Les inséminations intra-utérines en 1998

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1 Les inséminations intra-utérines en 1998 P. Abboud*, B. Delépine**, G. Harika*, Ch. Quéreux* Quelques remarques préliminaires L insémination artificielle avec sperme du conjoint fait partie de l arsenal thérapeutique proposé aux couples hypofertiles. Les résultats modestes obtenus avec l insémination classique intracervicale, il y a encore quelques années, ont contribué à un certain désintérêt pour cette technique. La réalisation des inséminations en intra-utérin (IIU) a permis une légère augmentation du taux de grossesses par cycle, qui varie entre 3 et 8 % suivant les études (1). Ce sont toutefois les progrès en matière de stimulation ovarienne et de préparation du sperme dans le domaine de la FIV puis leur application dans le cadre de l IIU qui ont largement contribué au regain d intérêt pour les inséminations intra-conjugales, du fait d une amélioration des résultats. S il s agit d une technique désormais très utilisée, la diversité des protocoles est quelque peu déconcertante : la stimulation, en dehors d une dysovulation patente, est volontiers discutée, mais quand elle est préconisée, le choix entre anti-estrogènes et gonadotrophines ou encore l association des deux est source de controverses. Les posologies sont également très variables suivant les équipes ; le déclenchement de l ovulation par l hcg n est pas systématique, et certains continuent à guetter le pic de LH ; si la majorité des auteurs préconise une seule IIU, d autres, de plus en plus rares, continuent à réaliser deux inséminations par cycle ; la supplémentation pendant la phase lutéale est diversement appréciée. Si la littérature reflète ce foisonnement de protocoles, les études récentes portent principalement sur l hyperstimulation par les gonadotrophines associée à l IIU et sur son intérêt par rapport à la stimulation par citrate de clomifène (CC). À QUI ET QUAND PEUT-ON PROPOSER DES IIU? Quatre types d indications peuvent être retenus : l infertilité féminine comprend l origine cervicale avec une glaire hostile confirmée, malgré les traitements, par des tests de Hühner et un score d Insler régulièrement inférieur à 10, et l origine dysovulatoire traitée, sans succès, par les anti-estrogènes et/ou les gonadotrophines ; * Service de gynécologie-obstétrique (Pr Quéreux), CHU Maison-Blanche, 45, rue Cognacq-Jay, Reims Cedex. ** Laboratoire de biologie de la reproduction (Dr Bajolle), CHU de Reims. l infertilité masculine, définie par l existence d un ou plusieurs des éléments suivants : moins de 20 millions de spermatozoïdes par millilitre, moins de 40 % de formes mobiles à la première heure, moins de 50 % de formes typiques, Mar-test et test aux immunobilles positifs (3, 4). Les limites inférieures d inclusion dans un cycle d IIU sont très variables selon les équipes, expliquant en partie la disparité des résultats. Pour Rammer (5), la présence de moins d un million de spermatozoïdes par millilitre de sperme frais est un critère d exclusion, alors que, pour Burr (2), ce seuil n est que de ; l infertilité mixte à double composante féminine et masculine ; l infertilité inexpliquée ou mal expliquée, correspondant aux couples avec un bilan d infertilité normal. Il s agit donc d un diagnostic d élimination. Suivant le caractère plus ou moins poussé des explorations, la prévalence de cette étiologie dans la population infertile varie entre 5 et 28 % (6). Deux chiffres méritent d être soulignés dans ce groupe : les chances de conception déclinent de 25 % par an après trois années d infertilité (7) ; le taux de grossesses spontanées par cycle diminue de 9 % par an chez les patientes de plus de 30 ans (8). Les patientes avec une endométriose modérée