaluation et un suivi adéquats puissent être effectués. La LMA entraîne une diminution de la production de cellules sanguines normales et les effets combinés de la chimiothérapie viennent s additionner pour réduire davantage le nombre de cellules sanguines. L intensité de la chimiothérapie nécessaire à l éradication d un nombre suffisant de cellules leucémiques afin d induire une rémission entraîne page 19

22 une réduction encore plus importante des taux de globules rouges, de phagocytes et de plaquettes. Une anémie sévère, des risques d hémorragie associés à une faible numération plaquettaire et un haut risque d infection s ensuivent. Des transfusions de globules rouges et de plaquettes sont généralement des méthodes de remplacement efficaces, et ce, jusqu à ce que les effets bénéfiques du traitement soient ressentis des semaines plus tard et que les nombres de cellules sanguines reviennent à la normale. À l heure actuelle, il n existe aucune méthode réalisable de transfusion de phagocytes, sauf à l occasion chez les nourrissons et les enfants très jeunes. Par conséquent, lorsque le nombre de globules blancs est faible et que les risques d infection sont accrus, on prescrit la prophylaxie au moyen d antibiotiques. Une diminution importante ou prolongée du nombre de globules blancs peut survenir, et ce, particulièrement après une pharmacothérapie intensive. Une telle diminution entraîne une hausse du risque d infection chez le patient. Le personnel médical et les visiteurs doivent prendre certaines précautions (se laver les mains fréquemment et vigoureusement, par exemple) pour éviter d exposer les patients aux bactéries, aux virus et à d autres agents infectieux. Dans certaines circonstances, on peut demander à ces personnes de porter un masque, une blouse d hôpital ou des gants. Les aidants naturels des patients munis d un cathéter à demeure doivent nettoyer méticuleusement l orifice afin de réduire les risques que des bactéries infectent l organisme du patient par le biais de cet appareil. Une hausse de la température ou l apparition de frissons peuvent être les seuls signes d infection chez les patients présentant une très faible concentration de globules blancs. Une toux persistante, des sites prédisposés à l infection (la zone entourant l anus ou les sinus faciaux, par exemple) sensibles au toucher, une gorge irritée, une douleur au moment d uriner ou des selles molles fréquentes sont d autres signes d infection pouvant se manifester chez ces patients. Des facteurs de croissance des cellules sanguines peuvent être employés pour stimuler la production de phagocytes et peuvent limiter la durée de la baisse du nombre de globules blancs. Le facteur de croissance hématopoïétique G-CSF (G-CSF) ainsi que le facteur de stimulation des colonies macrophages-granulocytes (GM-CSF) sont les facteurs de croissance les plus souvent employés. Ces agents ne sont administrés à des enfants que dans des circonstances particulières. L identification des patients pédiatriques atteints d une LMA étant les plus susceptibles de tirer avantage d un traitement au moyen de facteurs de croissance pour prévenir l infection fait l objet d études. La chimiothérapie atteint les tissus qui, en temps normal, présentent un taux élevé de renouvellement cellulaire (aussi appelé «division cellulaire» ou «mitose»). Ce type de traitement peut, par conséquent, avoir un effet sur les muqueuses buccales et intestinales, sur la peau et sur les follicules pileux. En raison de cet effet, les aphtes buccaux, la diarrhée et la perte de cheveux sont courants après la chimiothérapie. La perte de cheveux associée à la chimiothérapie est temporaire et les cheveux recommencent à pousser une page 20

23 fois le traitement terminé. Des éruptions cutanées peuvent aussi apparaître. Le traitement de ces effets secondaires peut aider les patients à se sentir mieux et prévenir l apparition de problèmes sérieux. Des nausées et des vomissements peuvent aussi être des effets secondaires de la chimiothérapie. Ces effets secondaires sont occasionnés par un effet à la fois sur les intestins et sur les parties du cerveau qui, lorsqu elles sont sollicitées, entraînent des vomissements. Heureusement, des médicaments peuvent être administrés dans la plupart des cas afin de prévenir ces effets. La diarrhée peut être contrôlée au moyen d un traitement. La fatigue reliée au traitement contre le cancer touche bon nombre d individus. Il s agit d un problème important pouvant avoir un impact important sur la qualité de vie du patient. Pour obtenir d autres renseignements, veuillez consulter le feuillet d information intitulé La fatigue et la brochure intitulée Comprendre la pharmacothérapie et composer avec les effets secondaires, offerts gratuitement par la Société. La leucémie réfractaire et rechute de la maladie Chez certains patients, des cellules leucémiques résiduelles demeurent dans la moelle même après un traitement intensif (ce qu on appelle «leucémie réfractaire». On observe, chez d autres patients, un retour des cellules leucémiques dans la moelle et une baisse des cellules sanguines normales après que le traitement ait induit une rémission. Cet événement s appelle une «rechute». Dans le cas d une leucémie réfractaire, certaines approches, par exemple des médicaments qui n auraient pas été employés lors du premier traitement ou une greffe de cellules souches, peuvent être utilisées pour induire une rémission. Chez les patients qui font une rechute, la durée de la période de rémission, l âge du patient et les résultats des analyses cytogénétiques des cellules leucémiques influent sur l approche thérapeutique préconisée. Des médicaments similaires à ceux administrés initialement, des médicaments différents ou une greffe de cellules souches peuvent être employés pour traiter la leucémie. Le gemtuzumab ozogamicine (Mylotarg, non approuvé pour utilisation au Canada), un anticorps monoclonal combiné à un puissant agent destructeur de cellules qui cible les blastes leucémiques myéloïdes, a été approuvé pour le traitement des patients plus âgés qui font une rechute de la LMA (voir le tableau 2, à la page 13). Cet agent est également à l étude dans le cadre d essais cliniques, couplé à d autres médicaments, afin de traiter les rechutes de LMA. Vous trouverez d autres renseignements au sujet des essais cliniques pour la leucémie réfractaire et les rechutes de la maladie à la page 28. Plusieurs médicaments et combinaisons de médicaments pouvant être utilisés pour traiter une LMA font l objet d études dans le cadre d essais cliniques. Parmi ces médicaments, on retrouve la clofarabine (Clolar, non disponible au Canada), utilisée seule ou combinée à d autres médicaments, l azacitidine (Vidaza, actuellement à l étude dans le cadre d essais page 21