non oblitérante sont souvent incluses dans ce groupe. Il n est bien sûr licite de discuter une IIU avec le couple qu après deux ans au moins de rapports rapprochés, non protégés et non féconds, si le bilan initial de l infertilité le permet. Ce délai pourra être écourté en raison de l âge de la patiente, si elle se rapproche de la barre fatidique de la quarantaine, ou si une cause évidente est décelée, telles les anomalies importantes et confirmées du spermogramme, ou en cas de dysovulation patente persistante et non améliorée par les anti-estrogènes et/ou les gonadotrophines. En cas d indication d IIU, il est donc nécessaire de vérifier la présence dans le dossier d un certain nombre de paramètres : Plusieurs courbes ménothermiques en cycle spontané et, si besoin est, avec anti-estrogènes et/ou progestatifs ; un bilan hormonal réalisé entre le 2 e et le 5 e jour du cycle et incluant les dosages plasmatiques de FSH, LH, 17 OH progestérone, testostérone, SDHA, delta 4 androstènedione, prolactine et TSH, les résultats pouvant influer sur le protocole choisi ; plusieurs (au moins deux) spermogrammes, après trois jours d abstinence et un recueil en laboratoire spécialisé, avec recherche d anticorps anti-spermatozoïdes, test de survie, test de migration ainsi qu une culture ; une hystéro-salpingographie permettant d apprécier la per- 14 La Lettre du Gynécologue - n janvier 1999

2 méabilité tubaire. L IIU suppose une perméabilité bilatérale (2), mais la plupart des auteurs autorisent les IIU même lorsqu une seule trompe est perméable ; la cœlioscopie est de plus en plus souvent intégrée à ce bilan, à la recherche d une endométriose ou d une pathologie adhérentielle associée. Elle peut devenir thérapeutique suivant les constatations locales. COMBIEN DE CYCLES PEUT-ON PROPOSER? Il est classique de proposer six cycles d IIU. Néanmoins, quand les IIU sont associées à une hyperstimulation par les gonadotrophines, la plupart des équipes ont constaté que : les chances de succès sont plus importantes au cours du premier cycle ; la presque totalité des grossesses est obtenue au cours des quatre premiers cycles. Il semble donc que seuls quatre cycles doivent être proposés, avec un passage en FIV en cas d échec. QUELLES SONT LES DÉMARCHES PRÉALABLES? Alors que tous les gynécologues sont théoriquement habilités à prendre en charge un cycle d IIU, seuls certains laboratoires ont l agrément pour la préparation du sperme, parfois limitée aux seules IIU. Lorsque l indication d IIU est retenue, le cadre législatif (lois de bioéthique de juillet 1994) a prévu certaines dispositions visant à informer et protéger les couples. Seuls les couples mariés (photocopie du livret de famille ou fiche familiale d état civil à l appui) et les personnes vivant en concubinage (authentifié par les services de la mairie) depuis plus de deux ans, peuvent bénéficier d une aide médicale à la procréation, dont fait partie l IIU. Une photocopie des pièces d identité doit être consignée dans le dossier médical. Le consentement éclairé du couple doit être obtenu par écrit. Une demande d assistance médicale à la procréation, en trois exemplaires (un pour le médecin, un pour le laboratoire agréé et un pour le couple), doit être remplie, signée et remise au médecin prescripteur par le couple avant de débuter les cycles d IIU. En outre, avant chaque cycle d IIU, y compris le premier, un consentement en vue d une insémination doit être signé une nouvelle fois, en trois exemplaires, par le couple. Enfin, une demande d entente préalable doit être réalisée pour la prise en charge financière du traitement. QUELLE EST LA PLACE DE LA STIMULATION OVARIENNE DANS UN CYCLE D IIU? Une IIU peut se concevoir en cycle spontané et sans inducteur de l ovulation chez les patientes normo-ovulantes. La courbe thermique n étant pas un moyen prédictif très fiable du moment de l ovulation (9), il faudra guetter le pic de LH plasmatique ou urinaire (10) afin de programmer l insémination. Chaffkin (10) rapporte ainsi un taux de grossesses par cycle de 3,4 %, dans une étude portant sur 190 cycles. Plosker (11), sur une très courte série, obtient un taux de 4 %. Dans le but d optimiser ces résultats, sans pour autant stimuler la folliculogenèse, le déclenchement de l ovulation peut être réalisé par l injection d hcg. L intérêt recherché est une meilleure synchronisation de l insémination. Pour Testart (12), les chiffres sont améliorés uniquement si l IIU est réalisée 24 à 48 heures après l injection d hcg. Pour Dickey (13), l administration d hcg pour induire l ovulation n améliore la fécondité qu à la dose de UI ; le taux de grossesses par cycle passe, dans sa série, de 5,4 % avec UI à 8,5 % avec UI (p < 0,02). Ces résultats modestes ont participé au discrédit des inséminations, certains retrouvant le même taux de grossesses par cycle au cours des rapports programmés. La stimulation par le CC apporte un plus certain et reste encore très largement utilisée. Le taux de grossesses par cycle rapporté par Dickey (13) dans son étude portant sur cycles est de 7,2 %, avec un taux d avortements spontanés de 18,7 %. Hughes (14), dans une méta-analyse, en 1996, regroupant six essais randomisés s intéressant au CC, avait conclu à un bénéfice réel de cette classe thérapeutique (CC versus placebo, associé ou non à l IIU), avec une multiplication par 2,5 des chances de grossesse par cycle. Les résultats des IIU sont très nettement améliorés par les gonadotrophines Une réponse multifollicullaire est recherchée. Associée à l IIU, elle permet d augmenter le nombre de gamètes, aussi bien mâles que femelles, au niveau du site de fécondation. Les taux de grossesses obtenus par cycle se situent aux environs de 16 %, variant entre 9,6 et 20,3 % (tableau I). La plupart des auteurs considèrent que les résultats sont équivalents entre les protocoles hmg seule et CC-hMG, même si cela est contesté par l étude récente de Ranson (24), qui obtient de meilleurs résultats avec les gonadotrophines seules. Tableau I. Taux de grossesses par cycle. Cycles stimulés par hmg ou CC-hMG et IIU. Revue de la littérature. Auteur (année) (réf.) Nombre Nombre de Taux de de cycles grossesses grossesses cliniques par cycles (%) Chaffkin (1991) (10) ,6 Dickey (1991) (15) ,8 Dodson (1991) (16) Gagliardi (1991) (17) Belaïsch-Allart (1993) (9) ,3 Gratton (1993) (18) ,7 Calhaz-Jorge (1994) (19) ,6 Franchin (1994) (20) Plosker (1994) (11) Scemama (1995) (21) Wainer (1996) (22) ,9 Burr (1996) (2) ,8 Abboud (1997) (3) ,2 Paulmyer-Lacroix (1998) (23) ,6 La Lettre du Gynécologue - n janvier

3 La supériorité des gonadotrophines par rapport au CC est étayée par de nombreuses études. Manganiello (25), en 1997, avait comparé deux protocoles de stimulation associées à l IIU : hmg 150 UI/j pendant 5 jours à partir de J3, puis adaptation des doses en fonction de la cinétique de E2 et de l échographie versus CC 150 mg/j, également pendant 5 jours à partir de J3. Il obtenait un taux de grossesses par cycle de 14,8 % dans le groupe hmg et de 7,3 % dans le groupe CC. Karlstrom (26), en 1993, aboutissait aux mêmes conclusions dans une étude randomisée incluant uniquement des patientes avec une infertilité mal expliquée et une posologie de CC de 100 mg/j pendant 5 jours. Gallot-Lavallée (27), en 1995, dans une méta-analyse non limitée aux essais randomisés, ceux-ci étant peu nombreux et considérés comme non représentatifs des travaux réalisés dans ce domaine, conclut en faveur des stimulations par hmg, quelle que soit l indication (tableau II). Tableau II. Taux de conception par cycle, en fonction de la stimulation associée à l IIU. Méta-analyse prenant en compte l hétérogénéité entre Indication Sans stimulation Citrate de clomifène hmg Masculine 0,04 0,05 0,12 (0,03-0,06) (0,02-0,12) (0,06-0,22) Féminine, cervicale 0,1 0,04 0,26 (0,08-0,13) (0,01-0,13) (0,16-0,39) Idiopathique 0,05 0,11 0,19 (0,03-0,09) (0,04-0,26) (0,09-0,35) Hughes (28), en 1997, dans sa méta-analyse incluant 22 essais randomisés (5 214 cycles), confirmait la supériorité des gonadotrophines (tableau III). Par ailleurs, la réalisation d une IIU multipliait par deux les chances de grossesse, l utilisation de la FSH (versus absence de stimulation) les multipliait par trois et la combinaison des deux thérapeutiques par cinq. Tableau III. Compilation non corrigée de 22 essais randomisés (5 214 cycles). Les valeurs entre parenthèses sont des pourcentages Stimulation ovarienne Nombre de grossesses/nombre de cycles avec IIU sans IIU Pas de stimulation 80/1306 (6) 27/1354 (2) Citrate de clomifène 42/644 (7) 5/54 (9) FSH 171/1156 (15) 47/700 (7) Total 293/3106 (9,8) 79/2108 (3,7) Cette amélioration des résultats s observe quelle que soit l étiologie : infertilités féminines, mais également masculines (2, 5, 29, 30) et inexpliquées (28). Dans cette dernière étiologie, nombre d auteurs se sont demandé si le taux élevé de grossesses par cycle n était pas uniquement dû à la stimulation. Hughes (28), en 1997, et Zeyneloglu (6), en 1998, ont repris, au cours d une méta-analyse, l ensemble des études randomisées comparant deux groupes : gonadotrophines + IIU versus gonadotrophines + rapports programmés, et concluent nettement en faveur de l IIU. Pour Hughes, l odds ratio est de 2,37, alors que Zeyneloglu exprime les résultats en taux de grossesses par cycle : 20,4 % avec IIU versus 11,37 % sans IIU. Enfin, les nouvelles gonadotrophines recombinantes pourraient améliorer la qualité de la stimulation et peut-être diminuer le taux de grossesses multiples. Des évaluations sont en cours. QUELS SONT LES CRITÈRES DE DÉCLENCHEMENT DE L OVULATION? Le déclenchement par l hcg n est théoriquement pas indispensable, la surveillance du pic endogène de LH pouvant être envisagée. Il permet néanmoins, dès que les critères de maturité biologiques et échographiques sont atteints, une meilleure synchronisation de l IIU. Il se situe en général entre le 10 e et le 15 e jour du cycle. La dose d hcg utilisée est classiquement de UI. Les critères biologiques sont fondés sur le taux d estradiol plasmatique (E2) et sur la surveillance de l absence du pic de LH. Le taux d E2 est le reflet imprécis de la stimulation ovarienne. Pour Scemama (21), l hétérogénéité des résultats des IIU avec hyperstimulation contrôlée s explique en partie par le degré de cette stimulation. Les équipes avec des taux de grossesses plutôt modestes ont des taux d E2 avoisinant les 500 pg/ml. En revanche, celles rapportant des chiffres supérieurs à 14 % de grossesses par cycle ont plus souvent des taux d E2 compris entre 900 et pg/ml. Il semble qu un taux supérieur à 500 pg/ml soit nécessaire, mais non suffisant pour optimiser les résultats des IIU. Pour Gratton (18), il existe une corrélation entre le taux d E2 et les chances d obtenir une grossesse jusqu à une valeur de pg/ml. À partir de ce taux, il observe une diminution nette de ses chiffres de grossesses par cycle, phénomène non retrouvé au cours des cycles de FIV. Il avance l hypothèse d un effet délétère de l E2 sur la motilité tubaire et la maturation folliculaire. Un taux total d E2 compris entre 500 et pg/ml pour certains, pour d autres, ou encore un taux de 200 à 300 pg par follicule mature est souhaitable. Les critères échographiques sont la taille et le nombre de follicules. Le diamètre folliculaire recherché pour induire l ovulation varie, suivant les équipes, entre 14 et 19 mm. Pour Dickey (15), il existe un seuil de 12 mm en deçà duquel aucune grossesse n a été obtenue, et une valeur maximale de 18 mm qu il ne faudrait pas dépasser, car le taux de grossesses par cycle passe de 16,2 % à 8,3 %. Pour Dodson (16), il n existe pas d augmentation significative du taux de grossesses au-delà de 17 mm. 16 La Lettre du Gynécologue - n janvier 1999

4 Le nombre de follicules matures recherché varie entre 2 et 4. Au-delà, le risque d hyperstimulation et de grossesses multiples est redouté et les chances de succès ne semblent pas augmenter. Burr (2) a annulé les cycles comprenant plus de trois follicules de plus de 15 mm, avec un taux correspondant d E2 (190 pg/ml), et obtient un taux de grossesses par cycle de 14,8 %. QUAND, COMMENT ET OÙ RÉALISER L IIU? L insémination se déroule 36 à 48 heures après le déclenchement de l ovulation, sauf en cas de pic prématuré de LH, où le geste est avancé à 24 heures. Une seule insémination est généralement réalisée pour chaque cycle. Le sperme, préparé dans un laboratoire spécialisé et agréé, est placé dans un cathéter. Le siège intra-utérin du dépôt des spermatozoïdes implique (31) : la synchronisation correcte avec l ovulation. Le shunt de l étape cervicale, avec son rôle de stockage et de relargage des spermatozoïdes par vagues successives, implique une arrivée massive et rapide de ces derniers, en quelques heures, dans la cavité péritonéale ; l injection d un faible volume de liquide, de l ordre de 0,1 à 0,4 ml, la cavité utérine normale n excédant pas 0,5 ml. L IIU est idéalement réalisée par le gynécologue, en laboratoire. Toutefois, certains praticiens la réalisent dans leur cabinet, en coordination et avec l accord du laboratoire agréé. FAUT-IL SOUTENIR LA PHASE LUTÉALE? Le bien-fondé du soutien de la phase lutéale n est pas clairement établi. Il n en demeure pas moins que son utilisation est très largement répandue et fait appel à la progestérone micronisée (Utrogestan, 4 comprimés par jour, en intravaginal). L administration répétée d hcg pendant cette phase est à proscrire ; elle n améliore pas le taux de grossesses et augmente significativement le risque d hyperstimulation. QUELS SONT LES PARAMÈTRES SPERMATIQUES DÉTERMINANTS DANS LES IIU? Le spermogramme de départ est moins bien corrélé au taux de grossesses que les paramètres après préparation du sperme. Celle-ci gagne à être réalisée par centrifugation sur gradient de Percoll. Le nombre maximal de spermatozoïdes mobiles inséminés diffère d une équipe à l autre. Dans notre groupe (3, 4), nous le limitons à 20 millions, attitude partagée par d autres, alors que Mathieu (32) le restreint à 10 millions. Pour Shelden (33), le risque de grossesses multiples est augmenté lors de stimulation par l hmg quand ce nombre est supérieur à 20 millions par insémination. Pour Wainer (22), au-delà de 8 millions de spermatozoïdes inséminés, le taux de grossesses par cycle diminue sensiblement (12 %), avec une augmentation du nombre de grossesses biologiques et de fausses couches. La Lettre du Gynécologue - n janvier 1999 Il semble exister un seuil minimal d un million de spermatozoïdes mobiles à inséminer, en dessous duquel beaucoup préfèrent recourir à la FIV, et au-delà duquel le taux de grossesses par cycle reste stable. Burr (2) insiste sur la nécessité d avoir, dans l inséminat, au moins 10 % de spermatozoïdes avec une morphologie normale. En effet, en dessous de ce seuil, il observe que le taux de grossesses par cycle n est que de 4,3 %, alors qu il est de 18,2 % au-dessus. QUELS SONT LES RISQUES DE LA STIMULATION PAR LES GONADOTROPHINES? Les grossesses multiples Le taux de grossesses multiples varie entre 6,5 % et 39,3 % (tableau IV). Il s agit, dans la grande majorité des cas, de grossesses gémellaires : 100 % pour Scemama (21), 92 % pour Gagliardi (17), 84 % pour Chaffkin (10) et 83 % dans notre série (3). Auteurs Nombre de Avortements GEU (%) Grossesses multiples grossesses spontanés (%) évolutives (%) Dodson (16) Chaffkin (10) 70 6,5 Gagliardi (17) ,3 Calhaz-Jorge (19) 69 17,4 20,3 Scemama (21) Shelden (33) 70 21,4 4,3 27 Abboud (3) 33 21,2 15,2 28,5 Burr (2) 49 10,4 2 13,9 Wainer (22) 92 19,5 24 Contrairement à la FIV, au cours de laquelle le nombre d embryons transférés peut être limité, il n existe aucun système de contrôle dans les IIU. Scemama (21) estime que le risque de grossesses multiples est augmenté quand les patientes ont moins de 30 ans, quand l indication est masculine ou lorsque plus de 10 millions de spermatozoïdes sont inséminés. Néanmoins, il n existe pas de critère prédictif vraiment fiable en la matière. Le syndrome d hyperstimulation ovarienne (SHO) Il s agit d un syndrome redouté dans sa forme sévère. Avec une surveillance biologique et échographique soutenue et l annulation des cycles à haut risque, le taux de SHO, le plus souvent modéré, se situe aux environs de 2 % dans les protocoles d hyperstimulation contrôlée. Gratton (18) rapporte un chiffre de 1,89 %, soit trois fois plus qu au cours de ses stimulations dans le cadre de la FIV (0,66 %). Franchin (20), malgré l annulation de 8 % de ses cycles, retrouve 2 % de SHO modérés. Ses critères d annulation étaient un taux d E2 de plus de pg/ml et/ou un nombre de follicules matures supérieur à six. Néanmoins, il reconnaît que ces critères sont imparfaits, puisqu il n existe pas de différence significative, au niveau de ces paramètres, entre les patientes ayant présenté une grossesse multiple ou un SHO et les autres. 17

5 Le devenir des grossesses (Tableau IV) Environ une grossesse sur cinq est abortive au cours du premier trimestre, et ce quel que soit le type de stimulation. Certains auteurs ont noté un risque accru en raison de l âge de la patiente et de l existence d une dystrophie ovarienne. Le taux de grossesses extra-utérines est variable, se situant aux environs de 5 %, et ne semble pas plus élevé chez les patientes avec une seule trompe perméable. FINALEMENT, QUE RETENIR? L association systématique d une hyperstimulation contrôlée aux IIU est nécessaire pour obtenir de bons résultats, au prix d effets indésirables acceptables (SHO, grossesses multiples). Le nombre maximal de cycles à proposer semble être de 4. Un million pour beaucoup, pour certains, de spermatozoïdes mobiles unidirectionnels dans le sperme préparé, sont un minimum indispensable pour proposer une IIU avec une chance réelle de succès. L IIU, grâce à une approche plus agressive, est une excellente solution à proposer aux couples hypofertiles sans pathologie tubaire bilatérale associée, avant de passer à la FIV, vers laquelle ils sont souvent trop vite orientés. R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Dorangeon P.H., Quéreux C. L insémination intra-utérine. Reprod Hum Horm 1991 ; 3 : Burr R.W., Siegberg R., Flaherty S.P., Wang X.J., Matthews C.D. The influence of sperm morphology and the number of motile sperm inseminated on the outcome of intrauterine insemination combined with mild ovarian stimulation. Fertil Steril 1996 ; 65 : Abboud P., Delépine B., Pigeon F., Bednarczyk L., Quéreux C. Hyperstimulation contrôlée dans les inséminations intra-utérines : protocole hmg-hcg (à propos de 204 cycles). Contracept Fertil Sex 1997 ; 25 : Delépine B., Abboud P., Melin M.C., Pigeon F., Harika G., Quéreux C., Bajolle F. Inséminations intra-utérines avec hyperstimulation dans les indications masculines. 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